DE2264022A1 - Propoxyphen-derivat - Google Patents

Propoxyphen-derivat

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DE2264022A1
DE2264022A1 DE2264022A DE2264022A DE2264022A1 DE 2264022 A1 DE2264022 A1 DE 2264022A1 DE 2264022 A DE2264022 A DE 2264022A DE 2264022 A DE2264022 A DE 2264022A DE 2264022 A1 DE2264022 A1 DE 2264022A1
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propoxyphene
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pain
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DE2264022A
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Dario Chiarino
Bella Davide Della
Vittorio Ferrari
Arnaldo Gandini
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Whitefin Holding SA
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Whitefin Holding SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung mit therapeutischer Aktivität, das Verfahren zu deren Herstellung und die pharmazeutischen Mittel, die sie enthalten.
Es ist bekannt, daß Propoxyphen analgetische Aktivität besitzt (Merck Index, VIII. Aufl. Seite 875). Es ist ebenfalls bekannt (britische Patentschrift 1 081 105), da6 die analgetische Aktivität von Propoxyphen durch die Zugabe einer anderen anaigetisehen Verbindung, nämlich Butazon, erhöht werden kann.
; 309841/1182 -—
M/12356
Anderersei fs ist kein Propoxyphen'-Derivat bekannt, dessen Aktivität größer ist als die von Propoxyphen, noch irgendeine Verbindung, die als synergistisches Mittel für Propoxyphen wirken kann.
Es wurde nun gefunden, daß man, wenn man Propoxyphen mit Theobrominessigsäure umsetzt (wobei letztere Verbindung ein I sehr bekanntes Diureticum, völlig frei von jeder analgetischen ; Aktivität ist - Merck Index, VIII Auflage, Seite 1033), j eine Verbindung erhält, deren anaigetisehe Wirkung bedeutend größer ist als die von Propoxyphen.
Die erfindungemäße neue Verbindung ist a-d-4-Dimethylamino-3-methyl-l,2-diphenyl-2-propionyloxy-butan-theobrominacetat der Formel A:
CH,
CE.
CH —C - CE-CE • 0-OC-CH CE
(A)
CE.
1N
Die erfindungsgemäße neue Verbindung kann hergestellt werden, j
indem man sowohl das Propoxyphen als auch die Theobromin- j essigsäure in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, ! das durch Eindampfen im Vakuum entfernt werden kann, oder in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, in dem die ! Ausgangsprodukte löslich sind, während das Endprodukt unlöslich ist, so daß das Endprodukt durch Abfiltrieren gewonnen werden
kann, löst. {
309841/11fi2
Genauer kann die neue Verbindung nach folgendem' Verfahren hergestellt werden: - j
330 g (0,96 Mol) Propoxyphen löst man unter Erhitzen in ! 3000 ml absolutem Äthanol.
Man gibt 229 g (0,96 Mol) Theobrominessigsäure auf einmal zu der so erhaltenen Lösung. Man rührt die Mischung unter Erhitzen bis zu anfänglichem Sieden, wobei man eine vollständige Lösung erhält, die unter leichtem Vakuum heiß filtriert wird. Man gibt das Filtrat in einen Rotationsverdampfer und entfernt das Äthanol im Vakuum (30 Torr) bei 7O0C vollständig. Der so erhaltene farblose und kristalline Rückstand wird im Hochvakuum bei 4O0C 12 Stunden lang getrocknet.
Schmelzpunkt: In einer offenen Kapillar.e und bei einer Erhitzungsgeschwindigkeit von 3° pro Minute schmilzt es ohne Zersetzung zwischen 88° und 92°C. Der Schmelzpunkt im Gleichgewichts-Diagrammbeträgt 91,20C.
Drehvermögen bei 250C: +37,5° ±1,5° (c = 1 % in Wasser).
Der Vergleich zwischen der analgetischen Wirkung der neuen i erfindungsgemäßen Verbindung (A) und der von Propoxyphen -; wurde durch folgende Versuche vorgenommen, Strecken (Koster R. ; et al, Fed. Proc. 1959, 18, 412), Ratten-Schwanz-Schlag-Methode j (Bass W.B., Wander Brook M.J., J.A.Ph.A. 1952, 41, 569), Randall-SeIitto bei Ratten (Randall L.O., Selitto J.J., Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, 111, 409).
Die Ergebnisse der obigen Versuche sind in Tabelle I zusammengefaßt und in den nachstehenden graphischen Darstellungen eingetragen, die mit Figur 1 bis 5 bezeichnet werden.
Fig. 1 Strecken: Relation Dosis-Wirkung von Verbindung (A) i (*-*) und d-Propoxyphen (·-·) bei oraler Verabreichung.· Jeder Versuchspunkt zeigt den durchschnittlichen Wert von 9 getesteten Mäusen.
