PL82663B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL82663B1 PL82663B1 PL1972159830A PL15983072A PL82663B1 PL 82663 B1 PL82663 B1 PL 82663B1 PL 1972159830 A PL1972159830 A PL 1972159830A PL 15983072 A PL15983072 A PL 15983072A PL 82663 B1 PL82663 B1 PL 82663B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- propoxyphene
- compound
- test
- administered
- pain
- Prior art date
Links
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 claims description 18
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical class C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 11
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 11
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009864 tensile test Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241001274613 Corvus frugilegus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 231100000064 subacute toxicity study Toxicity 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Supercharger (AREA)
- Transmission Devices (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Treatment And Processing Of Natural Fur Or Leather (AREA)
Description
Sposób wytwarzania nowej pochodnej propoksyfenu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej pochodnej propoksyfenu o wlasciwosciach te¬ rapeutycznych.Wiadomo, ze propoksyfen wykazuje dzialanie znieczulajace (Merck Index, VIII wydanie, str. 875), jak równiez ze dzialaJnie to imozna zwiekszyc przez 'dodamie innego srodka znieczulajacego, a mianowi¬ cie butazonu (brytyjski opis patentowy nr 1081105).Nieznana jest natomiast {pochodna pnoipoksyfenu, która wykazywalaby 'lepsze dzialanie znieczulajace niz sam pro(poksyfen, jak równiez zwiazek, który dzialalby synergeitycznie dla propoksyfenu.Stwierdzono, ze gdy propoksyfen podda sie reak¬ cji z kwasem teobrominooctowym otrzymuje sie zwiazek o aktywnosci znieczulajacej duzo wyzszej niz aktywnosc propoksyfenu. Kwas teolbrominooc- towy jest dobrze znanym srokikiem moczopednym, zupelnie pozbawiony wlasnosci znieczulajacych (Merck Index wydanie VIII, sto. 1033).Nowy zwiazek, teobrominooctan «Jd-4ndwumety- loaimino-3imetylo-!l ,2-idiwuifenylo-2-propionyloksylbu- tanu o wzorze przedstawionym na rysunku, spo¬ sobem wedlug wynalazku wytwarza sie przez roz¬ puszczenie propoksyfenu i kwasu teobrommooeto- welgo w bezwodnym rozpuszczalniku orgainicznym, który nastepnie mozna odparowac pod obnizonym cisnieniem, albo w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, w którym zwiazki wyjisciiowe rozpusz¬ czaja sie, a produkt koncowy jest inierozpuszczal- 10 15 ny. W tym przypadku produkt wydziela sie przez odsaczenie.Porównanie dzialania znieczulajacego nowego zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku i propoksyfenu prowadzono za pomoca testów roz¬ ciagania (Koster R. i inni, Fed. Proc. 1959, 18, 412), uszkodzenia ogona u szczurów (Bass W.B. Wanider ^rook M.J., J.A.Ph.A., 1952, 41, 569) oraz Ran- dalla-SelitJto u szczurów (Ralndall L.O. Selitto J.J., Areli Int. Pniarmacadyn. 