DE228205C

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Publication number: DE228205C
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KAISERLICHES

PATENTAMT.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von sekundären Aminoalkoholen der allgemeinen Formel:

R-O -CH₂ — C H (O Ii) -CH₂- N(^

oder . ■

H-C- OH

·' I
• CH₀-O-R.

(R — - Aryl oder substituiertes Aryl, R^ = Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl oder Aralkyl, R₂ — Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl oder Aralkyl.)

Diese Basen erhält man durch Einwirkung von primären oder sekundären, aliphatischen oder aromatischen Aminen oder Aminophenolen auf Arylglycidäther, die mit entsprechendem Chlorhydrin in mehr oder weniger großen Mengen vermischt sind und die nachstehende Konstitution besitzen:

und

Aryl ■ O -CH₂- CH CZi₂

Aryl . O - CH₂ -CH(OH)-CH₂- Cl,

und zwar wird dieses Gemisch erhalten, indem man Phenole der Benzol- oder Naphtaljnreihe mit Epichlorhydrin erhitzt, oder indem man Epichlorhydrin oder a-Dichlorhydrin mit Phenolalkalisalzen vermischt (Lindeman, Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 24 [1891], S. 2145).
. Bezüglich der Konstitution und Eigenschaften der Produkte, welche durch Reaktion zwischen Phenolen und den Chlorhydrinen des Glycerins entstehen, herrscht eine gewisse Unklarheit in der Literatur; denn der Phenylglycidäther wurde beispielsweise bald als Flüssigkeit, bald als fester kristallisierter Körper, der bei 82 ° schmilzt, beschrieben, und soll nicht imstande sein, sich mit Basen zu Aminoalkoholen zu kondensieren.

Lippmann (Sitzungsberichte der Kaiserlichen Akademie der Wissenschaften zu Wien, II. Abt., Bd. 62 [1870], S. 605) erhielt durch Kondensation von Phenolnatrium mit Epichlorhydrin eine kristallisierte Substanz, die bei 82 ° schmilzt, und welcher er nachstehende Formel zuschrieb: ■

O — CH₂ -CH CH₂ (1)

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Rössing (Berichte 19 [1886], S. 64) gewann, indem er in der vorhergehenden Reaktion das Epichlorhydrin durch das ct-Dichlorhydrin ersetzte, einen kristallisierten Kör- .- . ■ per, den er mit dem Produkte von Lipp-

mann für identisch hielt, dem er aber eine andere Formel zuschrieb, und zwar:

CJI, — 0 — CH_n — CIIOH — CH,

-O-C_a H,.

Lindeman (Berichte 24 [1891], S..2145) . nahm diese Versuche wieder auf und beschrieb das Oxyd als eine Flüssigkeit, die bei ·'250° siedet und den Phenoläther des Glycerins liefert, wenn man sie mit Wasser unter Druck erhitzt. Andererseits bestätigt • dieser Forscher, daß der kristallisierte Körper '. von L i ρ ρ m a η η tatsächlich der Diphenoläther des Glycerins nach der Formel (2) ist, und daß Ross ing in dieser Richtung im Rechte war.

Cohn (Berichte 40 [1907], S. 2597 bis 2601) stellte nun alles wieder in Frage' und behauptete, daß, welches auch die Arbeitsbedingungen sein mögen, und sei es, daß man Dichlorhydrin oder Epichlorhydrin verwendet, man stets das Oxyd der Formel (1) erhält, welches er als einen kristallisierten Körper beschreibt und für identisch mit dem Oxyd von Lippmann hält. Cohn ist somit ganz entgegengesetzter Meinung bezüglich der erzielten Ergebnisse.