Fig. 2 Strecken: Relation Dosis-Wirkung von Verbindung (A) (*-*) und d-Propoxyphen (·-·) nach subcutaner Verabreichung. Jeder Versuchspunkt entspricht dem Durchschnittswert für 9 getestete Mäuse.
Fig. 3 Strecken: Abweichungen in der Aktivitätszeit bei subcutaner Verabreichung von Verbindung (A) (*-*) und von d-Propoxyphen (·-·) in einer Dosis entsprechend der EDcQ-Dosis. Jeder Versuchspunkt entspricht dem Durchschnittswert für 9 getestete Mäuse.
Fig. 4 Schwanz-Schlag: Relation Dosis-Wirkung von Verbindung (A) (*-*) und von d-Propoxyphen (♦-·). Jeder Versuchspunkt entspricht dem .Durchschnittswert für 6 getestete Ratten.
Fig. 5 Randall-Selitto: Relation Dosis-Wirkung von Verbindung (A) (*-*) und von d-Propoxyphen (·-·) bei subkutaner Verabreichung. Jeder Versuchspunkt entspricht dem Durchschnittswert für 16 getestete Ratten.
1182
P/z
/z cV//< i0 '■ · 'C c L, //\ ι (L r. ν
M/12 356
TABELLE
Versuch
Verabreichungsart
ED1
'5O
d-Propoxyphen HCl
uMol/kg mg/kg uMol/kg mg/kg
Strecken oral 15,5 8,9 33,0 12,4
subcutan 1,1 0,6 13,8 5,2
Schwanzschlag subcutan 6,1 3,5' 29,0 11,2
Randall- subcutan 33,4 19,3 50,6 19,1
SeIitto
Die orale Verabreichung von Verbindung (A) an leere Hunde in Dosen von 30 mg/kg zeigt keine Intoleranzerscheinungen. Das gleiche Ergebnis erzielt man, wenn man Hunden 1 oder 2 Ampullen Verbindung (A), wobei jede Ampulle 50 mg/ml der ' genannten Verbindung enthält, subcutan verabreicht»
Einzeldosen bis zu 2 mg/kg Verbindung (A) an mit Chloralose narkotisierte Katzen durch die Oberschenkelvene verabreichtP verursachen keine Veränderung des Blutdrucks» In keinem Fall tritt eine Veränderung der Atmung und Ortho- oder Para-Sympathikussteuerung aufβ
Die Verabreichung auroii Perfusion durch die Obersehenkelven© von Verbindung (A) (250 γ/kg/Minute) 'bei künstlicher Atmung -wird über etwa 3 Stunden bei einer Gesamtdosis entsprechend etwa 45 mg/kg ausgehalten« Was die akute Toxicität anbelangt, werden die Versuche unter Verwendung männlicher Mäuse und sowohl weiblicher als auch männlicher Ratten durchgeführte Die DL 50 Werte-sind-in-Tabelle II-.aufgeführt* :
308841 /11i 2
Tabelle
II
Tier
Geschlecht
Verabreichungsweg
DL1
(A)
d-Propoxyphen· HCl
mMol/kg
mg/kg
mMol/kg
mg/kg
Die in Klammern aufgeführten Werte zeigen die fiduziären Grenzen bei 95 %, berechnet nach
dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exper.Therap., 1949, 96, 99).
jJ VJl
O Maus I
H		 männlich oral 0,58 335
(251 - 435), .		 0,48 182
(105 - 249)
a>
ca
#*-		 ΓΟ " -"-'·--"' ■· ■' '
? Ratte		 männlich subcutan 0,29 168
(151 - 186)		 0,27 102
(95 - 109)
männlich oral 0,72 420
(323 - 546)		 0,52 195 ^
(156 - 243)
e» männlich subcutan 0,27 160
(110- 232)		 0,30 114
(95 - 136)
männlich intravenös 0,06 34,8
(31,4 - 38,2)		 0,059 22,5
(19,7 - 26,7)
weiblich oral 0,70 405
(349 - 470)		 0,61 230
(171 - 310)
Bezüglich, der subakuten Toxicität werden männliche Ratten verwendet, die mit der Verbindung (A) nach folgendem Schema behandelt werden:
Gruppe A = 100 mg/kg/oral pro Tag, 2 Wochen lang, Gruppe B = 100 mg/kg/oral pro Tag, 4 Wochen lang. Gruppe C = 50 mg/kg/oral pro Tag, 4 Wochen lang.
