DE2256529A1 - (alpha-cyanamino) acetamido-penicilline und -cephalosporine - Google Patents

Description

¹¹ (Alpha-CyanaminoJacetamido-penicilline und -cephalosporine"

Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH

Beanspruchte Priorität: 19 November 1971 aus folgenden zwei USA-Patentanmeldungen: Nr. 200,522 und 200,605

Die Erfindung betrifft neue (Alpha-Cyanamino)acetamido-penicilline und -cephalosporine der nachstehend angegebenen allgemeinen Formeln einschließlich ihrer Salze, die für die Herstellung dieser Verbindungen geeigneten Herstellungsverfahren und therapeutische Präparate mit einem Gehalt an diesen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I

R₁-CH-CO-A NH CN

worin R, Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, gesättigtes oder ungesättigtes Cycloalkyl, Adamantyl, Aralkyl, Aryl oder ein 5- oder 6-gliedriges monocyclisches heterocyclisches Radikal, welches außer dem Kohlenstoffatom Schwefel, Stickstoff oder.Sauerstoff,

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jedoch nicht mehr als zwei der Heteroatome, im Ringsystem enthält und' entweder in einer unsubstituierten oder einer durch Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Phenyl substituierten Form vorliegt, und

A entweder einen 6-Aminopenici]lansäure- oder einen 7-Aminocephalosporansäureanteil bedeutet,
sowie Salze solcher Verbindungen.

Dabei kennzeichnet sich der 6-Aminopenicillansäureanteil (6-APA) und der 7-Aminocephalos]3:ansäureanteil (7-ACA) seinerseits jeweils da-

' daß A eine der nachstehend angegebenen allgemeinen formein

II und III aufweist, nämlich

^S>. x^* 3 ■ · ■

-NH- CH CH C

¹^-CH₃

^C-OR

worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl, Tri(niedrigalkyl)siIyI, eine Gruppe -CH₂-O-CO-R₂ mit der Bedeutung von Niedrigalkyl, Aryl oder Aralkyl für R₂ bedeutet, ·

und .

worin R eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt.

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X Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Aroyloxy, Aralkanoyloxy, das Radikal einer Stickstoffbase, ein quaternäres Airanoniumradikal oder . .

X und R zusammen genommen eine Brückenbindung zwischen dem Kohlenstoffatom und dem Sauerstoffatom in einem Lactonring bedeuten.

Bei den bevorzugten Vertretern der Verbindungsanteile gemäß Formel II handelt es sich um solche, bei denen R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Alkalimetall, Trimethylsilyl oder eine Gruppe -CH₂-O-CO-R₂, und

zwar insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Kalium,

R₁ Wasserstoff, Phenyl, Thlenyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder

Thiazolyl, und zwar insbesonder Pheynl und

R₂ Niedrigalky1, vorzugsweise Methyl oder t-Butyl bedeuten.

Bei den bevorzugten Vertretern mit dem Verbindungsanteil der Formel III handelt es sich um solche, bei denen R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Alkalimetall, insbesondere Wasserstoff Methyl, Natrium oder Kalium;

R. Phenyl, 1,4-Cyclohexadienyl, Pyridyl, Pyrrolidyl, Morpholino, Thienyl, Furyl, Oxyzolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, insbesondere jedoch Phenyl und optimal 1,4-Cyclohexadienyl; R₂ Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl oder t-Butyl bedeuten.

Bei den vorstehend erwähntenf-Alky!gruppen handelt es sich um gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale mit ein bis acht Kohlenstoffatomen in der Kette, also beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl oder dergleichen. Die Niedrigalkenylgruppen sind monoungesättigte Radikale des gleichen Typs.

Zu den erwähnten Cycloalkylgruppen gehören sowohl gesättigte als auch ungesättigte cyclische Alkylgruppen mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen und mit bis zu zwei Doppelbindungen, so z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl und dergleichen, aber auch Cycloheptatrieny1. Die fünf- oder sechs-gliedrigen Ringsysteme sind bevorzugt und unter den ungesättigten Vertretern ist die 1,4-

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Cyclohexadienylgruppe bevorzugt. Diese Gruppen können mit einer, zwei oder drei Gruppen wie Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy einfach substituiert sein.

Bei den erwähnten Arylgruppen handelt es sich um monocyclische carbocyclische Arylgruppen einschließlich deren einfach substituierten Gliedern. Zur Erläuterung seien angeführt der Phenylring und einfach substituierte Phenylringe mit ein bis drei Substituenten (bevorzugt nur mit einem Substituenten), wie Halogenen (Chlor und Brom sind bevorzugt), Niedrigalkylgruppen (wie sie oben definiert sind), Niedrigalkoxygruppen (d.h. Niedrigalkylgruppen des oben definierten Typs, die mit Sauerstoff verknüpft sind), Hydroxy, Cyano. Carboxy, Nitro, Amino, di-Niedrigalkylamino und dergleichen.

