Sposób wytwarzania nowej pochodnej propoksyfenu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej pochodnej propoksyfenu o wlasciwosciach te¬ rapeutycznych.Wiadomo, ze propoksyfen wykazuje dzialanie znieczulajace (Merck Index, VIII wydanie, str. 875), jak równiez ze dzialaJnie to imozna zwiekszyc przez 'dodamie innego srodka znieczulajacego, a mianowi¬ cie butazonu (brytyjski opis patentowy nr 1081105).Nieznana jest natomiast {pochodna pnoipoksyfenu, która wykazywalaby 'lepsze dzialanie znieczulajace niz sam pro(poksyfen, jak równiez zwiazek, który dzialalby synergeitycznie dla propoksyfenu.Stwierdzono, ze gdy propoksyfen podda sie reak¬ cji z kwasem teobrominooctowym otrzymuje sie zwiazek o aktywnosci znieczulajacej duzo wyzszej niz aktywnosc propoksyfenu. Kwas teolbrominooc- towy jest dobrze znanym srokikiem moczopednym, zupelnie pozbawiony wlasnosci znieczulajacych (Merck Index wydanie VIII, sto. 1033).Nowy zwiazek, teobrominooctan «Jd-4ndwumety- loaimino-3imetylo-!l ,2-idiwuifenylo-2-propionyloksylbu- tanu o wzorze przedstawionym na rysunku, spo¬ sobem wedlug wynalazku wytwarza sie przez roz¬ puszczenie propoksyfenu i kwasu teobrommooeto- welgo w bezwodnym rozpuszczalniku orgainicznym, który nastepnie mozna odparowac pod obnizonym cisnieniem, albo w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, w którym zwiazki wyjisciiowe rozpusz¬ czaja sie, a produkt koncowy jest inierozpuszczal- 10 15 ny. W tym przypadku produkt wydziela sie przez odsaczenie.Porównanie dzialania znieczulajacego nowego zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku i propoksyfenu prowadzono za pomoca testów roz¬ ciagania (Koster R. i inni, Fed. Proc. 1959, 18, 412), uszkodzenia ogona u szczurów (Bass W.B. Wanider ^rook M.J., J.A.Ph.A., 1952, 41, 569) oraz Ran- dalla-SelitJto u szczurów (Ralndall L.O. Selitto J.J., Areli Int. Pniarmacadyn. 1957, 111, 409).Wyniki testów podano w tablicy ,1 i naniesiono na wykresy przedstawione na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia porównainie testów rozciagania dla zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wy¬ nalazku <* — *) i d-ipriopolksyfeniu (• — •) przy po¬ dawaniu doustnym. Kazdy punkt jest wartoscia srednia dla 9 badanych imyszy; fig. 2 — porówna¬ nie testów rozciagania dla badanego zwiazku (* — *) i dnpropoksyfenu <• — •) przy podawaniu 20 podskórnym. Kazdy punkt jest wartoscia srednia dla 9 badanych myszy; fig. 3 — .zaleznosc czasu i aktywnosci w tescie rozciagania dla baidanego zwiazku (* — *) i dipropoksyfelnu (• — •) poda¬ wanych podskórnie w dawkach opowiadajacych 25 ED50. Kazdy punkt jest wartoscia srednia dla 9 badanych myszy; fig. 4 — porównanie testów usz- koidzenia ogona dla badanego izwiazku (* — *) i d-propoksyfenu (. — •). Kazdy punkt jest war¬ toscia srednia dla 6 badanych szczurów; fig. 5 — 30 porównanie testu Randalla-Selitto dla badanego 826633 82663 4 zwiazku (* — *) i d-propoksyfenu (• — •) przy podawaniu podskórnym, kazdy punkt jest wartos¬ cia srednia dla 16 badanych szczurów.'Tesft Rozciaga¬ nie Uszkodze¬ nia ogona Randall- Selitto Tablica 1 Droga Ipoida- wjania dousit- nie pod¬ skórnie (pod¬ skórnie pod¬ skórnie ED/50 Zwdajzek wyftworzo- ny sposo¬ bem wg wynalazku uM/kg 15,5 1,1 6,1 33,4 mg/kg 8,9 0,6 •3y5 19,3 Chlorowo- Wodorek d-jprio|po- ksytfenu , uM/kg 33,0 13,8 29,0 50,6 mg/kg U2,4 5,2 £11,2 19,1 10 15 Badany zwiazek' podawano doustnie, na czczo psom i w dawkach 30 mig/kg nie wykazywal on zjawiska nietolerancji. Taki sam wynik uzyskano przy podskórnym podawaniu psom 1—2 ampulek, kazdej o zawartosci 50 mg/ml badanego zwiazku.Pojedyncze dawki do 2 img/kg zwiazku podawa¬ nego przez zyle udowa kotom uspionym chlora- lozem, nie powodowaly zmian w cisnieniu krwi.Nie stwierdzono równiez zmian oddechu ani mia- rowosci ukladu anto lub para-wspólczulnego. Ba¬ dany zwiazek podawano przez pertfuzje do zyly udowej w ilosci 25i0 y/kg/minute, przy sztucznym oddychaniu, w ciagu okolo 3 godzin, w calkowitej wynoszacej 45 mjg/ikg. Test ten . przeprowadzono na samicach myszy oraz samcach i samicach szczu¬ ra w celu zbadania ostrej toksycznosci. Wartosc DL 50 podano w tablicy 2.Badanie podostrej toksycznosci przeprowadzano «fi samicach szczura, którym podawano zwiazek zgodnie z nastepujacym schematem: grupa A = 100 mg/kig/ doustnie dziennie przez 2 tygodnie, 25 30 35 40 grupa B = 100 mg/k®/ doustnie dziennie przez 4 tygodnie, grupa C = 90 imig/kg/ doustnie dziennie przez 4 tygodnie.Na zakonczenie testu dla kazdego zwierzecia brano pod uwage nastepujace parametry: smier¬ telnosc, pobieranie pokarmu, ciezar ciala, badanie makroskopowe, ciezar nalrzadów miazszowych, ana¬ liza moczu, analiza hemoatoromocyitometiryczna i chematochemiczna. U badanych 'zwierzat nie stwie¬ rdzono, w porównaniu ze zwierzetami kontrolnymi, istotnych zmian.Dzialanie znieczulajace wytworzonego sposobem wedlug wynalazku zwiazku, badane równiez w te¬ stach klinicznych, okazalo sie lepsze niz chlorowo¬ dorku d-propoksyfenu. 93 pacjentom plci zenskiej cierpiacym na bóle pooperacyjne podawano 83 mg chlorowodorku d- -propoksycfenu, 130 mg i(dawka równomolowa) zwiazku iwytworzonego sposobem wedlug wynalaz¬ ku oraz srodek niedzialajacy (placebo) o identycz¬ nym wygladzie. Kazdorazowo podawano 2 ml ste¬ rylnego roztworu zwiazków w identycznych am¬ pulkach. Podawanie odbywalo sie domiesniowo, gdyz stwierdzono, ze jest to najbardziej korzystna droga podawania leków pacjentom po operacji.Dobór pacjentów, którym podawano jeden z trzech wymienionych wyzej srodków byl przy¬ padkowy, tak aby otrzymac 3 wyrywkowe grupy, kazda po 31 pacjentów. Grupy byly homogeniczne, to znaczy nie róznily sie zasadniczo pod wzgle¬ dem plci, wieku, ciezaru ciala, (rodzaju operacji oraz poczatkowego wskaznika intensywnosci bólu.Wiekszoscia operacji byly operacje wyciecia jaj¬ nika oraz istereoectomia. Badania prowadzono me¬ toda podwójnej slepoty próby.Srodki znieczulajace podawano pacjentom w oko¬ lo dwie godziny po zakonczeniu