Nun hat sich aber Cohn geirrt, und Li ηdeman und Rössing befinden sich im Recht. Läßt man nämlich Epichlorhydrin oder Dichlorhydrin auf Phenol bei Gegenwart von Natronlauge einwirken, oder bringt man Epi-■ chlorhydrin bei Abwesenheit von Natronlauge im geschlossenen Gefäß auf Phenol zur Einwirkung, so erhält man wohl stets eine gewisse Menge Diphenolglycerinäther, jedoch dabei auch stets das Oxyd (1) im Gemisch mit dem entsprechenden Chlorhydrin

C₆ H₆ · 0 · CH₂ — CH(OH) — CH₂ · Cl.

Das Oxyd ist flüssig und siedet bei 142⁰ und i2imii Druck.

Das Chlorhydrin ist flüssig und siedet bei 153 ° und 12 mm Druck.

. . Der Diphenolglycerinäther ist fest und schmilzt bei 82 °.
: So verhält es sich in Wirklichkeit.

Das Oxyd ist sehr reaktionsfähig. Es verbindet sich mit aliphatischen Aminen in molekularem Verhältnis, selbst in der Kälte, unter Bildung der entsprechenden Aminoalkohole. Behandelt man das ' Oxyd mit Wasser in der Wärme, so entsteht der Phenolglycerinäther

C₆Tf₅ - O · CH₂

CH(OH) -CH₂- OH.

Wird das Oxyd mit Säuren behandelt, so entstehen die entsprechenden Esterverbindungen, welche noch eine freie Hydroxylgruppe· enthalten.

Das Chlorhydrin verbindet sich, wie bereits erwähnt, mit Aminen. Es entsteht jedoch dabei gleichzeitig mit dem Aminoalkohol das Chlorhydrat des zur Reaktion gebrachten Amins. . .

Behandelt man ein Gemisch aus Chlorhydrin und Oxyd mit Aminen, so erhält man also einen Aminoalkohol und nebenbei eine gewisse Menge des Chlorhydrats des Amins, und zwar entsprechend der im Gemisch befindlichen Menge Chlorhydrin. Der Diphenolglycerinäther ist ein sehr beständiger Körper, der sich selbstverständlich mit den Aminen nicht verbindet, und es ist somit erklärlich, daß Cohn den betreffenden Körper nicht erhalten hat.

Aus Phenol selbst entstehen ungefähr die gleichen Mengen des Chlorhydrins und des Oxyds. Unter Verwendung anderer Phenole dagegen erhält man vorzugsweise das Oxyd.

Die Abscheidung der Aminoalkohole aus dem Reaktionsgemisch ist in sämtlichen Fällen die gleiche.

Die Darstellung von Aminoalkoholen der

allgemeinen Formel:

CH₂ (OH) - CH (OH) · CH₂

durch Einwirkung von primären oder sekundären Aminen auf Glycyd:

CH₂(OH) - CH- CH₂ \₀/

ist bereits bekannt (vgl. die Patentschrift 107510, Kl. 12). Andererseits ist der Ersatz der Chloratoms in Aminoverbindungen der allgemeinen Formel:

Aryl - NH - CH₂ . CH(OH) · CH₂ - Cl durch andere Reste, wie z. B.

Äthoxyl -0'C₂ H₆,

ebenfalls bekannt (vgl. Berichte 37 [1904], »o Si 3035. Abs: 3).

Dagegen sind die Phenoläther derartiger Aminoalkohole bisher nicht bekannt geworden. Nun können aber diese Aminoalkohole mit Phenoläthergruppe als Medikamente technische Verwendung finden, weil sie eine starke antipyretische Wirkung ausüben. Die Salze dieser Aminoalkohole reagieren auf Lackmus neutral und können subcutan eingespritzt werden; außerdem sind die Benzoesäureester dieser Produkte sehr wirksame Anästhetika.

•Beispiel ι. :

■ · p-Methylphenoxydimethylaminopropanol.

(Dimethylamine)-ρ-methylphenoxydimcthylcarbinol.)

' CH₃ .C_nHt-O' CH₂ — CH (OH) -CH₂-N(CH^.

