DE2301543A1 - Acylderivate - Google Patents

Acylderivate

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DE2301543A1
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DE
Germany
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formula
acid
salts
acetoxy
penicillin
Prior art date
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Pending
Application number
DE2301543A
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English (en)
Inventor
Andre Dr Furlenmeier
Paul Lanz
Karl Dr Vogler
Guido Dr Zanetti
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Filing date
Publication date
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Publication of DE2301543A1 publication Critical patent/DE2301543A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE
RAN 4410/81
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Acy!derivate
Die Erfindung betrifft neue Acylderivate, nämlich solche der 6-AminopenicillanGäure der Formel
// v>—CHO— COO —CH-CO —ΜΗ—CH- CH^
χ / I'll
κ '" η N CH
COOH
worin T einen Cp_c--Alkylrest, R Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Mono-niederalkyl-amino, Di-niederalkyl-ramino oder nieder-Alkanoylamido und η Mull, 1 oder 2 bedeutet, sowie Salze und hydratisierte Formen davon.
Der Substituents, welcher einen Alkylrest mit 2 bis ks/ 3.11.1972 309829/1 VB 1
Kohlenstoffatomen darstellt, ist vorzugsweise Isobutyl. Als Halogensubstituenten kommen insbesondere Fluor, Chlor und Brom in Betracht. Niedere Alkylgruppen und niedere Alkoxygruppen sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe, bzw. die Methoxygruppe. Mono-niederalkyl-aminogruppen und Di-niederalkyl-aminogruppen enthalten ebenfalls Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl. Als bevorzugtes Beispiel hierfür kann die Dimethylaminogruppe genannt werden. In den nieder-Alkanoylamidogruppen enthalten die Alkanoylreste bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Ein bevorzugtes Beispiel einer nieder-Alkanoylamidogruppe ist die Acetylamidogruppe.
Zur Salzbildung können die Basen herangezogen werden, die für andere Penicilline bereits verwendet wurden. Beispiele pharmazeutisch verwertbarer Salze sind Alkalimetallsalze, wie das Natrium- und Kaliumsalz; das Ammoniumsalz; Erdalkalimetallsalze, wie das Calciumsalz, sowie Salze mit organischen Basen, wie Aminen, z.B. N-Aethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν1-Dibenzyläther-äthylendiamin oder mit Mono-, Di- oder Trialkylaminen.
Die Salze der Verbindungen der Formel I können auch hydratisiert sein. Die Hydratisierung' kann im Zuge des Herstellungsverfahrens erfolgen oder allmählich als Folge hygroskopischer Eigenschaften eines zunächst wasserfreien Salzes einer Verbindung der Formel I auftreten.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können als optisch reine Isomere und als Diastereomerengemische vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, dass man 6-Aminopenicillansäure, deren Carboxylgruppe in geschützter
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Form vorliegt, mit einer Säure der allgemeinen Formel
C00CH—G00H
in der T, R "und η die obige Bedeutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon umsetzt, die Schutzgruppe abspaltet und das Reaktionsprodukte gewünsentenfalls in ein Salz überführt.
Die Carboxylgruppe der 6-Aminopenicillansäure kann z.B. durch Ueberführung in einen leicht spa.ltbaren Ester, z.B. den Benzyl-, oder einen SiIy lest er z.B. den Tr-imethylsilyleoter, oder durch Salzbildung mit einer anorganischen oder tertiären organischen Base, wie Triätbylamin, geschützt sein.
Als reaktionsfähige funktioneile Derivate von Säuren der Formel II kommen z.B. Halide, d.h., Chloride, Bromide und Fluoride; Azide; Anhydride (besonders gemischte Anhydride mit stärkeren Säuren); reaktionsfähige Ester, z.B. N-Hydroxysuccinimidester; und Amide, z.B. Imidazolide, in Betracht.
