DE2252805A1 - 5-nitroimidazole - Google Patents

5-nitroimidazole

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DE2252805A1
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DE
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lower alkyl
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methyl
dihydro
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DE2252805A
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Rudolf Dr Rueegg
Gottlieb Ryser
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

2 5. OM, tS72
^ ^./.ränder W
IEN'ANWÄlIE 2252805
RAN 4460/47
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, · Basel/Schweiz
5-Nitroimidazole
Die Erfindung betrifft neue substituierte 5-Nitroimidazolderivate der allgemeinen Formel
■ N - O
Ki η
viorin R1 nieder Alkyl, Hydroxy-nieder alkyl oder nieder Alkylcarbonyloxy-nieder alkyl,. Rp V/as»?erstofi7 oder nieder Alkyl, R7 nieder Alkyl oder R_ und R_ susairuaen mit flera Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen alicyclischen Ring bedeivben, und ij-riiircfidditionssalz-e diopex* Verbindungen.
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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Das erf indungsgemlisse Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein Amidoxim der allgemeinen Formel
II
worin R-. die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt,-mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
0—C(^ 2 III
R3
worin Rp und R-. die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
oder einem Acetal davon, umsetzt, oder
b) eine Verbindung der Formel I, worin R, Hydroxy-nieder alkyl bedeutet, nieder alkanoyliert, und
c) erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden spaltet, und
d) erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditicnccalz überführt.
Der Ausdruck "nieder Alkyl" wie er hier verwendet wird, bezieht sich allein oder in Kombinationen wie beispielsweise "Hydrcxy-nieder alkyl" oder "nieder Alkylcarbonyloxy-nieder alkyl" auf geradkettige oder verzweigte Kohlemraflserstoffres te mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aothyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Poiityi und dgl. Der 6 -gliedrj.f;s alicyclische Ring ist der Cyclohexylreul. Der Ausdruck "Saure-
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additionssalse" "umfasst die in der Pharmazie infolge ihrer physiologischen Eigenschaften (geringe Toxizität, Resorption etc.) gebräuchlichen Salze.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 und R„ nieder Alkyl insbesondere Methyl und R2 Wasserstoff bedeuten. Weiterhin sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R? und RT zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, den- Cyclohexyirest bedeuten. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
4,5~Dihydro-5~methyl-3-(l-methyl-5~nitro-imidazol-2-yl)-1,2,4-oxadiazol,
3- (l-Methyl-5-niti'oimidazol-2~yl) -l-oxa-2.4-diazaspiro-· [4,5]-dec-2~en, .
4» 5-Bihyclro-5-methyl-3-(5-nitro-l-propylimidazol-2-yl)-1,2,4-oxadiazol,
3-(5-Nitr c—l-propylimid azol~2-yl)-l-oxa-2,4-diazaspiro-[4,5j-dec-2-en,
2-( 4,5-Oihydro-5-methyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)-5-iiitroimidazol-1-äthanol,
2- [2- (4,5-Dihydro-5-m^thyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-nitroimidazol-1-ylj-äthylacetat,
Besonders bevorzugte Ausgangsverbindungeii im erfindungsgemässen Verfahren, sind:
l-Methyl-5-nitroimidazol-2-carboxamidΌxim, l-Propyl-5-nitroimidazol-2-carboxamidoxim 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol-2-carboxamidoxim.