operacji. Nateze¬ nie bólu okreslano za pomocz typowych pyitan przed podawaniem leku i po podawaniu leku, w okreslonych uprzednio, regularnych odstepach cza¬ su. Natezenie bólu okreslano wedlug nastepujacej Zwie¬ rze Mysz Szczur Plec meska meska meska meska meska zenska Tablica 2 Droga podawania doustnie podskórnie doustnie podskórnie idozyinie doustnie DLso Zwiazek 'wytworzony sposobem wedlug wynalazku B ¦— & 0,58 0,29 0,72 0,27 0,06 0,70 «L Qrq 335l (0) i(251—435) 168 I(fl51—^186) 420 |(3I2!3—^546) 160 O10-H232) 34 8 <31,4—38,2) 405 i(349—470) Chlorowodorek d-propoksyfenu 3 X 0,48 0,27 0,52 0,30 (0,059 0,61 ora 182 (105—249) il02 (95^109) 195 i(156—-243) 114 (95—136) 22,5 ,(19,7—26,7) 230 (17)1—310) (0) Wartosci w nawiasach wskazuja limity odniesienia dla 95°/«, obliczone wedlug metody Lietchfielda i Wilcóxona (J. Pharmacol. Exper. Therap., 1949, 96, 99)82663 skali: foralk bólu — O, lekki iból — 1 — umiarko¬ wany ból — 2, intensywny iból — 3, bardzo inten¬ sywny ból 4. Srednie natezenie bólu przed podawa¬ niem leku bylo dla wszystkich trzecngrup iden¬ tycznie i wynosilo: srednia wartosc dla grupy otrzymujacej placebo wynosila 2,93, dla grupy otirzymujacej cMiorowtoldorek d-propoksyfenu 3,09, a dla grapy otrzymujacej zwliajzek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku 2,90.Róznice w natezeniu bólu (oznaczona DIP) dla kazdego pacjenta, w tym samym okresie czasu po podaniu leku, odniesiona do wyliczonego nate¬ zenia poczatkowego, traktowano jako miare akty¬ wnosci znieczulajacej. Globalne porównanie trzech grup, w odniesieniu do srednich wskazników DIP w kazdej godzinie, analizowano statystycznie me¬ toda jednowariantowa wedlug Kruskala-Wallisa.Nastepnie po dokonaniu analizy statystycznej, do¬ konano trzech sprzezonych porównan kazdego ak¬ tywnego traktowania z placebo i z innym aktyw¬ nym traktoiwaniem, wedlug testu Mannwhitneya.Jako podstawe oznaczenia statystycznego przyjeto prawdopodobienstwo P <¦¦ 0,05.Opisane metody statystyczne byly juz zastoso¬ wane przez Bloomfielda i wspólpracowników. (Glin, Pharm. and Ther. 11, 749—754, 19711) przy podobnej analizie dzialania znieczulajacego.Krzywa w ukladzie iczas — aktywnosc przez wyniki analizy statystycznej przedstawiono na ry¬ sunku na fig. 6. Jak widac z rysunku, mozna za¬ obserwowac znaczne róznice miedzy róznymi fcra- ktowaniami w pierwszej, drugiej i trzeciej godzinie po podaniu leku. Chlorowodorek d-propoksyfenu okazuje sie znacznie bardziej skuteczny niz placebo tylko w ciagu pierwszej godziny po podaniu.Zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku wykazuje lepsza skutecznosc niz placebo w ciagu pierwszej, drugiej i czwartej godziny, co wskazuje na jego wyzsza intensywnosc i czas dzialania w porównaniu do chlorowodorku d-propoksyfenu.W podanych warunkach badania nie zaobserwo¬ wano efektów ubocznych dla zadnego z traktowan.Równiez wyniki innych testów klinicznych ze zwiazkiem wytworzonym sposobem wedlug wyna¬ lazku w symptomatologii bólu róznego