Die Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure, deren Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegt, mit einer Verbindung der Formel II oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon kann nach den in der Peptidchemie üblichen Methoden durchgeführt werden. So kann man·z.B. die freie Säure der Formel II mit einem der erwähnten Ester der 6-Aminopenicillansäure mittels eines Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigester, Acetonitril, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol oder Dimethylformamid kondensieren und anschliessend die Estergruppe abspalten. Anstelle von Carbodiimiden lassen
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sich als Kondensationsmittel auch Oxazoliumsalze, z.B. N-Aethyl-5-phenyl-isoxazolium-5'-öulfonat verwenden.
In einer anderen Ausführungsform setzt man ein Salz der 6-Aminopenicillansäure, z.B. ein Trialky3.ammoniumsalz, mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer Säure der Formel II wie oben erwähnt in einem inerten (z.B. einem der oben genannten) Lösungsmittel um.
Die Umsetzung der geschützten 6~-Aininopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel II oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon kann zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa +50C und ~40°C, beispielsweise bei etwa O0G erfolgen.
Fach erfolgter Umsetzung wird die Schutzgruppe abgespalten. Im Falle die Schutzgruppe eine Benzylgruppe darstellt (Benzylester) kann diese durch katalytisch^ Hydrierung abgespalten werden, z.B. mittels eines Edelmetallkatalysators, z.B. Palladium-Kohle. Wenn die Schutzgruppe eine Silylgr-uppe darstellt (Silylester), kann diese Gruppe besonders leicht durch Behandlung des Umsetzungsproduktes mit Wasser abgespalten werden. Wenn schliesslich die Carboxylgruppe der 6-Aminopenicillansäure durch Salzbildung (z.B. mit Triäthylamin) geschützt is~t, so kann die Abspaltung dieser salzbildenden Schutzgruppe durch Behandlung mit Säure bei verhältnismässig tiefer Temperatur, z.B. bei etwa 0° bis etwa 100C erfolgen. Als Säure kann hierbei z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Citronensäure verwendet werden.
Die Säuren der Formel II können in optisch einheitlicher Form oder auch als Racemate eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendet man die R-Enantiomeren.
Die Verbindungen der Formel II und deren reaktions-3 09829/1151
fähige funktionelle Derivate sind neue Verbindungen. Sie können dadurch hergestellt werden, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
COOGH-B III
worin T, R und η die obige Bedeutung haben und B eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, die Gruppe B in die freie Carboxylgruppe überführt«
Die geschützte Carboxylgruppe B kann eine leicht spaltbare Estergruppe, beispielsweise die Benzyl- oder die tert. Butylestergruppe sein. Die Ueberführung der geschützten Carboxylgruppe B in die freie Carboxylgruppe kann im Falle des Benzylesters durch katalytisch^ Hydrierung mittels eines Edelmetallkatalysators, z.B. Palladium-Kohle, im Falle des tert. Butylesters durch Behandlung mit Säure z.B. mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder mit Trifluoressigsäure erfolgen.
Die allfällige Ueberführung der so erhaltenen Säuren der Formel II in funktioneile Derivate, z.B. Halogenide, Azide, Anhydride, Ester und Amide kann gemäs3 an sich bekannten Methoden erfolgen.
Die Verbindungen der Formel III kann man in an sich bekannter Weise dadurch erhalten, dass man die Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel
COOH
CHOH IV
T
schützt, beispielsweise durch Bildung des Benzylesters oder
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des tert. Butylesters, und die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der !Formel
(V)
umsetzt.
Die Verbindungen der Pormol I, ihre Salze und deren Hydrate sind antibiotisch, insbesondere bakterizid wirksam. Sie besitzen ein breites Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen. Als vorteilhafte Eigenschaften kann weiterhin ihre Stabilität gegenüber der Magensäure erwähnt werden. Die Verbindungen können als Therapeutika und Desinfektionsmittel verwendet werden. Pur den Erwachsenen kommen Einzeldosierungen von 200-1000 mg in Betracht. Die orale Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen ist besonders bevorzugt.