In den Fällen der letzten sechs angeführten Substituenten ist es zu bevorzugen, daß nur ein solcher Substituent vorhanden ist, und zwar insbesondere in der Parastellung des Phenyls. Zur Erläuterung seien als Vertreter angeführt Phenyl; ο-, M- und p-Chlorphenyl; o-, m- und p-Bromphenyl; 3,4-Dichlorphenyl;, 3,5-Dibromphenyl; O-, m- und p-Tolyl; p-Methoxyphenyl; 3,4,5-Trimethoxyphenylj p-Hydroxyphenyl; p-Carboxyphenyl und dergleichen.

Auch 1-Adamantyl und 2-Adamantyl gehören zu diesen Gruppen, wobei die erstgenannte bevorzugt ist.

Bei den erwähnten Aralkylgruppen handelt es sich um monocyclische carbocyclische Arylgruppen, welche mit einer Niedrigalkylgruppe verbunden sind, wobei beide Teilstücke den zuvor angegebenen Definitionen entsprechen. Zur Erläuterung seien angeführt: Benzyl; ο- m- oder p-Chlorbenzyl; o-, m- oder p-Brombenzyl; o-, m- oder p-Methylbenzyl; Phenethyl; p-Chlorphenethyl; 3,5-Diäthylbenzyl; 3,4,5-Trichlorbenzyl und dergleichen.

Zu den durch X repräsentierten Niedrigalkanoyloxy-, Aroyloxy- und Aralkanoyloxa-Gruppen gehören die Säuregruppen von Säureestern. Die Niedrigalkanoylradikale sind Acylradikale von niederen Fettsäuren mit Alkylketten des bereits beschriebenen Typs. Die Niedrigalkanoylgruppen sind beispielsweise Acetoxy,Propionyloxy,

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Butyryloxy und dergleichen. Die Aroyloxygruppen sind monocyclischen carbocyclischen Arylgruppen der beschriebenen Art abgeleitet. Ähnlich sind die Aralkanoyloxygruppen monocyclische carbocyclische Arylgruppen mit Alkanoyloxyresten der beschriebenen Art. X repräsentiert auch ein Amin, d.h. z.B. ein Alkylamin wie Methylamin, Äthylamin, Dimethyl amin, Triäthylamin, sowie Aralkylamine wie Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzylpyridinium, Pyridinium, 1-Chinolinium, 1-Picolinium usw. X und R zusammen genommen bedeuten auch wie erwähnt eine Brückenbindung zwischen dem Kohlenstoffatom und Sauerstoffatom in einem Lactonring.

Die heterocyclischen Gruppen, welche durch R₁ repräsentiert werden, sind fünf- oder sechs-gliedrige Ringsysteme, bei denen Wasserstoff als ringbildendes Glied nicht eingeschlossen ist, d.h. also monocyclische heterocyclische Radikalemit Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff neben Kohlenstoff im Ringsystem (mehr als zwei Heteroatome sind nicht vorgesehen); es gehören dazu Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolidyl, Morpholinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl und andere derartige heterocyclische Ringsysteme mit einem oder mit zwei einfachen Substituenten, wie Halogen, Niedrigalkyl (insbesondere Methyl und Äthyl), Niedrigalkoxy (insbesondere Methoxy und Äthoxy) oder Phenyl.

Die durch R repräsentierten salzbildenden Ionen können Metallionen sein, beispielsweise Aluminium, Alkalimetallionen wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallionen wie Kalzium oder Magnesium oder ein Aminsalzion, von denen eine Anzahl für diesen Zweck als brauchbar bekannt ist, so beispielsweise Dibenzylamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, Methylamin, Triäthylamin, Procain, N-Äthylpiperidin usw.

Die bevorzugten Vertreter der erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen haben eine der drei nachfolgenden drei allgemeinen Formeln ' IV, V und VI:

3 0 9 8 21/12 19

(IV)

C-CH₂X

4 m

CH-

CN

C-NH CH CH CH-

I I ' ^(v>

C-CH-X

0OR

0-

(OB,)- CH-

NH

CN

Il C

NH CH-

CH

CH.

C-CH₂X

C
COOR

Bei diesen Verbindungen haben die Symbole R und X eine der vorstehend bereits erwähnten Bedeutungen, jedoch ist für X Wasserstoff oder Acetoxy und für R Wasserstoff oder Natrium vorzuziehen.

R, ist Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyl oder Niedrigalkanoyloxy, d.h. Gruppen, wie sie zu-

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vor bereits beschrieben sind. R₄ ist Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy; m ist 1, 2 oder 3 und η ist O, 1, 2, 3 oder 4. Am meisten bevorzugt .sind solche Verbindungen, bei denen R₃ und R. jeweils Wasserstoff sind, und zwar insbesondere dann, wenn η gleich 0 ist. . · .

Die Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII

R₁-CH-CO-A

worin A ein 6-Aminopenicillansäurerest oder ein 7-Aminocephalosporansäurerest bzw. ein Derivat davon ist, mit einem Dicyanogen oder mit Cyanogenhalogenid, wie Cyanogenbromid oder Cyanogenchlorid.