Nach Beendigung des Versuches wird für jedes Tier untersucht: Sterblichkeit, Futterverbrauch, Körpergewicht, makroskopische Untersuchung, Gewicht der parenchymatösen Organe, Urinanalyse, hämachromcytometrische und chemisch Blutanalyse"
Keines der behandelten Tiere zeigt, verglichen mit den Kontrolltieren, bezüglich der obigen Parameter eine bedeutende Veränderung. Die analgetische Aktivität von Verbindung (A) erweist sich auch bei den klinischen Tests größer als die von d-PropoxyphenhydroChlorid. An 93 weibliche Patienten, die an postoperativen Schmerzen leiden, werden verabreicht:
83 mg d-Propoxyphenhydrochlorid,
130 mg (äquimolare Dosis) Verbindung (A), ein Placebo identischen Aussehens.
Bei jeder Behandlung werden 2 ml sterile Lösung der Verbindungen, die in gleichen Ampullen enthalten sind, intramuskulär verabreicht. Diese Verabreichungsart wird bei Patienten, die unter postoperativen Zuständen leiden als am geeignetsten betrachtet.
Die Patienten werden aufs Geratewohl in 3 Behandlungsgruppen mit ,je 31 Versuchspersonen eingeteilt.
- 13 30984 1/1182
OBlGiNAL JNSPECTED
M/12356
Die Gruppen sind homogen, das heißt nicht deutlich verschiedai in Bezug auf die Hauptmerkmale, wie Geschlecht, Alter, Körpergewicht, Art der Operation und anfängliche Schmerzintensität. Bei den meisten Operationen handelt es sich um Istereoektomie und Ovarektomie. Der Versuch wird als "double-blind"-Test durchgeführt.
Die Mittel werden etwa 2 Stunden nach Beendigung der Operation verabreicht. Die Schmerzintensität bei den Patienten wird mittels eines Standardfragebogens vor der Behandlung und nach Behandlung zu vorher festgelegten regelmäßigen Zeitintervallen bestimmt.
Die Schmerzintensität wird gemäß folgendem Index bewertet: keine Schmerzen: Index Null, leichte Schmerzen: Index 1, mäßige Schmerzen: Index 2, starke Schmerzen: Index 3, sehr starke Schmerzen: Index 4.
Die durchschnittliche Schmerzintensität vor jeder Behandlung ist bei den drei Gruppen identisch (bei der Gruppe, die das Placebo erhält, beträgt der Durchschnittswert 2,93, bei der d-Propoxyphenhydrochlorid-Gruppe 3,09 und bei der mit der' Verbindung (A) behandelten Gruppe 2,90).
Der Unterschied in der Schmerzintensität (DIP) bei jedem Patienten nach jedem Zeitintervall nach der Behandlung, bezogen auf die ursprünglich bewertete Schmerzintensität, wird als Maßstab für die analgetische Aktivität verwendet. : Der globale Vergleich der Behandlungen bezüglich der durchschnittlichen Indexzahlen (DIP) zu jeder Stunde, wird j statistisch analysiert, indem man nach Kruskal-Wallis die i Einweg-Abweichung "one-way variance" analysiert.
Wenn durch die Daten der statistischen Analyse gerechtfertigt, werden drei gekuppelte Vergleiche durchgeführt (jede aktive
- 14 - '
3 0 9841/1182
ORIGINAL INSPECTED
j M/12356 3
; Behandlung gegenüber dem Placebo und gegenüber der 'anderen aktiven Behandlung) entsprechend dem Versuch nach Mannwhitney.
Die Wahrscheinlichkeit P^ 0,05 wird als Standard der : statistischen Bedeutung verwendet.
Die oben beschriebenen statistischen Verfahren sind bereits von Bloomfield et al. (Clin. Pharm. & Ther. 11, 7 47-7 54, 1971) bei einer ähnlichen Analsyse von analgetischer Aktivität angewendet worden.
Die durchschnittliche Kurve Zeit/Aktivität und der Ergebnisse der statistischen Analyse sind in der graphischen Darstellung entsprechend Figur 6 aufgeführt. Daraus ist ersichtlich? daß ein globaler bedeutender Unterschied zwischen den verschiedenen Behandlungen nach einer, 2 und 3 Stunden nach Verabreichung beobachtet werden kann.
Bei den untersuchten Versuchsbedingungen zeigt sich das d-Propoxyphenhydrochlorid nur 1 Stunde nach Verabreichung bemerkenswert wirksamer als das Placebo. Verbindung (A) zeigt sich bedeutend wirksamer als das Placebo eine, 2 und 4 Stunden danach und zeigt so eine größere Intensität und Aktivitätsdauer, verglichen mit dem d-Propoxyphenhydrochlorid„ , Unter den vorliegenden Versuchsbedingungen zeigt sich bei keiner der durchgeführten Behandlungen elm bedeutsame Heben« wirkung.