G-emäss Verfahrensvariante a) werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indoin man ein Araidoxirj der allgemeinen Füir-iiiel II iuit einer Carbuj-iylvcx-bindLuig dor F'jxvuel III oder einem Acetal dieser CarbonylverbirKlung umsetat«
Die Reaktionsparametfir, vrie Lösungsmittel. Temperatur,
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■BAD ORIGINAL
Reaktionszeit und Druck für dio Uebcrführung einer Verbindung
der
der Formel II in eine solche/Formel I sind in für den Fachmann naheliegender Weise variiorbar. 3o kann die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen werden oder aber auch in Abwesenheit eines !lösungsmittel». Bs ist selbstverständlich, dass die Reaktion bei Verwendung eines Lösungsmittels, dessen'Siedepunkt unterhalb der ReaktionsJ-temperatur liegt, in einem geschlossenen System, z.B. in einem Autoklaven oder einem Bombenrohr, durchgeführt wird. Liegt der Siedepunkt des Lösungsmittels in der Nähe der Reaktionstcmperatur, so kann die Reaktion unter Eückfluesbedingungen durchgeführt werden, liegt er oberhalb der Reaktionstemperatur, so genügt schon ein Erwärmen auf diene Temperatur, Beispiele für inerte organische Lösungsmittel sind Aether wie Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol oder Aethanol, Kohlenuasserstoffe wie Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Dichlorethylen und hochpolare Lösungsmittel wie Dimethylformamid.
Der Druck ist kein kritisches Merkmal für die Reaktion; sie kann - wie erwähnt - in einem offenen oder geschlossenen System durchgeführt werden, also bei Normaldruck oder erhöhtem Druck.
Ein für die Umsetzung der Verbindung der Formel 11 mit einer Verbindung der Formel III oder einem Ketal davon günstiges Temperaturiniervall liegt zwischen 20 C und 150 C. Besonders bevorzugt sind Temperaturen zwischen 20 C und UO C. Temperaturen unterhalb 0 C kommen jedoch für technische Zwecke nicht in Betracht, da dann die Reaktionsgeschwindigkeit zu kloin wivd.
Eine Verbindung der Formel II kann anstatt mit einer Carbony!verbindung der Formel III auch mit einem Ketal davon, ii-jpielrrweiuo mit einem niodur Alkylkcbal, vorzugsweise mit
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BAD ORIGINAL
_ 5 —
Diäthylketal, zur Reaktion gebracht werden.
Ganz allgemein ist jedoch der Temperatur eine obere Grenze gesetzt, nämlich diejenige, bei der eine Zersetzung des Ausgangsmaterials und/oder des Reaktionsproduktes eintritt,
Gemäss Verfahrensvariante b) wird eine Verbindung der Formel I, worin R-, Hydroxy-nieder alkyl bedeutet„ mit einem nieder Alk&noylierün&üiaiütel behandelt. Diese Alkanoylierung erfolgt in üblicher V/eise mit einem hierfür geeigneten funktioneilen Derivat einer entsprechenden Alkancarbonsäure, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure usw. Als geeignetes und reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Alkancarbonsäure verwendet man für die Alkanoylierung beispielsweise das Anhydrid (wie Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid und dgl»)» ©in Säurelialogenid (wie Acetylehlorid, Propionylchlorid und dgl.), oder auch andere als Aoylierungsmittel geeignete Derivate.
Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch und können von j-üdem Fachmann je nach dem als nieder Alkanoylierungsmittel gewählten Alkancarbonsäurederivat leicht ausgewählt werden. Man kann z.B. bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur jeweils in Abhängigkeit von dem gewählten Reagens arbeiten. Ausserdem arbeitet man zweckmässigerweise in einem üblichen inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol und dgl., chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und dgl., Aether, wie Tetrahydrofuran und dgl., Dimethylformamid, Pyridin und dgl. '
Gc-rnäsB Verfahrensvariante c) kann man zu optisch einheitlichen Verbindungen der Formel I gelangen, indem man ein entsprechendes Racemat aufspaltet. Diese Racematspaltung erfolgt nach hierfür üblichen Methoden, d.h. durch Umsetzung des
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SAD OWGIkAU
Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure» Trennung der beiden erhaltenen tiiastereoisomeren Salze, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessendes Freisetzen der optisch einheitlichen Base.