Das entsprechende Oxyd
CH_a - C_R H, O-CH,- CH-—CH»,

welches erhalten wird, indem man p-Kresol mit Pichlorhydrin bei Gegenwart zweier Moleküle Ätznatron kondensiert, stellt eine Flüssigkeit mit schwachem Geruch dar, die bei 165 bis 166⁰C. unter 20 mm Druck siedet. Der Körper ist mit Wasserdämpfen nur schwer flüchtig, und er ist in den meisten organischen ^Lösungsmitteln, mit Ausnahme von Pctroleumäther, löslich.

150 g dieses Oxyds werden im Druckkessel während eines Tages bei ioo° C. mit 400 g einer 30 prozentigen Dimethylaminlösung in Benzin erhitzt.

: Die Lösung wird dann verdampft, um das überschüssige Dimethylamin sowie den größten Teil des Benzins auszutreiben. Der Rückstand wird alsdann mit überschüssiger verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wäßrige Lösung, die infolge der Behandlung stark sauer reagieren muß, wird mit Äther ausgewaschen, welcher sämtliche nicht basische Körper, die während der Reaktion entstanden sein mögen, sowie das nicht in Reaktion getretene Oxyd aufnimmt. Nun wird die saure Lösung durch Natron- oder Kalilauge stark alkalisch gemacht. Die zu gewinnende Base scheidet in Gestalt eines Öles aus, welches an der Oberfläche des Gemisches schwimmt, und welches durch wiederholte Extraktionen mit Äther, Benzin oder irgendeinem anderen geeigneten Lösungsmittel entfernt wird. Die Lösung wird alsdann mit ausgeglühtem Kaliumcarbonat getrocknet.

Endlich wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand im Vakuum abdestilliert.

Die Base siedet bei 175. bis 176⁰C. unter 10 mm Druck. Sie ist ein farbloses, schwach riechendes öl, das auf Lackmus stark alkalisch reagiert. Der Körper ist in kaltem Wasser sehr, löslich, in warmem Wasser jedoch weniger löslich. Außerdem ist der Aminoalkohol in allen organischen Lösungsmitteln, mit Ausnahme des Petroleumäthers, löslich. Die Salze besitzen eine sirupöse Beschaffenheit und können nicht dazu dienen, die Base zu .kennzeichnen. Das Chlorhydrat des Benzoylderivats kristallisiert jedoch aus mit Äther

versetztem absoluten Alkohol in feinen, seidenweichen Nadeln, die bei 155° C. schmelzen.

Beispiel 2.

i-Methyl^-propyl-s-phenoxydimethylaminopropanol.

(Dimethylamino-i-methyl^-propyl^-phen-

oxydimethylcarbinol.) C₃H_n

C_n H₃-O- CH₂ . CH (OH) - CH₂ - N (CH₃J₂

CH₃.

Das Oxyd wird erhalten, indem man Thymol mit Dichlorhydrin bei Gegenwart von zwei Molekülen Natron oder mit Epichlorhydrin bei Gegenwart eines einzigen Moleküls Natron kondensiert. Der Körper siedet bei

176 ° C. unter 20 mm Druck und bildet_r nach dem Erkalten eine feste Masse, die man aus wasserfreiem Äther, der mit Petroleumäther versetzt worden ist, auskristallisieren läßt.

Man erhält so viereckige Tafeln, die bei 61 ° C. schmelzen.

Die Base, die aus dem Oxyd durch Einwirkung von Dimethylamin in analoger Weise erhalten wird, wie das im vorhergehenden Beispiel beschriebene Alkamin, siedet bei

177 ° C. unter 11 mm Druck.

Das Jodmethylat kristallisiert aus absolutem Alkohol in kleinen glänzenden Blättchen, die bei 160° C. schmelzen.

Beispiel 3.

ι -Methoxy-2 - phenoxy dimethylamine- '

propanol.

(Dimethylamino-i-methoxy-2-phenoxydime thylcarbinol.)

OH₃O - CJi, · O ■ CH₂ — CH(OH)

-CH₂-N (CH₃J₂.

