DE2302772C2 - Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung von Oxoalkylxanthinen - Google Patents
Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung von OxoalkylxanthinenInfo
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Description
ATCC 11996
unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Mikroorganismus über eine
Vorkultur Ir. einer Hauptkullur züchtet und daß die
Zugabe des Hydroxyalkylxanthins nach Abschluß der Wachstumsphase erfolgt.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kulturzeiten 16 bis 24 Stunden betragen.
Die Erfindung betrifft ein mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung von Oxoalkylxanthinen, bei dem die entsprechenden Hydroxyalkylverbindungen einer mlkroblo- jo
logischen Dehydrierung unter aeroben Bedingungen unterworfen werden.
Es ist bekannt, daß man Oxoalkylxanthine durch Umsetzung von Xanthinen mit Vinylketonen bzw.
Bromketonen erhalten kann. Auch durch Umsetzung von N-Halogenaikylxanthinen mit Natriumacelessigsäureestern, anschließende Verseifung und Decarboxylierung wurden Oxoalkyixanthine erhalten.
Es wurde nun gefunden, daß sich die Hydroxyalkylxanthine vorteilhaft mit Hilfe von geeigneten Mlkro- ίο
Organismen zu den gewünschten Oxoalkylxanthinen dehydrieren lassen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
R1
Il
Ν'1
55
In der einer der Reste Ri, Rj oder Ri Oxoalkyl mit 3 bis 8
Kohlenstoffatomen und die beiden anderen Reste Alkyl mit I bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und wobei das
den Oxosauerstoff tragende Kohlenstoffatom nicht endständig und durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom
Xanthingerüst getrennt Ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Hydroxyalkylxanthine einer
mikrobiologischen Dehydrierung unter aeroben Bedingungen mit Hilfe von
Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13 930,
Arthrobacter simplex ATCC 6946,
oder
ATCC 1207 a (+), ATCC 11 996
unterwtnt.
Mit diesem mikrobiologischen Verfahren lassen sich praktisch quantitative Umsetzungen der entsprechenden
Hydroxyalkylverbindungen unter Vermeidung von Nebenreaktionen erreichen.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Xanthlnderlvate tragen Alkylsubstituenten mit einer sekundären
Alkoholgruppe In Position 1, 3 oder 7, wobei die Substituenten gerade oder verzweigt sein können, wie z. B.
l-(2-Hydroxy-propyl)-, l-(3-Hydroxy-buiyl)-, l-(4-Hydroxy-pentyl)-, l-(5-Hydroxy-hexyl)-, l-(6-Hydroxyheptyl)- und l-(7-Hydroxyoctyl)-3,7-d!methylxanthine,
das 3-(2-Hydroxy-propyi)-l,7-dlmethylxanth!n, die 7-(2-Hydroxy-propyD-, 7-(3-Hydroxy-butyl)-, 7-(2-Methyl-3-hydroxy-butyl)-, 7-(2-Äthyl-3-hydroxy-butyl)-, 7-(3-Hydroxy-pentyl)-, 7-(4-Hydroxy-pentyl)-, 7-(5-Hydroxyhexyl)-, 7-(6-Hydroxy-lieplyO-, und 7-(7-Hydroxy-octyl)-1,3-dlmethylxanthlne und das 7-i5-Hydroxy-hexyl)-3-methyl-l-pentyl-xanthln.
Die Reaktion kann in Schüttelkulturen oder Fermentern durchgeführt werden. Man züchtet den Mikroorganismus in einer Vorkultur an und beimpft damit die
Hauptkultur. Nachdem die Hauptkultur Ihren maximalen
Bewuchs erreicht hat, wird das umzusetzende Hydroxyalkyixanthln In fester Form, Suspension oder Lösung zugegeben, wobei Konzentrationen bis 10 g/l eingesetzt werden können. Sowohl für die Vor- als auch für die Hauptkultur betragen die Kulturzeiten 8 bis 48 Stunden.