Die Verbindung der Formel VII oder ihre Derivate können in einem inerten organischen Medium aufgelöst werden, beispielsweise in Methylenchlorid, DimethyIformamid, Methanol oder dergleichen, und zwar in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Triäthylamin, Pyridin oder dergleichen, bevor das Dicyanogen oder Cyanogenhalogenid hinzugesetzt wird. Vorzugsweise arbeitet man bei einer tieferen Temperatur, etwa zwischen O⁰C bis -20°C. Das Reaktionsprodukt wird dann nach üblichen Prozeduren isoliert, also beispielsweise durch Einengen oder Abdampfen des Lösungsmittels. Die Salze werden durch übliche Methoden daraus hergestellt.

Wenn es sich bei R um die Acyloxymethylgruppe -CH₃-O-CO-R₂ handelt, dann kann diese Gruppe in die 6-Aminopenicillansäure- oder in die 7-Aminocephalosporansäurehälfte entweder vor oder auch nach der Um-•setzung mit dem Dicyanogen oder Cyanogenha-logenid eingeführt werden durch Behandlung mit einem oder auch mit zwei Mol eines Halogenmethylesters der Formel ^

hal-CH₂OCOR₂

worin hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom ist; man führt diese Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel

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wie Dimethylformamid. Aceton, Dioxan, Benzol oder dergleichen bei etwa Zimmertemperatur oder darunter durch.

Eine andere Herstellungsweise für Verbindungen der Formel I besteht darin, Cyanamid oder ein Alkalimetallcyanamid wie Natriumcyanamid mit einer Verbindung der Formel VIII umzusetzen

(VIII)

unter Anwendung der Bedingungen, wie sie vorstehend bereits beschrieben worden sind. R und R, haben die gleichen Bedeutungen und hai ist auch in diesem Falle Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor.

Verbindungen der Formel I lassen sich auf noch andere Weise dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der Formel VII umsetzt mit einem N-Cyano-2-pyridon bzw. 2-Oxo-l(2H)-pyridincarbonitril, welches in dem Pyridinring entweder substituiert sein kann oder auch unsubstituiert ist. Diese Reaktion verläuft unter milden Bedingungen, beispielsweise bei Zimmertemperatur in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid. Methylenchlorid oder dergleichen.

Als N-Cyano-2-pyridone können Substanzen verwendet werden, wie sie in der U.S.A.-Patentanmeldung Nr. 148,037 (eingereicht am 28. Mai 1971) durch William Lawrence Parker und Saul Lewis Neidleman beschrieben worden sind; diese Verbindungen besitzen die allgemeine Formel IX R¹

- fj 4 η '* 1 / im'?

worin jedes der Reste R¹ gleiche oder auch unterschiedliche Substituenten bedeutet, und zwar Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Cyano, Halogen, Carboxy, Amido, Mercapto, aliphatischen oder aromatisches Acyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch eine der vorstehenden Gruppen substituiertes Phenyl oder Aryloxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen. Die Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzen von 2-Acetoacetamidopyridin oder einem Derivat desselben mit einem Alkalimetallnitrit in einem saurem Reaktionsmilieu, also beispielsweise bei einem pH-Wert von etwa 2 bis 4; eine andere Herstellungsweise besteht in der Umsetzung eines Salzes von 2(lH)-Pyridon oder einem Derivat desselben, mit einem Cyanogenhalogenid wie Cyanogenbromid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze, welche ebenfalls in den Rahmen des Schutzbegehrens gehören. Basische Salze bilden sich mit* einem Säurerest, wenn, wie vorstehend erläutert, das Symbol R Wasserstoff bedeutet.

Es soll bemerkt werden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen Lösungszuständen, auch in verschiedenen Isomeren oder optisch aktiven Formen vorkommen. Die verschiedenen Zustandsformen und auch ihre Gemische gehören in den Rahmen des Schutzbegehrens.

Gewöhnlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, soweit sie von den D-alpha-Aminosäuren oder deren Derivaten abgeleitet sind, wirksamer als die entsprechenden Verbindungen, welche von der L-Form oder von der DL-Form abgeleitet sind. Die Konfiguration des Alpha-Kohlenstoffatoms der bei der Synthese verwendeten Alpha-Aminosäure bleibt bei der Herstellung des Endproduktes erhalten.

Die erfindüngsgemäßen Verbindungen besitzen ein breites Spektrum an antibakterieller Wirksamkeit, und zwar sowohl gegen grampositive". und gramnegative . Mikroorganismen wie Staphylococcus aureus, Al Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginos, Proteus vulgaris,

Escherichia coli und Streptococcus pyogenes. Die Verbindungen können als antibakterielle Mittel für prophylaktische Zwecke eingesetzt werden, beispielsweise bei Reinigung und Desinfektion, oder auch zur

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Bekämpfung von durch die angegebenen Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionen, wobei die Anwendung im allgemeinen derjenigen ähnlich ist, wie sie sich bei Penicillin G und anderen Penicillinen bewährt hat. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz davon bei verschiedenen tierischen Arten in einer Menge von etwa 1 bis 200 mg/kg/Tag sowohl oral oder auch parenteral als Einzeldosis oder in zwei bis vier täglichen Teildosierungen zur Bekämpfung der bakteriellen Infektionen verwendet werden. Beispielsweise ist bei Mäusen 5,0 mg/kg/Tag eine geeignete Dosierung.