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Die antimikrobielle Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wird aus nachstehender Tabelle ersichtlich:
Verbindungen aus Minimale hemmende
Konzentration [^g/ml]		 Escherichia
coli 1346		 Maus
CD50 [mg/kg] (oral)		 Escherichia
coli 1346
Beispiel No. Staphylokokkus
aureus FDA		 78 Staphylokokkus
aureus (Schoch)		 17
1 0,156 20 2,0 70
2 0,156 78 3,6 > 93
3 0,312 39 8,1 13
5 0,156 19 2,2 12
6 0,02 0,625 10 47
7 0,156 10,8
Die minimale hemmende. Konzentration in vitro wurde durch doppelte Verdünnungsreihen in Nährbouillon ermittelt.
Pharmazeutische Präparate können die Verbindungen der Formel I, ihre Salze oder hydratisierte Formen davon in Mischung mit einem für die enterale, insbesondere orale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine,'Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Trockenampullen, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel,
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Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1
19 g (R)-2-((o-Methoxyphenyl)acetoxy)>isocapronsäure werden in 50 ml Benzol mit 20 ml Thionylchlorid 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, unter vermindertem Druck bei 50° eingedampft, zweimal mit 30 ml Benzol eingedampft und bei 50° unter vermindertem Druck getrocknet. Das rohe (R)-2-<(o-Methoxyphenyl)-acetoxy^isocapronsäurechlorid wird in 50 ml Chloroform gelöst und bei -5° unter Rühren zu einer Lösung von 14,7 g 6-Aminopenicillansäure in einem Gemisch von 150 ml Chloroform und 19 ml Triäthylamin zugetropft. Man rührt 3 Stunden bei -5° und läset 10 Stunden bei 0° stehen. Hierauf wird das Chloroform unter vermindertem Druck bei 20° abdestilliert, der Rückstand in 100 ml Eiswasser gelöst und zweimal mit je 50 ml Aethylacetat gewaschen. Die wässrige Lösung wird bei 5° mit 3-H" Schwefelsäure auf ein pH von 2 gestellt und zweimal mit je 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetalösungen werden viermal mit je 50 ml IQfo Eatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 20° eingedampft. Der erhaltene Sirup wird in 30 ml Aethylacetat gelöst, mit 34 ml einer 2-iI Lösung von natrium-2-äthylcaproat in Aethylacetat versetzt und mit 300 ml absolutem Aether ausgefällt. Das [(R)-1—^(o-Methoxyphenyl)acetoxy^> -3-methylbutyl]penicillin-liatrium wird aus V/asser/lsopropanol umkristallisiert, Smp. 159-161° (Zers.), M^= + 208,1° (c = 2,0 in Wasser).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
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16,6 g o-Methoxypheny!essigsäure, 80 ml Benzol und 30 ml Thionylchlorid werden 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bei 50° eingedampft, zweimal mit je 30 ml frischem Benzol eingedampft und das zurückbleibende o-Methoxyphenylessigsäurechlorid unter vermindertem Druck bei 50° getrocknet.
Dieses o-Methoxyphenylessigsäurechlorid wird mit einer Lösung von 22,2 g (R)-2-Hydrozyisocapronsäurebenzylester in 150 ml Dioxan vermischt. Dazu tropft man innerhalb 45 Minuten unter Rühren bei 25-35° eine Lösung von 14 ml Triethylamin in 30 ml Dioxan und rührt anschliessend 15 Stunden bei 25°. Das Triäthylaminhydroohlorid wird abgesaugt und das Piltrat unter vermindertem Druck bei 40° eingedampft. Das erhaltene OeI wird in 150 ml Aethylacetat gelöst und der Reihe nach mit 1-N Salzsäure, Wasser, 5$ Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein OeI, das über Kieselgel mit Benzol chromatographiert wird. Die einheitlichen .Fraktionen, welche den (R)-2- [(o-Methoxyphenyl)acetoxy]isocapronsäurebenzylester enthalten, werden unter vermindertem Druck eingedampft und ergeben ein OeI, [α]β = +31° (c = 2 in Alkohol).