Verbindungen der Formel I, Kelche mehr ale ein Asymmetrie-Zentrum aufweisen, können in verschiedenen diastereoisomeren Formen auftreten. Nach einem weiteren Verfahrensaspekt im Rahmen der vorliegenden Erfindung können Gemische solcher Diastereoisoineren nach hierfür allgemein üblichen Trennmetlioden in die einzelnen Racamate aufgetrennt werden, welche selbstverständlich ihrerseits - wie oben erwähnt - in ihr^e optisch einheitlichen Komponenten zerlegt werden können.
Die Verbindungen der Formel I sind basische Substanzen und die Herstellung ih^rcr Salze, insbesondere solcher, die pharmazeutisch verwendbar sind, wird ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst. Diese Salze können aus den entsprechenden Basen nach allgemein bekannten Methoden durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden. Beispiele von organischen und anorganischen Säuren, welche zur Hereteilung von pharmazeutisch verwendbaren Salzen Vervrendung finden können, sind Chlor- oder Bromwasser;;i;offcllure, Schwefelsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methan-, Berzol- oder p-Toluolsulfonsäure uow. Die pharmazeutisch nicht verwendbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, ,/eiche beispielsweise durch Umaalzuiig oder durch Freisetzen der Base und anschließend© Salzbildung mit einer geeigneten Säure erfolgen kann.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind teilweise neu. Sie werden hergestellt, indem man beispielsweise eine
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BADORtGlNAL
Verbindung der Formel
worin R-, die in Formel- I angegebene Bedeutung besitzt,
in üblicher Weise mit Hydroxylamin behandelt. Diese Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Aethanol, in Dimethylformamid, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweiße Methylenchlorid oder Chloroform, in einem Aether wie beispielsweise Dioxan oder Diäthyläther, in einem Kohlenwasserstoff wie Benzol oder in Dimethy3.sulfoxyd durchgeführt. Die Rekationstemperatur liegt vorteilhaft zwischen 0 0 und dem Siedepunkt des Reaktiorisgemiscb.es. Ein besonders bevorzugter Temperaturintervall liegt- zwischen 40 G und 60 C. Der Druck ist nicht kritisch; die Reaktion wird vorzugsweise' im offenen üefäss durchgeführt. Es wird vorzugsweise unter Ausschluss von V/asser gearbeitet, da in Gegenwart von V/asser infolge von liebenreaktionen störende Mengen des entsprechenden Amides erhalten werden. Die Aufarbeitung- des Reaktionsgemisches erfolgt in der üblichen Weise durch Entfernen des Löcungsmitte.ls und Umkristallisieren des Rückstandes.
Verbindungen der Formel I zeigen ein breiteres Wirkungsspektrum gegen Protozoen als beispielsweise das bekannte 1— (2-Hydroxyäthyl) -2~methyl-5-nitroiiaidazöl. Beispielsweise zeigen sie eine Wirksamkeit gegen Entamoeba histolytica, Trichomo --. vagi η al is, Trypanosoma cruzi und rhodesit , " -
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BXD ORIGINÄl
In der nachstehenden Tabelle sind beispielhafte Versuchüergebnisse zusammengefasst, welche die Wirkung von Verbindungen der Formel I gegen Entamoeba histolyticä (A), Trypanosoma crusi (B,) und Trypanosoina rhodesiense (B2) im Vergleich zu 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-raethyl-5-nitroimidaisol zeigen, Die in der Tabelle angegebenen EDp.n-Werte wurden folgenderraassen ermittelt:
(Λ) Eiruaraoebe histolyticä.