Das Oxyd wird erhalten, indem man Guajacol mit Dichlorhydrin bei Gegenwart zweier Moleküle Natron kondensiert.

Der Körper siedet bei· 166 bis i68° C. unter 12 mm Druck.

Die Base ist kristallinisch und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wasserfreiem Äther bei 60 bis 61 ° C. Sie ist löslich in Äther, Alkohol und Aceton, in Petroleum- 115. ätlier dagegen unlöslich.

Das Jodmethylat kristallisiert aus einem Gemisch von absolutem Alkohol und Äther in kleinen Nadeln, die nach Art des Blumenkohls um eine Mittelachse gruppiert sind. Diese Kristalle sind in absolutem Alkohol sehr löslich und schmelzen bei 114⁰C.

Beispiel 4.

■β - N a ρ h t ο χ y d i m e t h y 1 a m i η ο ρ r ο ρ a η ο 1. (Dimethylamine-β-naphtoxydimetlrylcarbinol.)

P-C₁OH₁ - 0 · CH, — CU · (OH) -CH₂-N(CH₃J₂.

Das entsprechende Oxyd siedet bei 212 bis 213⁰C. unter 12 mm Druck.

Die Base siedet bei 217 ° C. unter 16 mm Druck und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wasserfreiem Äther, der mit Petroleümäther versetzt worden ist, bei 81 bis 1.5 82⁰C.

Das Jodmethylat schmilzt bei 204⁰C. nach dem Umkristallisieren aus 90 prozentigem Alkohol. Letzteres Produkt ist in absolutem Alkohol sehr wenig löslich.

'. Beispiel 5.

p-Nitro phenoxy dime tliylami nopropanol.

(Dimethylamino-p-nitrophenoxydimethylcarbinol.)

NO₂-C₆H₁₁-O CH - (OH) · CH₂

CH.

N(CHJ₂.

Das Oxyd erhält man, indem man p-Nitrophenol mit Dichlorhydrin bei Gegenwart von Natron 'vermischt. Es scheiden sich ein öl sowie gelbe Kristalle aus. Das öl ist in Äther löslich und besteht aus dem gewünschten Oxyd, welches bei 250 bis 255⁰C. unter X5 mm Druck siedet. Die Kristalle bestehen aus dem s-Dinitrophenolglycerinäther

NO₂- C_nH₄ - O — CH., — CH(OH) -CH₂-O-C_nH₄-NO₂,

welches bei 122 bis 123⁰C. nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol schmilzt. Der Diäther ist in Äther wenig löslich, in Alkohol und Aceton sehr löslich.

Das flüssige Oxyd wird mit Dimethylamin unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen behandelt. Die isolierte Base ist fest. Aus 60 prozentigem Alkohol umkristallisiert, besitzt sie die Form von hellgelben Blättchen, die bei 81 bis 82 ° C. schmelzen. Aus wasserfreiem Äther kristallisiert die Verbin-.dung in dünnen viereckigen Tafeln aus.
Das Produkt ist in kaltem, 60 prozentigem

Alkohol wenig löslich, in Äther ebenfalls wenig löslich, dagegen in Aceton, Essigsäureester, Chloroform und konzentriertem Alkohol sehr löslich. ■
.Das Pikrat kristallisiert aus Alkohol in kleinen.Aggregaten, die bei 153⁰C. schmelzen. Diese Kristalle sind in Aceton löslich, in Alkohol wenig löslich, in Wasser hingegen unlöslich, .

Chlorgold gibt mit dem Produkt einen schmutziggelben Niederschlag, der sich bald schwarz färbt.

■ Beispiel 6.

. Phenoxy-i-dimethylamino-3-propanol 2.

(Pimethylaminophcnoxydimethylcarbinol.)

C₀ H₆ -O -CH,- CH(OH) -CH₂- N(CHJ,.

Diese Base destilliert bei 162 ° C. unter 11 mm Druck.