1957, 111, 409).Wyniki testów podano w tablicy ,1 i naniesiono na wykresy przedstawione na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia porównainie testów rozciagania dla zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wy¬ nalazku <* — *) i d-ipriopolksyfeniu (• — •) przy po¬ dawaniu doustnym. Kazdy punkt jest wartoscia srednia dla 9 badanych imyszy; fig. 2 — porówna¬ nie testów rozciagania dla badanego zwiazku (* — *) i dnpropoksyfenu <• — •) przy podawaniu 20 podskórnym. Kazdy punkt jest wartoscia srednia dla 9 badanych myszy; fig. 3 — .zaleznosc czasu i aktywnosci w tescie rozciagania dla baidanego zwiazku (* — *) i dipropoksyfelnu (• — •) poda¬ wanych podskórnie w dawkach opowiadajacych 25 ED50. Kazdy punkt jest wartoscia srednia dla 9 badanych myszy; fig. 4 — porównanie testów usz- koidzenia ogona dla badanego izwiazku (* — *) i d-propoksyfenu (. — •). Kazdy punkt jest war¬ toscia srednia dla 6 badanych szczurów; fig. 5 — 30 porównanie testu Randalla-Selitto dla badanego 826633 82663 4 zwiazku (* — *) i d-propoksyfenu (• — •) przy podawaniu podskórnym, kazdy punkt jest wartos¬ cia srednia dla 16 badanych szczurów.'Tesft Rozciaga¬ nie Uszkodze¬ nia ogona Randall- Selitto Tablica 1 Droga Ipoida- wjania dousit- nie pod¬ skórnie (pod¬ skórnie pod¬ skórnie ED/50 Zwdajzek wyftworzo- ny sposo¬ bem wg wynalazku uM/kg 15,5 1,1 6,1 33,4 mg/kg 8,9 0,6 •3y5 19,3 Chlorowo- Wodorek d-jprio|po- ksytfenu , uM/kg 33,0 13,8 29,0 50,6 mg/kg U2,4 5,2 £11,2 19,1 10 15 Badany zwiazek' podawano doustnie, na czczo psom i w dawkach 30 mig/kg nie wykazywal on zjawiska nietolerancji. Taki sam wynik uzyskano przy podskórnym podawaniu psom 1—2 ampulek, kazdej o zawartosci 50 mg/ml badanego zwiazku.Pojedyncze dawki do 2 img/kg zwiazku podawa¬ nego przez zyle udowa kotom uspionym chlora- lozem, nie powodowaly zmian w cisnieniu krwi.Nie stwierdzono równiez zmian oddechu ani mia- rowosci ukladu anto lub para-wspólczulnego. Ba¬ dany zwiazek podawano przez pertfuzje do zyly udowej w ilosci 25i0 y/kg/minute, przy sztucznym oddychaniu, w ciagu okolo 3 godzin, w calkowitej wynoszacej 45 mjg/ikg. Test ten . przeprowadzono na samicach myszy oraz samcach i samicach szczu¬ ra w celu zbadania ostrej toksycznosci. Wartosc DL 50 podano w tablicy 2.Badanie podostrej toksycznosci przeprowadzano «fi samicach szczura, którym podawano zwiazek zgodnie z nastepujacym schematem: grupa A = 100 mg/kig/ doustnie dziennie przez 2 tygodnie, 25 30 35 40 grupa B = 100 mg/k®/ doustnie dziennie przez 4 tygodnie, grupa C = 90 imig/kg/ doustnie dziennie przez 4 tygodnie.Na zakonczenie testu dla kazdego zwierzecia brano pod uwage nastepujace parametry: smier¬ telnosc, pobieranie pokarmu, ciezar ciala, badanie makroskopowe, ciezar nalrzadów miazszowych, ana¬ liza moczu, analiza hemoatoromocyitometiryczna i chematochemiczna. U badanych 'zwierzat nie stwie¬ rdzono, w porównaniu ze zwierzetami kontrolnymi, istotnych zmian.Dzialanie znieczulajace wytworzonego sposobem wedlug wynalazku zwiazku, badane równiez w te¬ stach klinicznych, okazalo sie lepsze niz chlorowo¬ dorku d-propoksyfenu. 