DE2262554A1

DE2262554A1 - 1- eckige klammer auf 1'-alkyl-5'nitroimidazolyl-2'-methylen-imino eckige klammer zu -1,3,4-triazole und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2262554A1
Application number: DE19722262554
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Raether; Erhardt Dr Winkelmann
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1972-12-21
Filing date: 1972-12-21
Publication date: 1974-06-27
Also published as: NL7317188A; JPS4988872A; FR2211256A1; BE808998A

Description

FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT 226 2 5 5 4

vormals Meister Lucius & Briining

Aktenzeichen: HOE 72/F 392

Datum: 2o. Dezember 1972

1- ( 1' -Alkyl-5 ' -nitroimidazolyl-2 · -methylen-imino) -1, 3 , '*- triazole und Verfahren zu ihrer Herstellung

l-Alkyl-^-nitroimidazolyl^-formyl-hydrazone sind nach DOS 1 595 928 als Wirkstoffe gegen Protozoenerkrankungen bekannt .

1- (2 · -Hydroxyäthyl )t-2-methyl-5-nitroimidazol (Metronidazol) wird zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen, wie Trichomoniasis und Amöbiasis angewendet.

Gegenstand der Erfindung sind 1-(1'-Alkyl-5'-nitroimidazolyl-2'-methylen-imino)-1,3 t 4-triazole der Formel I

	O₂N	]	>	/	f
		- CH=N-N
	¹I	N
f			Y
^R2

worin R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Hydroxyäthyl-gruppe und R₀ ein' Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.

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Die neuen Verbindungen zeigen eine ausgeprägte Wirkung gegen Trichomonaden und Amöben.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zvir Herstellung von 1-(1'-Alkyl-5'-nitroimidazolyl-2'-methylene imino)· 1, 31 ^- triazolen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man l-Alkyl-5-nitroimidazol-2-aldehyde der Formel II oder ihre funktionellen Derivate

wobei R die genannte Bedeutung besitzt, mit 1-Aimino-l, triazolen der Formel III

H₂N-N

wobei R_ die genannte Bedeutung besitzt, umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in äquimolaren Mengen. Sie wird vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verteilungsnittel durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man in einer alkoholischen oder wäßrigen Lösung oder einer Mischung. Die Wahl und das Verhältnis der Lösungsmittel richtet sich nach der Löslichkeit der Verbindungen. Als Alkohole kommen beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol in Betracht. Die Reaktions-

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temperatur kann zwischen O und 1OO C liegen, zweckmäßigei-wexse arbeitet man bei 6Ο-8Ο C. Ein geringer Zusatz von Säure, beispielsweise Salzsäure oder Essigsäure, als Kondensationskatalysator ist vorteilhaft. Die Reaktionszeiten betragen je nach den angewandten Reaktionsbedingungen wenige Sekunden bis einige Minuten. Die Verfahrenserzeugnisse, fallen meist in kristalliner Form von hoher Reinheit an und werden auf übliche Weise durch Absaugen isoliert. Gegebenenfalls kann eine Reinigung durch Umkristallisieren aus einem geeignetem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erfolgen.

Die Ί-(1'-Alkyl-5'-nitroimidazolyl-2■-methylen-imino)-I,3,4-triazole eignen sich zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen beim Menschen und Tier, wie sie z.B. durch Infektionen mit T. vaginalis und E. histolytica hervorgerufen werden. Die neuen Verfahrenserzeugnisse können oral oder lokal angewendet werden. Die orale Anwendung erfolgt üblicherweise in Form von Tabletten oder Kapseln, die pro Tagesdosis etwa 10 bis 750 mg des Wirkstoffes mit einem gebräuchlichen Zusatz von Verdünnungs- und Streckmitteln enthalten.

Für die lokale Anwendung können Gelees, Cremes, Salben oder Suppositorien verwendet werden.

Die neuen Verfahrenserzeugnisse zeichnen sich neben einer sehr guten Verträglichkeit durch eine sichere Wirkung gegen Trichomonaden und Amöben aus.

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Wirkungsbeispic! 1 :

Die Prüfung gegen Trichomonas foetus erfolgt im allgemeinen an Albino-Mäusen (NMRI) beiderlei Geschlechts aus eigener Koloniezucht. Das Gewicht der Tiere beträgt zwischen 10 und 12 g. '

Die Applikation der Prüfsubstanz erfolgt oral mit Hilfe.der Schlundsonde, entweder als wäßrige Lösung oder bei schwer wasserlöslichen Verbindungen als Tylose-Suspension. Insgesamt werden zwei Einzeldosen appliziert, die erste zwei Stunden vor und die zweite zwei Stunden nach der Infektion. Pro Prüfsubstanz und Dosierung werden jeweils k Mäuse verwandt.