25 g (R)-2-<(o-Methoxyphenyl)acetoxy)isocapronsäurebenzylester werden in 200 ml Alkohol nach Zusatz von 2 g Palladiumkohle (5$) hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck bei 40° eingedampft. Das OeI wird in überschüssiger 5$ Natriumbicarbonatlösung gelöst und zweimal mit je 50 ml Aether gewaschen. Die Hatriumbicarbonatlösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf ein pH von 1 gestellt und zweimal mit je 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatlösungen werden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
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Druck eingedampft. Man' erhalt die (R)-2-^(o-Methoxyphenyl)-acetoxy^isocapronsäure als Harz.
Der (R)-2-Hydroxyisocaijronsäurebenzylester seinerseits ist wie folgt zugänglich:
In einem Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Rückflusskühler mit Oalciumchloridrohr., werden 264 g (R)-2-Hydroxy-isocapronsäure in 1,8 1 absolutem Dioxan gelöst und nacheinander mit 285 ml -Triäthylamin und 2^6 ml Benzylchlorid versetzt und 20 .Stunden unter Rühren in einem Oelbad auf 100° Innentemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das entstandene Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert und mit 500 ml Aethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 50° eingedampft, das zurückbleibende OeI in 800 ml Aethylacetat gelöst und zweimal mit je 150 ml 3N Salzsäure, zweimal mit je 100 ml 5/^-iger Natriumchloridlösung, zweimal mit je 150 ml 10^-iger Kaliumbicarbonatlösimg und zweimal mit je 100 ml 5/o-iger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach jeder dieser Waschungen wird mit 200 ml Aethylacetat nachgewaschen. Die Aethylacetatlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 500C eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird bei 0,3 Torr (112-1150C) destilliert. Man erhält (R)-2-Hydroxy-isocapronsäurebenzylester. [a]D = +18,0° (c = 1 in Methanol); n^5 = 1,498.
Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R,S)-2-((p-Methoxyphenyl)acetoxy)valeriansäure das [ (R, S)-1- ((p-MethoxyphenylJacetoxy^butylJpenicillin-Natrium, Smp. ab 150° (Zers.), [a]^5 = +188° (c * 2,0 in H2O.
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
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Eine Lösung von 16,6 g p-Methoxy-phenylessigsäure, 14 ml Triäthylamin und 26,1 g 2-Brom-valeriansäurebenzy!ester in 100 ml Dimethylformamid wird 5 Stunden auf 100° erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Dime thy If ormamids wird der Rückstand in 200 ml Acthylacetat suspendiert und mit 3-ΪΓ Salzsäure, Wasser, 5% Hatriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Chromatographie über Kieselgel mit Benzol erhält man reinen (Rp)-2-<(p-Methoxyphenyl)acetoxy^- valeriansäurebensylester als OeI.
16,5 g (I^)-2-<(p™Methoxyphenyl)acetozy^valeriansäure~ benzylester werden in 200 ml Alkohol nach Zusatz von 2 g Palladiumkohle {5?°) bis zur Aufnahme dor theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei 40° eingedampft. Das erhaltene OeI ifird in überschüssiger Katriumbicarbonatlösung gelöst und zweimal mit je 50 ml Aether extrahiert. Die Natriumbiearbonat3.öeung wird mit konzentrierter Salzsäure auf ein pH von 1 gestellt, zweimal mit je 80 ml Aethy3.acetat extrahiert, und die Aethylacetatlösung nach dem Waschen mit Wasser über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bei 40° eingedampft. Man erhält die (Bj3)-2-((p-Methoxyphenyl)acetoxy)valeriansäure als OeI.
Beispiel 3
9 g (H,S)-2-<(p-Acetamidophenyl)acetoxy)valeriansäure werden in 60 ml Tetrahydrofuran und 4,3 ml Triäthylamin gelöst. Bei -12° werden unter Rühren innerhalb 10 Minuten 4»2 g Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft. Anschliessend wird noch während 20 Minuten bei -12° gerührt. Dann wird eine -10° kalte Lösung von 6,7 g 6-Aminopenicillansäure in einem Gemisch von 80 ml Chloroform und 8,6 ml Triäthylamin zugesetzt, 1 Stunde bei -10° bis 0° und 3 Stunden bei 20° gerührt.