93 pacjentom plci zenskiej cierpiacym na bóle pooperacyjne podawano 83 mg chlorowodorku d- -propoksycfenu, 130 mg i(dawka równomolowa) zwiazku iwytworzonego sposobem wedlug wynalaz¬ ku oraz srodek niedzialajacy (placebo) o identycz¬ nym wygladzie. Kazdorazowo podawano 2 ml ste¬ rylnego roztworu zwiazków w identycznych am¬ pulkach. Podawanie odbywalo sie domiesniowo, gdyz stwierdzono, ze jest to najbardziej korzystna droga podawania leków pacjentom po operacji.Dobór pacjentów, którym podawano jeden z trzech wymienionych wyzej srodków byl przy¬ padkowy, tak aby otrzymac 3 wyrywkowe grupy, kazda po 31 pacjentów. Grupy byly homogeniczne, to znaczy nie róznily sie zasadniczo pod wzgle¬ dem plci, wieku, ciezaru ciala, (rodzaju operacji oraz poczatkowego wskaznika intensywnosci bólu.Wiekszoscia operacji byly operacje wyciecia jaj¬ nika oraz istereoectomia. Badania prowadzono me¬ toda podwójnej slepoty próby.Srodki znieczulajace podawano pacjentom w oko¬ lo dwie godziny po zakonczeniu operacji. Nateze¬ nie bólu okreslano za pomocz typowych pyitan przed podawaniem leku i po podawaniu leku, w okreslonych uprzednio, regularnych odstepach cza¬ su. Natezenie bólu okreslano wedlug nastepujacej Zwie¬ rze Mysz Szczur Plec meska meska meska meska meska zenska Tablica 2 Droga podawania doustnie podskórnie doustnie podskórnie idozyinie doustnie DLso Zwiazek 'wytworzony sposobem wedlug wynalazku B ¦— & 0,58 0,29 0,72 0,27 0,06 0,70 «L Qrq 335l (0) i(251—435) 168 I(fl51—^186) 420 |(3I2!3—^546) 160 O10-H232) 34 8 <31,4—38,2) 405 i(349—470) Chlorowodorek d-propoksyfenu 3 X 0,48 0,27 0,52 0,30 (0,059 0,61 ora 182 (105—249) il02 (95^109) 195 i(156—-243) 114 (95—136) 22,5 ,(19,7—26,7) 230 (17)1—310) (0) Wartosci w nawiasach wskazuja limity odniesienia dla 95°/«, obliczone wedlug metody Lietchfielda i Wilcóxona (J. Pharmacol. Exper. Therap., 1949, 96, 99)82663 skali: foralk bólu — O, lekki iból — 1 — umiarko¬ wany ból — 2, intensywny iból — 3, bardzo inten¬ sywny ból 4. Srednie natezenie bólu przed podawa¬ niem leku bylo dla wszystkich trzecngrup iden¬ tycznie i wynosilo: srednia wartosc dla grupy otrzymujacej placebo wynosila 2,93, dla grupy otirzymujacej cMiorowtoldorek d-propoksyfenu 3,09, a dla grapy otrzymujacej zwliajzek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku 2,90.Róznice w natezeniu bólu (oznaczona DIP) dla kazdego pacjenta, w tym samym okresie czasu po podaniu leku, odniesiona do wyliczonego nate¬ zenia poczatkowego, traktowano jako miare akty¬ wnosci znieczulajacej. Globalne porównanie trzech grup, w odniesieniu do srednich wskazników DIP w kazdej godzinie, analizowano statystycznie me¬ toda jednowariantowa wedlug Kruskala-Wallisa.Nastepnie po dokonaniu analizy statystycznej, do¬ konano trzech sprzezonych porównan kazdego ak¬ tywnego traktowania z placebo i z innym aktyw¬ nym traktoiwaniem, wedlug testu Mannwhitneya.Jako podstawe oznaczenia statystycznego przyjeto prawdopodobienstwo P <¦¦ 0,05.Opisane metody statystyczne byly juz zastoso¬ wane przez Bloomfielda i wspólpracowników. (Glin, Pharm. and Ther. 11, 749—754, 19711) przy podobnej analizie dzialania znieczulajacego.Krzywa w ukladzie iczas — aktywnosc przez wyniki analizy statystycznej przedstawiono na ry¬ sunku na fig. 6. Jak widac z rysunku, mozna za¬ obserwowac znaczne róznice miedzy róznymi fcra- ktowaniami w pierwszej, drugiej i trzeciej godzinie po podaniu leku. Chlorowodorek d-propoksyfenu okazuje sie znacznie bardziej skuteczny niz placebo tylko w ciagu pierwszej godziny