Die Infektion erfolgt intraperitoneal, 19 Mio. Erreger/Tier, suspendiert in 0,5 ml Kulturmedium, Merck I. Der Standard Metronidazol wird wie die Prüfsubstanz dosiert und appliziert (vergl. Tabelle l).

Als Infektionskontrollen werden im allgemeinen 10 Mäuse verwandt, die nach der Infektion keiner Behandlung mehr unterzogen werden. 5 weitere Mäuse dienen als O-Kontrolle (nicht behandelte, nicht infizierte Tiere).

6 Tage nach der Infektion erfolgt die Tötung aller Versuchstiere, und die Untersuchung des Perxtonealexsudats auf Trichomonaden. Die vorher gestorbenen Mäuse werden der gleichen Untersuchung unterzogen.

Anhand der Erregerdichte im Peritonealexsudat am 6. Tag p.i. wird die Beurteilung der Prüfsubstanz vorgenommen. Dabei wird so vorgegangen, daß jeweils die festgestellte Erregerdichte des Prüfpräparat es mit dem Standard und der Infektionskontrolle verglichen werden. Das Beurteilungsschema zur festgestellten Erregerdichte der Prüfsubstanz und des Standards ist wie folgt:

A0982 6/113^

unwirksam: Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle nicht signifikant vermindert. Bewertungsziffer: 3i ^

wirksam: a) angedeutet: Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle mäßig reduziert. Bewertungsziffer: 2

b) unbefriedigend: Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle deutlich reduziert. Bewertungsziffer: 1

c) Keine Erreger nachweisbar. Bewertungsziffer: 0

Tabelle 1

Präparat

Dosis'in mg/kg Maus per os

Erregerdichte Trichomonas foetus an 4 Mäusen

2 χ 100 2 χ 50 2 χ 25

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

II

2 χ 100 2 χ 50 2 χ 25

0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 3.2

Infektionskontrollen

4 4 4 4

I = Verfahrenserzeugnis 1-(1'-Methyl-5'-nitroimidazolyl-2'-methylen-imino)-1,3 ι4-triazol

II = Vergleichspräparat Metronidazol

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Wirkungsbeispi el :

Die Prüfung gegen Entamoeba histolytica erfolgt im allgemeinen am Goldhamster beiderlei Geschlechts aus fremder Koloniezucht. Das Gewicht der Tiere beträgt im allgemeinen zwischen 50 und 60 g.

Die Applikation der Prüfsubstanz erfolgt oral mit Hilfe der Schlundsonde, entweder als wäßrige Lösung oder bei schwer wasserlöslichen Verbindungen als Tylose-Suspension. Insgesamt werden vier Einzeldosen appliziert, derart, daß die erste zwei Stunden vor, die zweite zwei Stunden, die dritte einen Tag und die vierte zwei Tage nach der Infektion gegeben werden. Pro Prüfsubstanz werden jeweils k Hamster verwandt .

Die Infektion erfolgt intrahepatical, I3O.OOO Erreger/Tier, suspendiert in 0,1 ml/TTY-Medium (E.hist.-Crithidia Kultur). Der Standard Metronidazol wird wie die Prüfsubstanz dosiert und appliziert (vergl. Tabelle 1).

Als Infektionskontrollen werden im allgemeinen 10 Hamster verwandt, die nach der Infektion keiner Behandlung mehr unterzogen werden. 5 weitere Hamster dienen als O-Kontrolle (nicht behandelte, nicht infizierte Tiere).

Frühestens 6, spätestens 8 Tage nach der Infektion erfolgt die Tötung aller Versuchstiere. Es schließt sich die Beurteilung der Leber nach dem Grad der sich ausgebildeten Lebcrnekrose an. Vorher gestorbene Hamster werden der gleichen Untersuchung unterzogen.