Je nach Menge und Art der eingesetzten Xanthlnverblndung und der Gattung der verwendeten Mikroorganismen wird eine weitere Zelt, z. B. etwa 8 bjs 48 Stunden,
kultiviert. Der Zeltpunkt der Beendigung der Umsetzung kann z. B. mit Hilfe chromatographischer Methoden
ermittelt werden.
Die Verfahrensprodukte können In an sich bekannter
Welse aus dem Kulturmedium, aber auch gegebenenfalls
aus seinem Flltrat oder Konzentrat bzw. aus seinem z. B.
durch Gefriertrocknung gewonnenen festen Rückstand durch Extraktion Isoliert werden. Zur Extraktion eignen
sich inerte Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Dläthyläther, ferner mit Wasser nicht
oder nur wenig mischbare Ketone, wie Methyl-butylketon oder Dipropylketon und Ester, wie Essigsäureäthylester
oder Propionsäuremethylester. Gegebenenfalls werden
die erhaltenen Verbindungen nachfolgend umkristallisiert.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Oxoalkylxanthine in sind bekannt und wirken durchblutungsfördemd.
In Arzneimittelforschung 21 (1971) Seiten 1174-77 wird hierüber - Verbesserung der Durchblutung im
Bereich von Hirn, Muskel, Leber, Niere und Haut bei der
Anwendung von 3,7-DimethyI-l-(5-Oxo-hexyl)-xanthin r>
- berichtet.
Die Prozentangaben in den Beispielen beziehen sich auf das Gewicht.
1. 100 ml einer Nährlösung, die 1,0% Glucose, 0,4% Caselnpepton, 0,4% Fleischextrakt, 0,1% Hefeextrakt,
0,1% Leberextrakt und 0,25% Natriumchlorid enthält und einen pH-Wert von 7,2 aufweist, werden in
einem 300 ml fassenden Kolben mit Flavobacterlum dehydrogenans ATCC 1 393 geimpft und 18 Stunden
bei 30° C geschüttelt. Von dieser Vorkullur werden 3 ml auf eine Hauptkultur gleicher Zusammensetzung
verimpft und diese bei 30° C auf einer Schüttelmaschine mit 720 UpM und einer Amplitude von
S cm 30 Stunden geschüttelt. Danach werden 100 mg l-(5-Hydroxy-hexyl)-3,7-dlmethylxanthln, gelöst In
2 ml Methanol, zugegeben. Nach einer weiteren KuI-lurzelt
von 21 Stunden wird die Küftur abgebrochen,
das Umsetzungsprodukt durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert und chromatographisch auf
Reinheit geprüft.
Ausbeute: 98,7 mg l-(5-Oxo-hexyl)-3,7-dlmethylxanthln
(=98% der Theorie) vom Schmelzpunkt 105° C.
2. Die Kultur wird wie in Beispiel 1 angegeben durchgeführt,
jedoch mit Arthrobacter simplex ATCC 6946 als Mikroorganismus. Außerdem erfolgt die
Zugabe von l-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dlmethylxanthln schon nach 8 Stunden. Nach weiteren 16 Stunden
wird die Kultur beendet. Die Umsetzung beträgt 50%.
3. Pseudomonas testosteronl ATCC 11 996 wird wie in
Beispiel 1 beschrieben vorgezüchtet. Anschließend werden 100 ml Nährlösung einer Hauptkultur, die 1%
Sojaschrot, 1% Glucose und 0,25% Natriumchlorid enthält und einen pH-Wert von 7,0 aufweist, mit
3 ml der oben beschriebenen Vorkultur beimpft und 48 Stunden, wie In Beispiel 1 angegeben, geschüttelt.
Nach Zugabe von 100 mg l-(5-Hydroxy-hexyl)-3,7-dimethylxanthin,
gelost in 2 ml Methanol, wird weitere 23 Stunden geschüttelt. Nach Abbruch der Kultur
ergibt die chromatographische Analyse eine Umsetzung von 98%.
4. Die Durchführung erfolgt wie in Beispiel 3, jedoch wurden 200 mg l-(5-Hydroxy-hexyl)-3,7-dimethylxanthin
in fester Form zugegeben. Die Umsetzung beträgt 100%.