po podaniu.Zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku wykazuje lepsza skutecznosc niz placebo w ciagu pierwszej, drugiej i czwartej godziny, co wskazuje na jego wyzsza intensywnosc i czas dzialania w porównaniu do chlorowodorku d-propoksyfenu.W podanych warunkach badania nie zaobserwo¬ wano efektów ubocznych dla zadnego z traktowan.Równiez wyniki innych testów klinicznych ze zwiazkiem wytworzonym sposobem wedlug wyna¬ lazku w symptomatologii bólu róznego pochodze¬ nia i(na przyklad rak, po porodzie, zapalenie sta¬ wów, kolka nerkowa) wykazuja, ze zwiazek ten jest bardziej skutecznym srodkiem znieczulajacym, wykazujacym dlugotrwale dzialanie, w porównaniu z chlorowodorkiem d-propoksyfenu .zarówno przy podawaniu pozajelitowym, jak i doustnym.Nowy zwiazek moze byc podawany doustnie, pozajelitpwo lub doodbytniczo, w polaczeniu z te¬ rapeutycznie dopuszczalnymi dodatkami^ rozcien¬ czalnikami lub nosnikami, w postaci takiej jak tabletki, powleczone cukrem pigulki, kapsulki, czopki i ampulki. Ponizej podano przepisy ilustru¬ jace 'wytwarzanie preparatów farmaceutycznych.Kapsulki do przyjmowania doustnego.Sklad dla jednej kapsulki: zel krzemionkowy Talk 20 mg 5 mg Zwiazek aktywny Porowaty, mikroczasiteczkowy 100 mg 350 g zwiazku aktywnego i 70- g zelu krzemion- kowego umieszcza sie w szesciennymi, mikseirze i miesza w ciajgu 15 minut. Mieszanine przesiewa sie dwukrotnie przez sito 200 m/cm2, dodaje 17,6 g talku i ponownie miesza w ciagu 15 minut w sze¬ sciennym mikserze. Otrzymana mieszainlilna napel- 10 nia sie blisko 3500 twardych zelatynowych kapsu¬ lek nr 4.Roztwór do wstrzykiwania pozajelitowego.Sklad jednej ampulki: Zwiazek aktywny 139,75 mg 15 Chlorowodorek lidokainy. H20 10,75 mg Cn kwas solny q.s. do wartosci pH ™ 4 glikol propylenowy 1,72 ml woda do injekcji q.s. do 245 ml ^ 209,625 g zwiazku aktywnego i 16,125 g chloro¬ wodorku lidokainy rozpuszcza sie, mieszajac, w temperaturze pokojowej, w 3 litrach rozpuszczal¬ nika skladajacego sie z 80 czesci objetosciowych glikolu propylenowego i 20 czesci objetosciowych 25 wody do injekcji. Nastepnie do roztworu dodaje sie tylko 6n kwasu solnego, aby osiagnac wartosc pH = 4, po czym objetosc roztworu uzupelnia sie do 3,225 litra tym samym rozpuszczalnikiem. Roz^ twór saczy sie przez sterylna blone 3,0 i wypel- 30 nia nim, w ilosci po 2*15 ml, ampulki z bezbarw¬ nego szkla. Otrzymuje sie 15100 ampulek, które sterylizuje sie w autoklawie, w temperaturze l,ai°lC, w ciaigu i2Ó minut.Ponizszo przyklad ilustruje sposób wedlug wy- 35 nalazku.Przyklad. 330 g (0,96- mola) propoksyfenu rozpuszcza sie, ogrzewaj ac, w 3000 ml absolutne¬ go etanolu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 229 g (0y96 mola) kwasu teobromanootetowego. Mie- 40 szanine ogrzewa sie, mieszajac az do poczatku wrzenia, po czym saczy na goraco pod lekko ob¬ nizonym cisnieniem. Przesacz umieszcza sie w ob¬ rotowej wyparce w celu calkowitego odparowa¬ nia etanolu w temperaturze 70°C, przy cisnieniu 45 30 torów. Otrzymana bezbarwna, krystaliczna/ po¬ zostalosc suszy sie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 40°C w ciajgu 12 godzin. Pomiar temperatury topnienia przeprowadza sie w otwar¬ tej kapilarce, ogrzewajac ja z szybkoscia 3° na 50 minute. Produkt topnieje bez rozkladu w tempe¬ raturze 88—92°C. Temperatura topnienia na wy¬ kresie równowagi wynosi 9a;2°C. Skrejcalnosc wla¬ sciwa w temperaturze 25°C wynosi +37,50±il,50 (c = !