pochodze¬ nia i(na przyklad rak, po porodzie, zapalenie sta¬ wów, kolka nerkowa) wykazuja, ze zwiazek ten jest bardziej skutecznym srodkiem znieczulajacym, wykazujacym dlugotrwale dzialanie, w porównaniu z chlorowodorkiem d-propoksyfenu .zarówno przy podawaniu pozajelitowym, jak i doustnym.Nowy zwiazek moze byc podawany doustnie, pozajelitpwo lub doodbytniczo, w polaczeniu z te¬ rapeutycznie dopuszczalnymi dodatkami^ rozcien¬ czalnikami lub nosnikami, w postaci takiej jak tabletki, powleczone cukrem pigulki, kapsulki, czopki i ampulki. Ponizej podano przepisy ilustru¬ jace 'wytwarzanie preparatów farmaceutycznych.Kapsulki do przyjmowania doustnego.Sklad dla jednej kapsulki: zel krzemionkowy Talk 20 mg 5 mg Zwiazek aktywny Porowaty, mikroczasiteczkowy 100 mg 350 g zwiazku aktywnego i 70- g zelu krzemion- kowego umieszcza sie w szesciennymi, mikseirze i miesza w ciajgu 15 minut. Mieszanine przesiewa sie dwukrotnie przez sito 200 m/cm2, dodaje 17,6 g talku i ponownie miesza w ciagu 15 minut w sze¬ sciennym mikserze. Otrzymana mieszainlilna napel- 10 nia sie blisko 3500 twardych zelatynowych kapsu¬ lek nr 4.Roztwór do wstrzykiwania pozajelitowego.Sklad jednej ampulki: Zwiazek aktywny 139,75 mg 15 Chlorowodorek lidokainy. H20 10,75 mg Cn kwas solny q.s. do wartosci pH ™ 4 glikol propylenowy 1,72 ml woda do injekcji q.s. do 245 ml ^ 209,625 g zwiazku aktywnego i 16,125 g chloro¬ wodorku lidokainy rozpuszcza sie, mieszajac, w temperaturze pokojowej, w 3 litrach rozpuszczal¬ nika skladajacego sie z 80 czesci objetosciowych glikolu propylenowego i 20 czesci objetosciowych 25 wody do injekcji. Nastepnie do roztworu dodaje sie tylko 6n kwasu solnego, aby osiagnac wartosc pH = 4, po czym objetosc roztworu uzupelnia sie do 3,225 litra tym samym rozpuszczalnikiem. Roz^ twór saczy sie przez sterylna blone 3,0 i wypel- 30 nia nim, w ilosci po 2*15 ml, ampulki z bezbarw¬ nego szkla. Otrzymuje sie 15100 ampulek, które sterylizuje sie w autoklawie, w temperaturze l,ai°lC, w ciaigu i2Ó minut.Ponizszo przyklad ilustruje sposób wedlug wy- 35 nalazku.Przyklad. 330 g (0,96- mola) propoksyfenu rozpuszcza sie, ogrzewaj ac, w 3000 ml absolutne¬ go etanolu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 229 g (0y96 mola) kwasu teobromanootetowego. Mie- 40 szanine ogrzewa sie, mieszajac az do poczatku wrzenia, po czym saczy na goraco pod lekko ob¬ nizonym cisnieniem. Przesacz umieszcza sie w ob¬ rotowej wyparce w celu calkowitego odparowa¬ nia etanolu w temperaturze 70°C, przy cisnieniu 45 30 torów. Otrzymana bezbarwna, krystaliczna/ po¬ zostalosc suszy sie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 40°C w ciajgu 12 godzin. Pomiar temperatury topnienia przeprowadza sie w otwar¬ tej kapilarce, ogrzewajac ja z szybkoscia 3° na 50 minute. Produkt topnieje bez rozkladu w tempe¬ raturze 88—92°C. Temperatura topnienia na wy¬ kresie równowagi wynosi 9a;2°C. Skrejcalnosc wla¬ sciwa w temperaturze 25°C wynosi +37,50±il,50 (c = !°/o w wodzie). 55 PL