Sie ist eine sirupöse farblose Flüssigkeit, die einen schwachen Fischgeruch besitzt. Die Verbindung ist in kaltem Wasser Wenig löslieh, in warmem Wasser dagegen noch sveniger löslich; sie ist in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich.

Die Salze des Körpers sind.schwer kristallisierbar. Das Pikrat kristallisiert aus verdünntem Alkohol in feinen Nadeln, die bei 105⁰C. schmelzen. Das Bromäthylat schmilzt bei no C.

Beispiel 7.

Ph en oxy propanol anilin. (Phenylaminophenoxydimethylcarbinol.)

Cf₁H₅-O-CH_n-CH(OH) -CH,- NH - Cr. //,.

Es werden während 2 Stunden bei 130⁰ C. 150 g Anilin und 200 g Phenylglycidäthcr (Phenoxypropanoxyd) erhitzt.

Beim Erkalten erstarrt das Gemisch zu einer kristallinischen Masse, die ausgeschleudert und aus 60 prozentigem Alkohol umkristallisiert wird. Man erhält so sehr feine Nadeln, die bei 57⁰C. schmelzen.

Das Produkt ist in Mineralsäuren, in Alkohol und Aceton löslich, in Äther ziemlich löslich, in Petroleumäther dagegen schwer löslich. ■■■'·■

Alkalien .scheiden die Base aus sauren Lösungen in Gestalt eines Öles aus, das mit no der Zeit fest wird.

Chlorgold in ioprozentiger Lösung gibt mit einer salzsauren Lösung der Base einen Niederschlag, der zuerst violettrot ist und dann in' Schmutziggrün übergeht. Kaliumquecksilberjodid gibt mit dem Körper einen öligen grünen Niederschlag.

Das Pikrat scheidet sich in Form eines bräunlich gelben Öles aus, das nach einigen Minuten fest wird und aus 60 prozentigem iao Alkohol in Gestalt von Nadeln auskristallisiert, die bei 121 bis 122 ° schmelzen.

_: Beispiel S.

Phenoxy prop anol-p-phenetidin.

(p-Athoxyphenylaminophenoxj'dimethyl-

carbinol.)

-CH₂

Ό· CR NH

C₆ Zi₄

CH(OH) O C₂ H₆.

■ Dieser Körper wird erhalten, indem man ίο im Ölbad bei 120 bis 130° C. gleiche Moleküle eines Gemisches von p-Phenetidin und Phenylglycidäther (Phenoxypropanoxyd) erhitzt. .

Beim Erkalten erstarrt das Gemisch zu einer festen Masse, die aus mit einem braunen öl durchsetzten feinen verfilzten Nadeln be-. steht.

Die Masse wird mit wasserfreiem Äther zerrieben, der das gefärbte öl aufnimmt, welches die Kristalle umhüllt. Nach dem ^: Ausschleudern Wird das erhaltene weiße Pulver aus 60 prozentigern Alkohol auskristallisiert. Man erhält auf diese Weise sehr feine weiße Nadeln, die bei 95
S5 Diese lösen sich in Aceton

säureester und sind in Wasser und verdünnten Mineralsäuren unlöslich, in Petroleum

° C. schmelzen, und in Essigäther ebenfalls unlöslich, in wasserfreiem Äther sowie in Goprozentigem Alkohol sehr wenig löslich, in konzentrierter Essigsäure dagegen sehr löslich.

Claims

Patent-An Spruch:

Verfahren zur Darstellung von sekundären Aminoalkoholen der allgemeinen Formel·:

_Z O · R

(R = Aryl oder substituiertes Aryl, JvI₁ — Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl oder Aralkyl, R₂ — Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl oder Aralkyl), dadurch gekennzeichnet, daß man primäre oder sekundäre aliphatische oder aromatische Amine oder Aminophenole auf die Kondensationsprodukte aus Phenolen oder Naphtolen oder deren Substitutionsprodukten und Epichlorliydrin oder Dichlorhydrin einwirken läßt.

H-C — OH