Frisch entwöhnte Goldhamster (Gewicht: 40-50 g) werden in AethernarkoBe direkt in die Lobor mit 0,02-0,03 toi einer guigewachsenen Kultur von E. hißtolytica infiziert. Die Prüfsubstanz wird einer Gruppe von 6 infizierten Gk) ldhatns tern an fünf aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, wobei die Infektion zwischen der ersten und zweiten Applikation der Prüfsubstanz gesetzt wird. Am 6. Tag nach, der Infektion werden die Tiere getütet und auf Lebernokrosen und Leberabszesse untersucht. Wenn der Nachweis lebender Amöben gelingt,wird das Tier als nicht-geheilt registriert, wenn keine lebenden Amöben nachgewiesen werden können, gilt das Tier aie geheilt. Das Testroüultat wird durch eine Dosis effectiva ausgedrückt. Unter der Dosis effoctiva 505° (ED__) wird diejenige Dosis an Prüfsubstanz in mg/kg verstanden, bei der 50$ der Tiere ira Vergleich zu den Eontrolltieren (12-20 Tiere) geheilt werden.
(B, und B0) Trypanosoma cruzi und Trypanoma rhodesienoe. Die Prüfsubstanz wird Mäusen (Gewicht: ca. 20 g), die vorher mit einer tödlichen Dosis von Trypanosoma cruzi (B-.) oder Trypanoöoma rhodesiense (Bp) infiziert wurden, verabreicht. ■ Diejenige Dosis bei der 5O?5 der Tiere überleben, wird ED,-q genannt.
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Tabelle
A Bl B2
ED5O ED50 ßD5O
Prülsubstanz mg/kg mg/kg ' mg/kg
4,5-Dihydro-5~methyl~3~ (l-methyl~5-nitro-
irnidazol-2-yl)-1,2,4-oxadiazol -3,0 25 300
2-(4,5™Dihydro~5-methyl~l,2,4-oxadiazol-
3-yl )-5-nitroißiidazol-l--äthanol , O 60 ' 200
3--(5-Kitro-l-propylimidaKol-2-yl)-l-oxa-
2,4-dip,zaspiro [4,5} -dec-2-en 30 · 50 150
1-(2-Hydroxyäthyl)^-methyl-S-nitro-
imidazol 12,3 750 >1000
A = Entamoeba hystolytica (Hamster)
Βη~ TrypanosoMa cruzi
Bp= Trypanosoma rhodesiense
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel Verwendung finden. Sie eignen sich besonders zur Behandlung von Krankheiten, die durch Protozoen hervorgerufen werden. Beispielsweise- kann man sie zur Behandlung von akuten oder chronischen Fällen der Amöbiasis oder Chagas-Krankheit verwenden. Die Behandlung erstreckt sich über 5 bis 20 Tage, wobei die Dosierung je nach Schwere der Krankheit 'den speziellen Erfordernissen angepasst wird. In einer bevorzugten Methode werden die Verbindungen der Formel I in Form von Tabletten, die 50 mg, 100 mg oder 250 mg Wirksubstanz enthalten können, bei mehrfacher Applikation in Tagesdosen von 125 bis 1000 mg - entsprechend 2,5 bis 20 mg/kg/Tag - verabreicht.
Die Verbindungen der Formel I können in Form pharmazeutischer Präparate enteral verabreicht werden. Im allgemeinen werden sie mit üblichen inerten Begleitstoffen in zur cnteralen Verabreichung geeignete Dosierungsformen, z.B. Kapf5eln, Tabletten, gebracht. Geeignete Trägermaterialien
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BAb ORIGINAL
sind anorganische und organische Stoffe, wie Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk und dgl.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1
in 2400 ml absolutem Alkohol gelbst. Zur Lösung werden 113 g Aoedaldehyd gegeben und das Gemisch 55 Stunden bei 65 gerührt. Zum Gemisch" werden nach 24 Stunden nochmals weitere 54,6 g Acetaldehyd augefügt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in möglichst wenig absolutem Alkohol bei -25° kristallisiert. Man erhält 4,5-Dibyxlro~5-methyl-3-(l-methyl-5-nitro-iraidaaol-2-yl)-1,2,4-oxadiazol. Fp.J 128-129°.