°/o w wodzie). 55 PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowej pochodnej propoksy^ 60 fenu o wzorze przedstawionym na rysunku, zh*t mienny tym, ze d-propoksyfen poddaje sie reak¬ cji z kwasem teobrominooctowym w obecnosci bezwodnego rozpuszczalnika organicznego.82663 FIG. 1 100 J .2 80 c a o £ a 60 -C 40 J 20 -i r~—i ~T f0 20 40 80 pM/Kg 100 FIG. 80 c 60 o £ a ., 40 ~| 20 H "i—i 1—r—r T,5 2,0 3,0 4,0 5,0 10,0 —r—r~ 20,0 30,0 nM/ka82663 FIG. 3 15 30 GO 120 minuty FIG. U 100 eo o 60 o E a 40 -\ 20 7,5 15 30 60 120 t*M/kq82663 FIG, 5 100 80 -A 60 _| o *c a o £ a *. 40 A 20 -j 15 30 60 120 \tykg FIG. 6 a GODZINY K»USKAL-VAlLlS uiisr |M*IJfl| 2c P ?* Ml HLfl -W* i2t <6lt <0.H l8.0f -•44 IM =0.3082663 r^ CH2 CH3 CH3 C - CH-CH2-N | I 0-0OCH2 CH3 CH3 PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT3312171 | 1971-12-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL82663B1 true PL82663B1 (pl) | 1975-10-31 |
Family
ID=11236544
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1972159830A PL82663B1 (pl) | 1971-12-30 | 1972-12-28 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3923805A (pl) |
JP (1) | JPS4880711A (pl) |
AT (1) | AT319968B (pl) |
AU (1) | AU466260B2 (pl) |
BE (1) | BE793548A (pl) |
CA (1) | CA1001625A (pl) |
CH (1) | CH553802A (pl) |
CS (1) | CS173617B2 (pl) |
DD (2) | DD104081A5 (pl) |
DE (1) | DE2264022A1 (pl) |
DK (1) | DK129998B (pl) |
ES (1) | ES410181A1 (pl) |
FI (1) | FI55661C (pl) |
FR (1) | FR2166214B1 (pl) |
GB (1) | GB1371000A (pl) |
HU (1) | HU164551B (pl) |
IE (1) | IE37240B1 (pl) |
IL (1) | IL41373A (pl) |
NL (1) | NL7217821A (pl) |
NO (1) | NO136047C (pl) |
PL (1) | PL82663B1 (pl) |
RO (1) | RO62360A (pl) |
SE (1) | SE396607B (pl) |
SU (1) | SU470961A3 (pl) |
YU (1) | YU329272A (pl) |
ZA (1) | ZA729107B (pl) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2703803A (en) * | 1955-03-08 | Xanthinealkanoates of diarylmethoxy- | ||
GB993525A (en) * | 1961-05-19 | 1965-05-26 | Smith Kline French Lab | Substituted propanolamines and process for preparing the same |
-
0
- BE BE793548D patent/BE793548A/xx unknown
-
1972
- 1972-12-27 US US318766A patent/US3923805A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-12-27 FI FI3656/72A patent/FI55661C/fi active
- 1972-12-27 ZA ZA729107A patent/ZA729107B/xx unknown
- 1972-12-28 IE IE1798/72A patent/IE37240B1/xx unknown
- 1972-12-28 PL PL1972159830A patent/PL82663B1/pl unknown
- 1972-12-29 CH CH1901672A patent/CH553802A/fr not_active IP Right Cessation
- 1972-12-29 DD DD168001A patent/DD104081A5/xx unknown
- 1972-12-29 SU SU1874769A patent/SU470961A3/ru active
- 1972-12-29 HU HUWI224A patent/HU164551B/hu unknown
- 1972-12-29 ES ES410181A patent/ES410181A1/es not_active Expired
- 1972-12-29 NO NO4819/72A patent/NO136047C/no unknown
- 1972-12-29 DD DD177903*A patent/DD111289A5/xx unknown
- 1972-12-29 AT AT1115772A patent/AT319968B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-12-29 AU AU50607/72A patent/AU466260B2/en not_active Expired