Bis zu etwa 600 mg einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon können in eine orale Dosierungsform eingearbeitet werden, wie beispielsweise in Tabletten, Kapseln oder Elixieren oder in einer Injektionsformulierung in einem sterilen wässrigen Trägerstoff, hergestellt nach den üblichen pharmazeutischen Regeln.

Die neuen Wirkstoffe können auch in Reinigungs- und Desinfektionsmitteln eingearbeitet werden, die zur Reinigung von Molkereien oder MiIchVerarbeitungsausrüstungen dienen, und zwar in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 1 Gewichtsprozent einer solchen Verbindung, vermischt, also suspendiert oder gelöst, in üblichen inerten trockenen oder wässrigen Trägerstoffen zur Anwendung als Waschmittel oder Sprühmittel. Sie können auch als Zusätze für die Tierfutterstoffe verwendet werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.

Beispiel 1

3,49 g wasserfreies D-alpha-Aminobenzylpenicillin zusammen mit 3 ml Triäthylamin werden in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgelöst. Die Lösung wird auf -20⁰C heruntergekühlt und zu dieser gekühlten Lösung wird unter Rühren während einer Zeitdauer von 20 Minuten eine Lösung von 1,05 g Cyanogenbromid in 10 ml absolutem Methanol hinzugefügt. Anschließend wird während einer weiteren Stunde bei -20°C gerührt und dann 1 Liter Äther hinzugefügt. Die sich dabei bildende zähe Ausscheidung wird einmalig mit frischem absolutem Äther ausgewaschen.

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Die Ausscheidung wird dann in etwa 20 ml Methanol aufgelöst, mit aktivierter Absorptionskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat, welches D-6- ((alpha-Cy.anamino) phenylacetyl) aminopenicillansäure enthält, wird mit 6 ml einer Lösung von 2N Kaliumäthylhexanoat ^in n-Butanol behandelt. Nach der Hinzufügung von Äther fällt das Kaliumsalz der D-6-(2-(Cyanamino)-2-phenylacetamido)penicillansäure aus; Schmelzpunkt 205 bis 2O7°C.(Zers.). Die Ausbeute beträgt 3,3g. Das Natriumsalz kann· auf ähnliche Weise hergestellt werden.

Beispiel 2

0/42 g (0,01 Mol) Cyanamid wird in 10 ml IN Natriummethylatlösung aufgelöst und diese Lösung wird unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgenommen. Die Lösung wird auf -10 C heruntergekühlt und zu dieser Lösung wird bei dieser gleichen Temperatur während einer Zeitdauer von 20 Minuten unter Rühren eine Lösung von 4,13 g (Ό,ΟΙ Mol) der DL-6-(2-Brom-2-(phenylacetamido))penicillansäure in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid hinzugegeben. Nach Rühren während weiterer 2 Stunden wird eine Menge von 600 ml absolutem Äther hinzugefügt. Nach dem Stehen während einiger Zeit wird die überstehende Lösung von dem Ausscheidungsprodükt abdekantiert. Bei dem Ausscheidungsprodukt handelt es sich um DL-6-(2-(Cyanamino)~2-phenylacetamido) penicillansäure. Man löst den Rückstand in etwas Methanol auf, behandelt ihn mit 6 ml einer 2N Lösung von Kaliumäthylhexanoat in n-Butanol, läßt die Lösung während einer Stunde stehen und fil^ triert dann ab. Durch Hinzufügen von Äther wird das Kaliumsalz der DL-6-(2-(Cyanamino)-2-phenylacetamido)penicillansäure aus dem Filtrat ausgefällt.

Beispiele 3 bis 27

Wenn man in der Verfahrensweise nach Beispiel 1 die in der nachfolgenden Tabelle auf der linken Seite angegebenen Ausgangsmaterialien anstelle des D-alpha-Aminobenzylpenicillins verwendet, erhält man die auf der rechten Seite der Tabelle angegebenen Endprodukte.

£—CH CO NH

NH.

309821	Beispiele	H	• R
/12'	3	CH3	CH3
CD	4	C3H7	C2H5
	5	C6H5CH2	CH3 O
	6	4-ClC6H4	9 -CH-OC-CH (CH, ), Z0 id
	7	3,4-(CH3O)2C6H3	H -CH2OC-C6H5
	8	C2H5

R₁-CH-CO-NH-

CN

C₂H₅ CH-■" O

I¹

-CH₂OC-CH (CH₃ ).