Das Ausgangsmatoi'ial kann wie.folgt hergestellt werden:
19,8 g Natrium werden in 600 ml Methanol gelöst. Zur Lösung werden 66 g Hydroxylamin-hydrocblorid, gelöst in 700 ml Methanol, hinzugefügt. Das Gemisch wird -|- Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und danach das ausgefallene Sal« abfiltriert. Zum Piltrat gibt man eine Losung von 120 g l-Methyl-2-cyano~5-nitroimiclazol, gelöst in 900 ml,Methanol, und rührt danach 72 Stunden lang bei 45 . Man lässt das Gemisch abkühlen, filtriert das ausgefallene produkt ab und wäsiX-it mit V/asser aus. Man.erhält l-Methyl-5·-nitI·oimida^;o.l-2-carbo·χarlidoxira. Fp.: 240-242°.
Bnlepiol 2
5,5 g l-Ifethyl~5"nitroimidazol-2~carboxanidoxim und 18,4 g CyclohcÄ'anon-diivtbylketal werden mit 12 ml Dimethyl-
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BAD ORIGINAL
formamid versetzt und das Gemisch 7 Stunden auf 100 erwärmt. Der Verlauf der Reaktion wird mittels DünnschichtChromatographie verfolgt. Danach wird das Gemisch am WasserStrahlvakuum eingedampft und der Rückstand an KieSelgel chromatographiert (Lösungsmittel: Methylenchlorid/156 Methanol). Man erhält 3-(l-Methyl-5-nitroimidazol-2~yl)-l-Qxa-2,4-diazaspiro J4,5]-dec-2-en in Form eines gelben Oeles dessen Struktur mittels kernmagnet is eher Resonanzspektroskopie gesichert wurde.
12 g l-Propyl-5~nitroimidazol-2-car'boxamidoxim werden in 120 ml Alkohol gelöst» Zur Lösung werden' 21,5 g Aeet- aldehyd hinzugefügt und das Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert ( Elutionsmittel: Methylenchlorid). Man erhält 4»5-Mhyüro-5-methyl-3-(5-nitro-l-propyiimidazol-2-yl)-l,2,4-oxadiazol. Fp.: 71-72°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
17 g Natrium werden in 530 ml Kothanoi golöst und danach mit einem Gemisch von 61,7 g Hydroxylamin-hydrοChlorid in 700 ml absolutem Methanol versetzt. Das Gemisch wird -g- Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach das ausgefallene Salz abfiltriert. Das FiItrat wird mit einer Lösung von 132 g l-Propyl-2--cyano-5-nitroimidazol in 200 ml Methanol versetzt und das Gemisch ?4 Stunden auf 45 erwärmt. Der Rückstand wird mit Wasser angeteigt und das Produkt erneut abfiltriert. Der Rückstand wird in 2,5 Liter Methylenehlorid aufgenommen, die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und danach zur Trockene eingedampft. Man erhält l-Propyl-5-nitroiraidazol~2-carboxamidoxim. Fp.: 110-119°. ■ . ..
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ÖRIÖIMÄL
40 g l-rropyl~5-nitroimidiazol»2-~carbo:>ramidoxira und 50 g Cyclohexanon werden 24 Stunden bei 110° gerührt. Danach werden v/eitere 2 g Cyclobexiuion a\*gegeben und nochmals 24 Stunden lang das Gemisch bei 110 gerührt. Danach wird das überschüssige Cyclohexanon am Hochvakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiort (Lösungsmittel: Methylenchlorid), Man erhält 3-(5-Nitro~l~propylim.idasol-2~ yl)-l-oxa-2,4^JaZaBpIrO- J4,5j-dec~2~Gn. Fp.: 104-105°.