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Die Suspension wird unter vemiindertem Druck bei eingedampft, der Rückstand in 100 ml Eiswasser gelöst und zweimal mit je 50 ml Aethylacetat gewaschen. Die wässrige Lösung wird bei 0° mit 3-N Schwefelsäure auf ein pH von 2 eingestellt und zweimal mit je 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatlösungen werden dreimal mit je 50 ml 10^ Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 20° eingedampft« Das erhaltene OeI wird in 10 ml Aethylacetat gelöst, mit 15 ml einer 2-Ή Lösung von Fatrium-2-äthyl-caproat in Aethylacetat versetzt und das NatriumsalK mit 200 ml absolutem Aether vollständig ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit absolutem Aether gewaschen und bei 20° getrocknet. Die erhaltene Substanz wird in 50 ml Wasser gelöst, mit 100 ml Isopropanol versetzt, unter vermindertem Druck bei 20° eingedampft bis zu einem OeI und dreimal mit je 50 ml frischem Isopropanol eingedampft. Das OeI wird in 200 ml Isopropanol gelöst und 12 Stunden bei -20° aufbewahrt« Die gebildeten Kristalle werden abgeiiutscht und verworfen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 20° auf etwa 80 ml eingedampft und mit 300 ml absolutem Aether ausgefällt. Die Ausfällung wird abgesaugt, mit 100 ml absolutem Aether gewaschen und bei 20° getrocknet. Man erhält [(R*S)-I-((p-Acetamidophenyl)-acetoxy)butyl]-penicillin-lfatrium, Smp. ab 150° (Zers.), [a]^5 = +168,5° (c = 2,0 in Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R, S)-2-{(p-Acetamidophenyl)acetoxy)valeriansäure kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 2 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.·.
Beispiel 4
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-^m-ToIyI )■ acetoxy^isocapronsäure das [(R)~3-Methyl-l-((m-tOlyl)aeetosy^-
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butyl]penicillin-Katrium, Snp. ab 195° (Zers.), [a]^5 = +199,2° (c = 2,0 in "asser). Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-^(m-Tolyl)acetoxy^isocapronsäure kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenden Angaben, für die Herstellung des Ausgarigsmaterials erhalten werden.
Beispiel 5 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)~2--
g ^
Methoxyphenyl)£-.cetoxy^isocapiOnsäure das L (R)-I-<^(p-Hetlioxy phenyl)aceto:;y^—3~^cthylbutylJx>enicillin--Hatri"am, [imp. 190° (Zers·), [VJJ^ = +214° (c = 2 in H2O).
Die hierbei o.lo Aur.gaagrrui^terial vervrendete Meiiioxypheiiyl)acetü2Ly/isoeaprOni:riure kann über ihren Benzyl ester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Aiisgangßiaaterials erhalten vrorden.
Beispiel _6
Tn Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R
Ghlorphenyl)acetoxy) isocapronsäure das L(R)-!-{(p-Ghlorphenyl) acetoxy^-3-methylbutyl]penicillin-liatrium, Smp. 195° (Zero.), [α]^5 = +206,5° (c = 2 in H2O).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete Chlorphenyl)acetoxy<)isocapronsäure kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
Beispiel 7
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-^(Phenyl)-acetoxy^isocapronsäure das /(R)-3-Methyl-l-(phenylaoetoxy)butyl^-
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penicillin-Natrium, Smp. ab 140° (Zers.), Wl^ =+ 223°
(c = 2,0 in Wasser).
' Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)~2-<^(Phenyl)· acetoxy^isocapronsäure kann über ihren Benzy!ester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
Beispiel 8
Es wird in üblicher Weise eine Gelatinc-Steckkapsel folgenden Inhalts hergestellt:
• [(R)--2-Methy1-1-(phonylacetoxy)butylJpenicillin-Natrium 520 mg
Luviskol 29 mg
Mannit 20 mg
Talk . - 19 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Beispiel 9
Es wird in üblicher Weise ein Lyophilisat folgender Zusammensetzung bezogen auf 2 ml spritzfertiger Lösung hergestellt:
[(R)-3-Methyl-1-(phenylacetoxy)butylJpenicillin-lTatrium 260 mg
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 1,1 mg
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,135 mg
Dieses Lyophilisat wird in eine Ampulle abgefüllt; eine derartige Ampulle enthält die lyophilisierten Wirkstoffe für 2,2 ml spritzfertige Lösung. Zur Herstellung von 2,2 ml spritzfertiger Lösung werden dem Lyophilisat 2 ml Wasser zugesetzt.