O -CH₂OC-CgH₅

C₂H₅

CH₃

C₃H₇

C₆H₅CH₂

4-ClC₆H₄

3,4-(CH₃O)₂C₆H₃

ca ο co οο ro

Beispiele	Rl	5- (CH3O) 3C6H2	R	R	R	1	5
9	3,4,	3C6H4	C2H5	C2H5	3
10	4-CH	(Br)2C6H3CH2	Na	Na	4	,4,5-(CH3O)3C6H2
11	3,4-	(C1>2C6H3 -	C2H5 .	C2H5	3	-CH3C6H4
12 1 ^	2,4- ' f TI -	Ii ι	C2H5	C2H5 Λ TT	2	,4-(Br)2C6H3CH2
Xj	C6H5	VÖ ^CH3	C2H5.	C2H5	C	,4-(Cl)2C6H3
						63B I,
14			C2H5	C2H5
						N ι N0^CH3 .
, 15		I I	C6H5CH2	C6H5CH2
						ΓΤ
16	C2H5		-N(C2H5J3	-N (C2H5) 3
!7	C6H5		-N (C2H5 )3	-N(C2H5J3
18	C6H5		Na	Na		Π
	i I
	\o/-	C2H5
	C6H5
	C6H

cn ro co

Beispiele

19 20 21

309821	22 23
■ν» •ο	24
•	25
	26
	27

1-adamantyl 2-adamantyl

CH₃CH=CH-

CH₃CH=CH-CH₂-

CH-

H
H

H
H

H
K

H H

H H

H K

1-adamantyl 2-adamantyl

CH₃CH=CH-CH₃CH=CH-CH₂-

CH

Beispiel 28
Man vermischt 2 g Natriumnitrit mit 1 g 2-Acetoacetamidopyridin

ψ./ in 200 ml Wasser. Das Gemisch wird auf einen pH-Wert von 3,0 mit VLLHe von Essigsäure eingestellt und auf Eis gekühlt. Nach zwei Stunden bei einer Temperatur von O⁰C wird die Lösung mit Essig- , ester extrahiert, der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das aktive Material wird durch Chromatographie auf Silicagel unter Benutzung von Chloroform-Methanol (49 ι 1) isoliert. Eine Sublimation bei 90°C und 0,02 mm Hg mit nachfolgender ümkristallisierung aus einem Gemisch von Benzol mit Cyclohexan (4 : 1) ergibt 20 mg 2-Oxo-l(2H)-pyridincarbonitril, Schmelzpunkt 100,5 bis 101,5⁰C. .

Man kann das 2-Oxo-l(2H)pyridincarbonitril auch auf folgende Weise ,herstellen.

Eine Lösung von 2(IH)-pyridon in einer äquivalenten Menge an 2 N Natriumhydroxidlösung wird im Vakuum zur Trockne gebracht und der Rückstand dann aus 95-prozentigem Äthanol umkristallisiert; man erhält perlmutterartige Plättchen eines hydratisierten Natriumsalzes von 2(IH)-Pyridon. Eine Lösung dieses Salzes (10,8 g) in 260 ml Dimethylformamid (DMF) wird einer gerührten Lösung von 13,0 g Cyanogenbromid in 10 ml DMF bei 0 C während einer Zeitdauer von eineinhalb Stunden hinzugefügt. Nach Rühren während zusätzlicher ίο Minuten bei O C wird das Lösungsmittel im Vakuum ab- . destilliert. Der Rückstand (dunkelbraun) wird so weit als möglich in Chlorform aufgelöst und abfiltriert; das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Dieser Rückstand wird dann in Essigester aufgelöst, die Lösung wird durch eine Säule aus Silicagel (300 g) laufen gelassen, um die Hauptmenge der gefärbten Verunreinigungen zu entfernen.. Nach der Abtreibung des Lösungsmittels erhält man 7,65 g einer Festsubstanz, welche bei 90 bis 110⁰C und 0,02 mm eublimiert wird. Nach dem Umkristallisieren des Sublimats (5,67 g) iiue Benzol-Cyclohexan (4 : 1) erhält man 4,24 g eines reinen . 2-Oxo-l(2H)-pyridinearbonitrils vom Schmelzpunkt 100,5 bis 101,5°C.

36 mg (20% Überschuß) N-Cyano-2-pyridon(2-oxo-l(2H)pyridincarbonitril) und 0,02 ml Pyridin werden zu einer Lösung von 100 mg 2-Aminobenzylpenicillin in 0,5 ml DMSO aufgelöst. Nach 3,5 Stunden bei Zimmer-

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1$

temperatur wird diese Lösung in 50 ml Essigester eingegossen. Die Essigesterlösung wird zweimalig mit 10 ml-Portionen von 0,1 N HCl gewaschen und dann mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung nachgewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Essigesterlösung bis zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist DL-6-(2-(Cyanamino)-2-phenylacetamido)penicillansäure_f welche nach dem Waschen mit Benzol 57,6 mg wiegt.