5. Arbeitsweise nach Beispiel 3, jedoch Zugabe von 600 mg H5-Hydroxy-hexyl)-3,7-dimethyIxanthin in
2 ml Methanol und Anwendung einer Umsetzungszeit von 24 Stunden. Die chromatographische
Analyse ergibt eine Umsetzung von 100%.
ό Arbeitsweise wie Beispiel 3, jedoch unter Zusatz von
1000 mg M5-Hydroxy-hexyI)-3,7-dimethylxanthin in 2 ml Methanol. Nach 24 Stunden beträgt die Umsetzung
80%.
7. Arbeitsweise wie Beispiel 3, jedoch Zusatz von 100 mg 7-(5-Hydroxyl-hexyI)-l,3-dimethylxanthin.
Die Ausbeute an isoliertem 1.3-Dimethyl-7-(5-oxohexyl)-xanthln
vom Schmelzpunkt 76° C beträgt 90%.
8. Arbeitsweise wie Beispiel 3, jedoch unter Zusatz von 100 mg l-(3-Hydroxy-butyl)-3,7-dimethylxanthin.
2~> Die Umsetzung beträgt 40%. Das gewonnene 3,7-Dlmethyl-l-(3-oxc
butyO-xanthin vom Schmelzpunkt 146C C stimmt in allen analytischen Daten mit
dem synthetischen Vergleichspräparat überein.
9. Ein Fermenter von 5 Liter Gesamtinhalt mit Lufteini'i
leitungsrohr und Rührer wird mit 2 Liter einer Nährlösung, wie in Beispiel 1 angegeben, beschickt und
20 Minuten bei 121° C sterilisiert. Nach dem Sterilisieren wird er mit 100 mi einer Vorkullur von Flavobacterium
dehydrogenans ATCC 13 930. die wie in
r> Beispiel I angegeben voigezüchtet wurde, beimpft.
Während einer Kulturzelt von 18 Stunden wird bei einer Rührgeschwindigkeit von 300 UpM und unter
Durchleitung einer Luftmenge -on 0.8 V/V · M
(Luftvolumen/Flüssigkeitsvolumen pro Minute) bei
■»11 30° C gezüchtet. Anschließend werden 10 g I-(5-Hydroxy-hexyl)-3,7-dimethylxanihin.
gelöst in 100 ml Methanol, zugegeben und weitere 24 Stunden kultiviert. Das gewünschte 3,7-Dimeihyl-l-(5-oxohexyD-xanthln
fällt In einer Ausbeute von 95% an.
■»> 10. Ein Fermenter, wie In Beispiel 9 beschrieben, wird
mit einer Nährlösung gemäß Beispiel 3 beschickt und mit einer 24 Stunden alten Vorkultur von Mucor
griseocyanus ATCC 12O7a(+), die wie in Beispie; 3
angegeben gezogen wurde, beimpft. Nach 48 Stun-
>'> den werden 5g l-(5-Hydroxy-hexyl)-3,7-dlmethylxanthln,
in 100 ml Methanol gelöst, zugegeben und weitere 24 Stunden kul*iviert. Die chromatographische
Analyse ergibt eine Umsetzung von lOO'v, zu 3,7-Dimethyl-l-(5-oxo-hexyl)-xanthin.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
R1
IO
in der einer der Reste Ri, R2 und Rj Oxoalkyl mit 3
bis 8 Kohenstoffatomen und die beiden anderen Reste Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und
wobei das den Oxosauerstnff tragende Kohlenstoffatom nicht endständig und durch mindestens ein
?n
Kohlenstoffatom vom Xanthingerüst getrennt ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Hydroxyalkylxanthine einer mikrobiologischen Dehydrierung unter aeroben Bedingungen mit
Hilfe von
Flavobacterium dehydrogenans
Arthrobacter simplex
Mucor gilseocyanus
oder
Pseudomonas testosteroni
ATCC 13 930,
ATCC 6946,
ATCC 1207a(+),
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