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Claims (19)

  1. Patentansprüche
    uJ Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der allgemeinen Formel
    rf \ CH2-COO-CH-CO-Im-GH--GH^ ^
    η T ^C N CH
    GOOH
    worin T einen Cp^-Alky-lrest, E Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Mono-niodoralky!amino, Diniederalkyl-amino oder nieder—Alkanoy3.amido und η Null,! oder 2 bedeutet,
    sowie von Salzen "und hydratisieren 3?ormün davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Amino-penicillansäure, deren Carboxylgruppe in geschützter Eorm vorliegt, mit einer Säure der allgemeinen Formel
    CH2_C00CH—C00H
    in der T, R und η die obige Bedeutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon umsetzt, Schutzgruppen abspaltet und das Reaktionsprodukt gewiinschtenfalls in ein Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, in der R Methyl, Methoxy, Chlor, Acetylamido oder Dimethylamino und η die
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    Zahl 1 bedeutet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindimg der Formel II verwendet,"in der η Null bedeutet.
  4. 4c Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurcii celienn·- zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, in der T Isobutyl ist.
  5. 5. Verfahren nach einein der Ansprüche 1-4, dadurch go-kennzeichnot, days nan eine Verbindung der Foruel II mit K Konfiguration verwendet.
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  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Präparaton nit antibiotischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylderivat der Formel 1 gemäss Definition In Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch vervrertbai-es Salz da-von oder ein Hydrat alra wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt,
  7. 7. Präparate mit antibiotischen Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Acylderivat der Formel I gemäsö Definition in Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch verwertbaren Salz davon oder einem Hydrat.
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  8. 8. Verbindungen der "Formel
    CII -.-COO-GH— CO—MI— CII-CH
    rt fj fry
    COOH
    worin T einen C„ p-Alkylreet, R Ilalogen, niederes Alkyl, niedere« Alkoxy, I-Iono~niGderalkylatino, Di-niedoraUcylainino odei* nicder-Alkanoylamido und η Null, 1 oder 2 bedeutet,
    ie Salxe and hydratisierte Formen davon.
  9. 9. Verbindungen gemäss Annpruch 0, in denen R Methyl, Methoxy, Chlor, Acetylanido oder Dimethylamino und η die Zahl 1 bedeutet, sowie Salze und hydratisierte Formen davon.
  10. 10. Verbindungen genäss Anspruch 8, in dem
    η 2TuIl bedeutet, sowie Salze und hydratisierte Formen davon.
  11. 11. Verbindungen gemäss Anspruch 8, 9 oder 10, in denen T Isobutyl ist, sowie Salze und hydratiüierte Formen davon.
  12. 12. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 8-11, in
    denen der Acylrest R-Konfiguration auf v/eist.
  13. 13. [ (R)-I-C(o-Methoxyphenyl)acetoxy)-3-methylbutyl]-penicillin-Natrium.
  14. 14. [(R,S)-2-((p-Methoxyphenyl)acetoxy)butyljpenicillin-Natrium.
  15. 15. [(R,S)-I-{(p-AcetamidophenylJacetoxy^butyljpenicillin-
    309829/1151
    Fatrrum.
  16. 16, [ (R)-3-Wethyl~l-{(ra-tolyl)acetoxy)>'butyl]penicillin-Hatrium.
  17. 17. t (R)"l-((p-Hethoxyphenyl)acetoxj^~3-inei;hyl'butyl]--penicillä n-Katri-uia.
  18. 3 8. f (R)-:-'((p-Chlorpheny:L)aco-i.oxy)--^-niothyllVaiyl]---penicillin-iiatrii3.m.
  19. 19. <((R) -3-HOtJIy 1-1- (pSioiiy lace tory )bui;yl) penicillin-
    309829/1151
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