Beispiel 29

2,5 g 7-(D-alpha-Aminophenylacetamido)cephalosporansäure mit 1,85 g Trläthylamin werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung .wird auf -25°C abgekühlt und danach tropfenweise bei dieser Temperatur während einer Zeitdauer von 20 Minuten mit einer Lösung von 0,65 g Cyanogenbromid in 10 ml absolutem Methanol versetzt. Dieses Gemisch wird bei -2O°C während einer Stunde gerührt und dann mit 600 ml absolutem Äther behandelt. Der zähflüssige körnige Niederschlag wird zweimalig mit frischem absolutem Äther gewaschen. Danach wird er in etwas Methanol aufgelöst, die Lösung wird filtriert und das darin enthaltene 7-(D-2-(Cyanamino)^-phenylacetamidojcephalosporansäure mit/einer 2N-Lösung von Kaliumäthylhexanoat in n-Butanol behandelt. Die Hinzufügung von Xther zu dieser Lösung

scheidet das Kaliumsalz der 7-(D-2-(Cyanamino)-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure aus.

Das rohe Kaliumsalz wird mit etwa 20 ml Methanol gerührt und dann filtriert; das Filtrat wird nochmal mit Äther behandelt. Die Ausscheidung wird unter Absaugen filtriert und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 1,6 g Kaliumsalz der 7-(D-2-(Cyanamino)-2-phenylacetamido)cephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 249 C (Zers.).

Beispiel 30

0,42 g (0,01 Mol Cyanamid wird in 10 ml IN Natriummethylatlösung aufgelöst. Diese Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird dann in 20 mlwasserfreiem Dimethylformamid aufgenommen. Die Lösung wird auf -10°C heruntergekühlt und bei dieser Temperatur während einer Zeitdauer von 20 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 4,68 g (0,01 Mol) 7-(DL-(2-Brom)-2-phenylacetamido)cephalosporansäure in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Nach dem Rühren während zwei Stunden gibt man

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600 ml absoluten Äther hinzu. Nach einigem Stehen wird das überstehende Lösungsmittel von der Ausscheidung abdekantiert; der Niederschlag besteht aus 7-(DL-2-(Cyanamino)-2-phenylacetamido)cephalosporansäure. Der Rückstand wird in etwas Methanol aufgelöst, mit 6 ml einer 2N Lösung von Kaliumäthylhexanoat in n-Butanol behandelt, während einer Stunde stehengelassen und dann filtriert. Das Kaliumsalz von 7-(DL-2-Cyanamino)-2-phenylacetamido)cephalosporansäure wird aus dem Filtrat durch Hinzufügen von Äther ausgefällt.

Beispiel 31

Durch Verwendung von 7-(D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadien-l-yl)acetamido) cephalosporansäure anstelle der in Beispiel 29 verwendeten 7-(D-alpha-Aminophenylacetamido)cephalosporansäure erhält man 7-(D-2-Cyanaminö-2-(1,4-cyclohexadien-l-yl)acetamido)-cephalosporansäure und auch ihr Kaliumsalz. .

Beispiel 32

Anstelle des in Beispiel 29 verwendeten Säurematerials wird 7-(D-alpha-Amino-phenylacetamido)desacetöxycephalosporansäure als Ausgangsmaterial eingesetzt und man erhält auf diese Weise 7-(D-2-Cyanamino-2-phenylacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure und ihr Kaliumsalz.

Beispiel 33

Für die Verfahrensweise von Beispiel 29 wird als Ausgangsmaterial 7- (D-alpha-Amino-> (1,4-cyclohexadien-l-yl) acetamido) -3-desacetoxycephalosporansäure eingesetzt und man erhält auf diese Weise das 7-(D-2-Cyanamino-2-(1,4-cyclohexadien-l-yl)acetamido)-3-desacetoxycephalosporansäureprodukt.

Beispiel 34

Gemäß Beispiel 29 erhält man aus 7-(D-2-Amino-3-(1,4-cyclohexadienl-yl) propionamidocephalosporansäure die 7-(D-2-Cyanamino-3-(1,4-cyclohexadien-1-yl)propionamido)cephalosporansäure.

309821/121Θ

Beispiel 35

ZiIr Herstellung des Triäthylaminsalzes von 7-(D-2-(Cyanamino)-2-phenylacetamido)cephalosporansaure fügt man eine Xquivalentmenge an Triäthylamin zu einer äthanolischen Lösung von 7-(D-2-(Cyanamino) 2-phenylacetamido)cephalosporansaure und engt das Reaktionsprodukt bei vermindertem Druck bis zur Niederschlagung des Endproduktes ein.

Beispiele 36 bis 65

Die nachfolgenden Beispiele von herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel B der nachfolgenden Tabelle lassen sich mit der Verfahrensweise von Beispiel 29 herstellen, wenn man als Ausgangsmaterialien anstelle des dort verwendeten 7-(D-alpha-Aminophenylacetamido)cephalosporansäurematerials Verbindungen verwendet, welche der Formel A in der Tabelle entsprechen.

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C*J O CD CS

R₁-CH-CO-NH- CH-

Beispiele

36 37 38

39

42

CH

CH,

C-OR

(A)

CH₄

^C2^H5 CH₃-

-CH₂OC-CH (CH₃)

-CH₂OC-C₆H₅-

C₂H₅ C₂H₅ R.-CH-C0-NH-CH.