Auch die Ergebnisse anderer klinischer Tests, die mit Verbindung (A) bei der Symptomatik von Schmerzen verschiedenen ; Ursprungs (beispielsweise Krebs, nach Entbindungen s Arthritis, Nierenkolik) durchgeführt werden5 seigens daß Verbindimg (A) ein wirksameres Analgetikua mit eiasr langer abhaltenden Aktivir tat ist als d-Propoxyphenhydrochlorid«, sowohl bei par-eatsraler '
: als auch bei oraler Verabreichung.,
3 0 S θ 4 1 / 1 1 g 2
ORIGIMAL INSPECTED
Μ/12356 λ*
Die erfindungsgemäße neue Verbindung kann oral, parenteral oder rektal verabreicht werden und kann zu Verdünnungsmitteln
und zu festen oder flüssigen Zusätzen, wie sie üblicherweise ; in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel, die für solche Verabreichungen geeignet ;' sind, wie Tabletten, mit Zucker überzogene Pillen, Kapseln, j Suppositorien und Ampullen, verwendet werden, gegeben werden.
Einige Beispiele für solche Mittel sind nachstehend aufgeführt:
Beispiel 1
Kapseln zur oralen Verabreichung:
Zusammensetzung jeder Kapsel:
Verbindung (A) 100 mg
poröses feinstzerkleinertes Silicagel 20 mg
Talk 5 mg
350 g Verbindung (A) und 70 gporöses feinstzerkleinertes Silicagel werden in einen kubischen Mischer gegeben und 15 Minuten lang
gemischt. Zu der so erhaltenen Mischung gibt man, nachdem
man zweimal durch ein Sieb mit 200m/cm gegeben hat,
17,5 g Talk und mischt weitere 15 Minuten in einem kubischen !
Mischer. ;
Annähernd 3500 Hartgelatinekapseln Nr. k werden mit der oben j erhaltenen Mischung gefüllt. |
30 9841/1 182
0ΡΛ3ΙΝΑΙ
Beispiel 2 ' j
ί Parenteral zu injizierende Lösung.
Zusammensetzung für 3ede Ampulle: j
Verbindung (A) 139,75 mg 1
LidocainhydrochloridΉ2Ο 10,75 mg j
6 η Chlorwasserstoffsäure soviel wie erforderlich für pH 4 !
Propylenglycol - 1,72 ml ;
Wasser zur Injektion, soviel wie erforderlich für 2,15 ml
209,625 g Verbindung (A) und 16,125 g Lidocainhydrochlorid ; werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 3 Litern Lösungs- ; mittel, bestehend aus 80 Volumensteilen Propylenglycol
und 20 Volumensteilen Injektionswasser, gelöst. :
Man gibt 6 η Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH 4 zu und
dann wird das Volumen der Lösung mit dem gleichen Lösungsmittel auf 3,225 Liter eingestellt. Man filtriert durch'
eine sterilisierende Membran von 30 u und gibt in jede
Ampulle aus farblosem Glas 2,15 ml Lösung.
Auf diese Weise erhält man 1500 Ampullen, die bei 121°C
20 Minuten in einem Autoklaven sterilisiert werden. '·
- 17 30984 1/1182

Claims (4)

; M/12356 P a t en t ans ρ r'ü c he
1. Verbindung der Formel
CH.
CH,
C - CII-KJH K
O-OC-CH CH
O CH,
HOOC-H.
CH,
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
CH.
0 CH,
1 . I 3 C Ji
„— C - CH-CH. N . HOOC-H^C-K'
C-OOOH CH.
CH,
CH,
dadurch gekennzeichnet, daß man Propoxyphen und Theobrominessigsäure in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, in dem sie löslich sind, die gewünschte Verbindung nicht, umsetzt, und das entstehende Endprodukt durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum oder durch Filtrieren gewinnt.
- 18 -
30984 1/1182
M/12356
3. Therapeutisches Mittel mit analgetischer Aktivität, das die Verbindung der Formel
CH
t .
ü CH,
■II '3
CH-CH,. IT
.HOOC-E C-:
Ν"
0-0C-CE CH
CH.
ι
J1
CH.
enthält.
4. Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Mittels mit analgetischer Aktivität, worin die Verbindung der Formel
CH.
CH0 C - CE-CH0
CH.
0-0C-CH CH CE
0 C
EOOC-E C-I
in einer fertigen therapeutischen Formulierung aufgenommen wird.
- 19 -
309841/1182
DE2264022A 1971-12-30 1972-12-29 Propoxyphen-derivat Pending DE2264022A1 (de)

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