- 1972-12-29 SE SE7217145A patent/SE396607B/xx unknown
- 1972-12-29 DE DE2264022A patent/DE2264022A1/de active Pending
- 1972-12-29 DK DK654272AA patent/DK129998B/da unknown
- 1972-12-29 NL NL7217821A patent/NL7217821A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-12-29 CS CS9069A patent/CS173617B2/cs unknown
- 1972-12-29 FR FR7247061A patent/FR2166214B1/fr not_active Expired
- 1972-12-30 RO RO73379A patent/RO62360A/ro unknown
-
1973
- 1973-01-02 CA CA160,368A patent/CA1001625A/en not_active Expired
- 1973-01-04 JP JP48004474A patent/JPS4880711A/ja active Pending
- 1973-01-23 IL IL41373A patent/IL41373A/xx unknown
- 1973-12-22 GB GB5941172A patent/GB1371000A/en not_active Expired
- 1973-12-29 YU YU03292/72A patent/YU329272A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE793548A (fr) | 1973-04-16 |
ZA729107B (en) | 1973-09-26 |
AT319968B (de) | 1975-01-27 |
AU466260B2 (en) | 1974-07-04 |
JPS4880711A (pl) | 1973-10-29 |
NO136047C (no) | 1977-07-13 |
SE396607B (sv) | 1977-09-26 |
GB1371000A (en) | 1974-10-23 |
CS173617B2 (pl) | 1977-02-28 |
RO62360A (pl) | 1977-09-15 |
DE2264022A1 (de) | 1973-10-11 |
NL7217821A (pl) | 1973-07-03 |
FI55661C (fi) | 1979-09-10 |
DK129998C (pl) | 1975-06-16 |
CH553802A (fr) | 1974-09-13 |
IL41373A0 (en) | 1973-03-30 |
FR2166214B1 (pl) | 1975-10-17 |
ES410181A1 (es) | 1976-05-01 |
IL41373A (en) | 1975-12-31 |
AU5060772A (en) | 1974-07-04 |
NO136047B (pl) | 1977-04-04 |
DD111289A5 (pl) | 1975-02-12 |
DK129998B (da) | 1974-12-09 |
HU164551B (pl) | 1974-02-28 |
YU329272A (en) | 1982-02-28 |
IE37240L (en) | 1973-06-30 |
IE37240B1 (en) | 1977-06-08 |
SU470961A3 (ru) | 1975-05-15 |
CA1001625A (en) | 1976-12-14 |
US3923805A (en) | 1975-12-02 |
FI55661B (fi) | 1979-05-31 |
FR2166214A1 (pl) | 1973-08-10 |
DD104081A5 (pl) | 1974-02-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0524135B2 (pl) | ||
KR0124817B1 (ko) | 4-퀴놀린 카복실산 유도체를 포함하는 피부 및 점막-상피성 질환 치료용 약제학적 조성물 | |
JPH11507936A (ja) | ラモトリジン含有医薬組成物 | |
JPS61286382A (ja) | 雌の哺乳動物における子宮内膜炎の治療用組成物 | |
JPH0242026A (ja) | 関節炎の処置 | |
JPH02501070A (ja) | 骨一消耗病の治療用医薬の組合せ | |
EP0005015B1 (en) | Use of a xanthine derivate in the manufacture of a medicament | |
US4952410A (en) | Pharmaceutical products of moxonidine and hydrochlorothiazide | |
JPS58159489A (ja) | 2,3−ジアリ−ル−5−ハロチオフエン化合物 | |
JPS60120995A (ja) | 新規アミノ酸誘導体の製法 | |
US4996236A (en) | Therapeutic composition for hepatic encephalopathy | |
PL82663B1 (pl) | ||
US4225607A (en) | Pharmaceutical composition containing a xanthine derivative | |
JPS6031810B2 (ja) | 静細胞的に活性なアルキル化剤の解毒 | |
US2676961A (en) | Procaine-penicillin preparation | |
US3852454A (en) | Treatment of rheumatoid arthritis | |
JP4080350B2 (ja) | ビタミンuと硫黄含有酵母からなる抗関節炎食品 | |
US3538228A (en) | Pharmaceutical preparations comprising sulphur-containing amino-compounds for the treatment of depressive conditions and methods therefor | |
JPS6045161B2 (ja) | 熱傷の治療剤 | |
CN116570593B (zh) | 一种防止卵巢早衰的药物及其用途 | |
KR100809778B1 (ko) | 새로운 2-(알파-엔-펜타노일)벤조에이트들과, 그들의제조와 사용 | |
JPS5938207B2 (ja) | 腎疾患治療剤 | |
CN107456454A (zh) | 一种预防或治疗炎性疾病的药物组合物 | |
US4256750A (en) | Pharmaceutical compositions | |
JP2832363B2 (ja) | 肝性脳症治療剤 |