NH

fc:

• CH

-N

!N

^C3^H7

(B)

3,4-(CH₃O)₂C^H₃-3,4,5-(CH₃O)₃C₆H

CH₀

^C-CH₂X

C-OR

Il

GB

pyridinium

OCOCH.

OCOCH₃

0CÖCB,

Beispiele

CD OO KJ

43 44

45 46

lactone (+X)

^C2^H5

^C2^H5

C₂H₅

3,4-(Br)₂C₆H₃CH₂-

C.H

· ■

OCOCH.

lactone (-fR) OCOCH.

OCH-

fc?

OCOCH.

48

^C2^H5

OCOCH.

49

C₂H₅

OCOCH.

cn cn cn

Beispiele _R , - . χ

50 ^C6^H5^CV Π - -OOCH₂C_A

Z 53

51 . -CH₂OC-CH (CH₃) j C^H,- ' H

52 ^ -CH₂O-C-CH

55 CH₂O-C-CH (ςΗ₃) j C₆H₅- -OCCXa₁

56 -Si (CH₃) 3 CgH₅-

57 -N(C_oH_e), . ' C-H_- · H

58 Na C₆H₅- OCOCH₁ ^

59 l-adamantyl " H H

60 . 2-adamantyl ' H -H

cn fs) CD

Beispiele

CO O CO OD KJ

61

62 63

64 65

CH3CH=CH-	K
CH3CH=CH-CH2	H
CH =CH-CH*CH- 2	H

B CCOCH,

OCOCH, H

Beispiel 66

Gemäß Beispiel 29 wird unter Verwendung von 7-(D-2-Amino-3-(4-methoxy-1,4-cyclohexadien-l-yl)propionamido)cephalosporansäure die 7-(D-2-Cyanamino-3-(4-methoxy-l,4-cyclohexadien-l-yl)propionamido)cephalosptoransäure gewonnen.

Beispiel 67

Mit der Verfahrensweise gemäß Beispiel 29 wird unter Verwendung von 7-(DL-2~Amino-3-(4-methy1-1,4-cyclohexadien-l-yl)propionamido)-3-desacetoxycephalpsporansäure als Ausgangsmaterial gewonnen: 7-(DL-2-Cyariämino-3-(4-methy1-1,4-cyclohexadien-l-yl)propionamido)-3-desacetoxycephalosporansäure.

Beispiel 68

Man behandelt während mehrerer Stunden bei Zimmertemperatur und einem pH-Wert von 7 (der pH-Wert wird auf 7 durch einige Tropfen wässriger Pyridinlösung eingestellt) eine Ο,ϊ-molare Lösung von 7-(D-2-ⁱCyanamino-2- (1,4-cyclohexadienyl) acetamido) cephalosporansäure mit 0,5 Mol Pyridinacetat. Bei dieser Behandlung erfolgt eine schnelle Solvolyse, welche mit Papierchromatographie verfolgt werden kann; sobald das Ausgangsmaterial vollständig verschwunden ist, lyophilisiert man mit guter Ausbeute als Produkt 7-(D-2-Cyanamino-2-(1,4-cyclohexadien-l-yl)acetamido)-3-(1-pyridiniummethy1)-3-cephem-4-carboxylat.

Beispiel 69

Unter Durchführung der Verfahrensweise von Beispiel 29 erhält man bei Verwendung von 7-(2-Amino-n-valeramido)cephalosporansäure als Ausgangsmaterial das 7-(2-Cyanamino-n-valeramido)cephalosporansäureprodukt. .

Beispiel 70

Ein steriles Pulver zu Heilzwecken für intramuskuläre Applikation wird aus den folgenden Bestandteilen zur Einfüllung in 1 000 Fläschchen mit jeweils 250 mg Wirksubstanz hergestellt:

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ORlQiNAL INSPECTED

7-(D-2-(Cyanamino)-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure, steril 250 g

Lecithinpulver, steril 50 g

Natriumcarboxymethylcellulose, steril 20 g

Die sterilen Pulver werden aseptisch vermischt und in sterile Pläschchen eingefüllt, worauf die Fläschchen verschlossen werden, Durch Hinzufügung von je 1 ml Wasser, sind die Flascheninhalte zur intramuskulären Injektion geeignete Suspensionen.

3.09821 / 1 219

Claims (1)

1. Chemische Fabrik von Heyden GmbH Sq-36/H-75-P (200 605-H)

   17. November 1972

   Patentansprüche

   (Alpha-Cyanamino)acetamido-penicilline und -cephalosporine der allgemeinen Formel I

   R-CH-CO-A . ¹I (I)

   HH
   CN

   worin R₁ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, gesättigtes oder ungesättigtes Cycloalkyl, Adamantyl, Araikyl, Aryl oder ein 5- oder 6-gliedriges monocyclisches heterocyclisches Radikal, welches außer dem Kohlenstoffatom Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff, jedoch nicht mehr als zwei der Heteroatome, im Rihgsystem enthält und entweder in einer unsubstituierten oder einer durch Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Phenyl substituierten Form vorliegt, und