18,9 g l~(2-Hydroxyäthyl)--5-nitroiraida2ol~2--carboxamid- oxim werden in 400 ml Aethanol gelost und danach mit 50 rnl Acetaldehyd versetzt. Das Gemisch wird im Autoklaven 15 Stunden bei 100 geschüttelt. Danach wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand an 300 g Kieselgel Chromatographiert (Blutionsmittel: Methylenchlorid/2$ Methanol). Das EIuat wird eingedampft und der ölige Rückstand in Aether aufgenomiien und am Rückfluss erhitzt, wobei das 2--(4,5-Dihydro-5-inethyl-lf2,4-oxadiazol-3-yl)■ 'j-nitro-iinidazol-l-äthanol auskristallisiert, dr.s nach Abkühlen abfiltriert wird. Pp.: 106-108°.
Das AuGgangninaterial kann wie folgt hergestellt werden:
1,3 g Natrium werden in 60 ml absolutem Methanol gelöst und das Gemisch danach mit 4,4 F1 HydroxyIamin-hydroclilo2\id, gelöst in 40 ml absolutem Methanol, versetzt. Man läast ;>() Minuten stehen und filtriert danach das ausgefallene HaIz ab. Zum Filtrat werden 8,2 g l~(2-Hydroxyäthyl)~2-cyano-5~nitro~ imidazo! gegeben und das Gemisch f> Stund on unter Riihron n.uf rj0 ervjärmt. Die Lösung wird über Nacht im Kühlschrank belassen und danach das ausgefallene !-(iMtydroxyäthy'i )-r5--nitroimidai',ol-2-carbo.->;amic1oxim abfiltriert. Der Rückstand wird mit
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eiskaltem Methanol gewaschen und danach "bei 50 im Vakuum ge»
ο ' ■ ■
trocknet. Pp.: 182-183 .
Beispiel 6
2,5 g 2- ( 4,5-Dihydro~5-methyl~l,2,4~oxadiaziol~3-yl)-5~nitroimidazol~l-äthanol werden in 40 ml Pyridin gelöst. Das Gemisch wird unter Rühren bei 0 bis 5 mit einer Lösung von 5 ml Acetylchlorid in 10 ml absolutem Aether tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 20° gerührt, danach auf Eis gegossen und. mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt mit la-Schwefelsäure vjid Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aetber/Petroläther umkristallisiert. Fp»: 91-92 .
Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung:
415~Dihydro~5-methyl"3~ (l-methyl--5-nitro~ imidazol-2-yl)-l,2,4-osadiazol 50 mg
Milchzucker 125 mg
Maisstärke .. 30 mg
Talk 5 mg
Total 210 mg
Dor Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die Mischung wird dann durch eine Zerkleinerungsmaschine gelassen und in den Mischer zurückgeführt, vro ihr der Talk zugesetzt wird. Nach gutem Durchmischen wird die Mischung in .Gelatinekapseln der Grosse ITr. 4 abgefüllt.
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BAD ORtälNAV
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:
4,5-Dihydro-5~raethyl~3-(l-raethyl-5-nitroimidazol-2-yl)~l,2,4-oxad.iazol 50,0 rag
Milchzucker 144fO rag
Maisstärke 4,0 mg
Calciurastearat . ;2 ΛΟ
Total 200,0 mg
Der Wirkstoff und die übrigen Ingredienzien werden
gut vermischt. Die Mischung wird auf einer Tablettiermaschine· zu Klumpen von etwa 2,5 cm Durchmesser und 0,8 cm Dicke
gepresst, welche dann zu einem Granulat (etwa 1,2 uun) zerkleinert werden. Dan erhaltene Granulat wird dann zu 200 rag
Tabletten gepresst.