Die ermittelten Leberbefunde des Prüfpräparates und des Standards werden mit denjenigen der Infektionskontrollen verglichen. Das Beurteilungsschema der Leberbefunde (Prüfpräparat und Standard) ist wie folgt:

/7 409826/ 113«

unwirksam: Lebernekrosen zeigen gegenüber Inf ektioriskontrollen keinen signifikanten Unterschied. Mögliche Bewertungsziffer: 3; ^!k (selten 2).

wirksam: a) angedeutet: Lebernekrose geringer ausgebildet

als bei InfOktionskontrollen. Mögliche Be-. wertungsziffer: gehäuft 2 (selten 1).

b) unbefriedigend: Lebernekrosen im Vergleich zur Infektionskontrolle deutlich reduziert. Mögliche Bewertungsziffer: 0 (selten) überwiegend 1; 2 (selten).

c) gut: Keine Lebernekrosen vorhanden, Bewertungsziffer: 0

Tabelle 2

Präparat

Dosis in mg/kg Goldhamster per os

Leberbefunde Entamoeba histolytica (extraintestinal) an k GoIdhamstern

k χ 150 4 χ 100

0 0 0 0 0 2 0 0

II

k χ 150 4 χ 100

0 0 0 0

1 0 2 0

Infektionskontrollen

k k k k

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/8

= Verfahrenserzeugnis 1-(1·-Methyl-5'-nitroimida^olyl-2 ' -me thy lon- imino )-l,3i^-triazol

II = Vergleichspräparat Metronidazol

Herstellungsbeispiole:

1) 1- ( 1 ' - Methyl-5 ' -UItTOiIiIiCl₁IZoIyI-2 ' -methyl en-imino ) -1, 3 ,'»-triazol

Zu einer Lösung von 15,5 g (0,1 Mol) l-Methyl-5-nitroimidazol-2-aldehyd in 70 ml Äthanol werden auf einmal 8|'l g (0,1 Mol) 1-Amino-l, 3,4-triazol gelöst in 50 ml Äthanol unter Zusatz von einigen Tropfen Essigsäure zugegeben und die Reaktionsmischung 30 Min. auf dem Dampfbad auf 8θ C erwärmt.

Das Endprodukt fällt sofort in kristalliner Form aus, wird nach Erkalten der Lösung abgesaugt, mit etwas kaltem Wasser, Äthanol und Äther, gewaschen und getrocknet

Man erhält nach Umkristallisation aus Äthanol/Diniethylformamid unter Kohle-Zusatz l6,2 g 1-(1·-Methyl-5'-nitroimidazolyl-2'-methylen-imino)-1,3,4-triazol (entsprechend 73 % d. Theorie) in Form von cremefarbenen feinen Kristallen vom Schmp. 2l8 ,

Auf gleiche Weise können erhalten werden:

2) l-£l '-(2?-Hydroxyäthyl)-5'-nitroimidazolyl-2·-methylenimino J - 1, 3 ,'t-triazol vom Zersp. 175°

3) l-(1'-Methyl-5'-nitroimidazolyl-2·-methylen-imino)-2,5-dimethyl-1,3,Ί-triazol vom Zersp. I92

/9 409826/1134

Der als Ausgangsstoff verwendete l-Methyl-5-nitroimidazol-2-aldehyd wurde durch Oxydation des literaturbekannten l-Methyl-^-hydroxymethyl^-nitroiniidazol nach üblichen Methoden gewonnen.

Die als Ausgangsstoff verwendeten 1-Amino-1,3 ι 4-triazole sind literaturbekannt.

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Claims

Patentansprüche:

1. 1—(1·-Alkyl-5'-nitroimidazolyl-2'-methylen-imino)-1,3>Ί-triazole der Formel I

^R2

^N>~- CH=N-N

»a»

R₁ R₂

worin R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.

2. l-(l'-Methyl-5^l-nitroimidazolyl-2'-methylen-imino)-l^.'t-triazol

3. ¹-[¹'-(2"-Hydroxyäthyl)-5'-nitroimidazolyl-2·-methylenimino/-1, 3 ι't-triazol

k. 1-(1'-Methyl-5'-nitroimidazolyl-2'-methylen-imino)-2, 5-dimethyl-l, 3 ,'i-triazol

5. Verfahren zur Herstellung von 1-(1'-Alkyl-5'-nitroimidazolyl -2 '-methylen-iminoj-l^i't-triazolen der Formel I

^RL

CH=N-N'
O₂N J ^{v N}

409826/113/,

worin R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man l-Alkyl-5-nitroimidazol-2-aldehyde der Formel II

oder ihre funktioneilen Derivate

°2^N

N R

worin R die genannte Bedeutung besitzt, mit 1-Amino-1, 3 t 4-triazolen der Formel III

"■■■. ^R2

HN-N

^R2

wobei R₀ die genannte Bedeutung besitzt, umsetzt.

6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung nach den Ansprüchen 1-4,

7. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen, 1 bis zur Bekämpfung von Protozoen.

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