   A entweder einen 6-Aminopenicillansäure- oder einen 7-Aminocephalosporansäureanteil bedeutet,
   sowie Salze solcher Verbindungen.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzei ehr net, daß A eine der nachstehend angegebenen allgemeinen Formeln. II und III aufweist, nämlich

   NH CH CH^ C

   ι 1 i^CH

   o*

   worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Araikyl, Tri(niedrigalkyl)silyl, eine Gruppe -CH₂-O-CO-R₂ mit der Bedeutung von Niedrigalkyl, Aryl oder Araikyl für R₂ bedeutet,
   und

   309821/1219

   Cf

   (Ill) —OR

   worin R eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, X Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Aroyloxy, Aralkanoyloxy, das Radikal einer Stickstoffbase, ein quaternäres Ammoni urnradikal oder

   X und R zusammen genommen eine Brückenbindung zwischen dem Kohlenstoffatom und dem Sauerstoffatom in einem Lactonring bedeuten.

   3. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

   / \ ,CH,

   R₁-CH-CO-NH-CH-CH ^c _v ¹I PH

   NH

   I ^C-N C.

   CN CK ^C-OR

   worin R₁ eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen und R eine der in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.

   4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel

   R₁-CH-CO-NH-CH-CH ^H₀

   ¹I IIP

   NH ^C-N C-CH₀X

   CN C

   C-OR

   Il

   worin R« eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen und

   309821/1219

   R sowie X sowohl einzeln wie auch zusammen genommen eine der in An* spruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.

   5. Verbindung nach Anspruch 3, bei der R Phenyl ist.

   6. Verbindung nach Anspruch 5, bei der R Wasserstoff ist.

   7. Alkalimetallsalz einer Verbindung nach Anspruch 5.

   8. Verbindung nach Anspruch 3, bei der R Wasserstoff und R. Thienyl sind.

   9. Verbindung nach Anspruch 3, bei der R Wasserstoff und R. 1,4-Cyclohexadienyl sind.

   10. Alkalimetallsalz der Verbindung nach Anspruch 9.

   11. 6-((Alpha-Cyanamino)-2-phenylacetamido)penicillansäure.

   12. Verbindung nach Anspruch 4, welche die allgemeine Formel IV

   CT _x
   CH J-KH-CH-CH

   NH . ^-¹V Λ°"^0Η2^Χ

   CN J

   COOR

   aufweist, worin X und R eine der in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen und

   R- Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyl oder Niedrigalkanoyloxy, sowie m eine der Zahlen 1,2 oder 3 und
   η eine der Zahlen 0, 1, 2, 3 oder 4 sind.

   13. Verbindung nach Anspruch 4, welche die allgemeine Formel V

   3 0 9 8 2 1/1219

   ⁰ /^Sv

   Il / \

   — CH-C-NH-CH-CH CH

   η , ι I I *

   NH ^C —

   CN ^υ

   COOR

   aufweist, worin X und R eine der in Anspruch 2 angegebenen Definitionen und m sowie η eine der in Anspruch 12 angegebenen Definitionen besitzen sowie
   R₄ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy ist.

   14. Verbindung nach Anspruch 12, bei der R und R₃ jeweils Wasserstoff sind, X Acetoxy und η Ο ist.

   15. Verbindung nach Anspruch 12, bei der R, R, und X jeweils Wasserstoff sind und η 0 ist.

   16. Verbindung nach Anspruch 13, bei der R und R. jeweils Wasserstoff sind, X Acetoxy und η 0 ist.

   17. Verbindung nach Anspruch 13, bei der R, R. und X jeweils Wasserstoff sind und η 0 ist.

   18. Therapeutische Komposition, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 4 und einen physiologisch verträglichen Trägerstoff dafür.

   19. 7-(2-(Cyanamino)-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure.

   20. 7-(2-(Cyanamino)-2-(1,4-cyclohexadienyl-l-yl)-acetamido)-cephalosporansäure.

   21. 7-(2-Cyanamino-2-phenylacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure.

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   -es

   22. 7-(2-Cyanamino-2-(1,4-cyclohexadien-l-yl)-acetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure.

   23. 7-(2-Cyanamino-3-(1,4-cyclohexadien-l-yl-propionamido)-cephalosporansäure.

   24. Triäthylaminsalz der 7-(2-(Cyanaminö)-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure.

   25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch angegebenen Formel I/ dadurch gekennzeichnet , daß man Cyanogen oder Cyanogenhalogenid mit einer Verbindung der Formel VII

   R₁-CH-CO-A (VII)

   NH₂

   umsetzt, worin R. und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

   26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 25, gekennzeichnet durch die Umsetzung von Cyanamid oder Alkalimetallcyanamid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R₁-CH-CO-A hai

   worin R. und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen und hai die Bedeutung von Halogen haben.

   27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 25, gekennzeichnet durch die Umsetzung eines N-Cyano-2-pyridons mit einer Verbindung der Formel VII

   R₁-CH-CO-A (VII)

   NH₂

   worin R, und A wie in Anspruch 1 angegeben definiert sind.

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