Beispiel 9
Herstellung von Dragdes nachstehender Z
4,5-Dihydro-5-Jnethyl-3-(3.-rii3thyl-5~n
imidazol-2~yl)-l,2,4~oxadiazol
Mannit
Talk
Haisstärke
KorngGvicht:
pragicrr.iasse;
Zvckoc 9O'/i
Reisstärke 5/5 150 mg
Talk 5'/S
Kerngewicht: 150 rag
300 nig
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~ 15 -
Der VJ irks toff wird mit Mannit- vermischt und durch ein Sieb No, 5 (Mas chemie it e etwa 0}23 mm) pausiert. Die Maisstärke wird mit Wasser zu einem 10$igen Kleister gekocht. Mit diesem Kleister wird das !Pulvergemisch homogen an-· gerieben. Die leicht feuchte Masse wird mittels eines Siebs ITo. 3 (Maschenweite etwa"1,0 mm) granuliert» Das Granulat wird getrocknet und mit dem Talk vermischt. Das beschriebene Pressgut wird zu bikonvexen Kemnn von 150 mg Gewicht gepresst. Die Kerne weißen einen Durchmesser von ungefähr 0,0 ram auf.
Diese Kerne werden nach dem üblichen Dragierverfahren mit Zuckersirup bis auf das Endgewicht von 300 mg mit Zucker überzogen.
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ORiQiNAi

Claims (16)

Pat cni an f.; priiche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
R N
1 H
worin R1 nieder Alkyl, Hydroxy-nieder alkyl oder nieder Alkylcarbonyloxy-nieder alkyl, Rp Wasserstoff oder nieder Alkyl, Rv nieder Alkyl oder R_ und B.., zusammen rait dem Kohlenstoffatom, an das aie gebunden nind, einen 6™ gliedrigen alicycliGehen Ring bedeuten,
und Säureadditionssalze dieaer Verbindungen, dadurch gokennzeiclmct, dass man
a) ein Auidoxim der allgemeinen Formel
NOH
n J.L die in Formel 1 angegebene Bedeutlang mit einer Carbonyl verbind vmg der n.LlgeiMGinen .Formol
worin R,, vmd Γίν die in Foraol I angegebene Uedcntung
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"besitzen,
oder einem Acetal davon, umsetzt, oder
t>) eine Verbindung der Formel I, worin R, Hydroxy-nieder alkyl bedeutet, nieder alkanoyliert, und
c) erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden spaltet, und
d) .erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin R ' nieder Alkyl bedeutet, zur Verwendung gelangt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel III, worin R- nieder Alkyl und R2 Wasserstoff bedeutet, als Reaktionspartner zur Verwendung gelangt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3 zur Herstellung von 4,5-Dihydro-5-Diethyl-3~ (l-methyl-5-nitroimidazol-2.-yl)-1,2,4-oxadiazol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methyl-5-nitroimidazol-2-carboxamidoxim mit Acetaldehyd umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der" Acetaldehyd in acetalisierter Form zur Verwendung gelangt.
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6. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit Wirkung gegen Protozoen, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Verbindungen der Formel
Hl
worin R, nieder Alkyl, Hydroxy-nieder alkyl oder nieder Alkylcarbonyloxy-nieder alkyl, R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl, R_ nieder Alkyl oder R„ und R, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen alicyclischen Ring bedeuten, oder Säureadditionssalze dieser Verbindungen, zu einem medizinischen Präparat, wie z.B. Tabletten, Drage*es, Kapseln, Suppositorien, mittels der üblichen festen oder flüssigen Ezzipientien, wie sie in der Pharmazie verwendet werden, compoundiert werden.
7. Arzneimittelzubereitung mit Wirkung gegen Protozoen, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine oder mehrere Verbindungen der Formel I in Anspruch 6 zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial enthält.
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8. Verbindungen der Formel
X w - e
V η
worin R-, nieder Alkyl, Hydroxy-nieder alkyl oder nieder Alkylcarbonyloxy-nieder alkyl, Rp Wasserstoff oder nieder Alkyl, R~ nieder Alkyl oder R2 und R- zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen alicyclischen Ring bedeuten, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen. - ■■ " .
9. Verbindungen der Formel I in Anspruch 9, worin R1 und R- nieder Alkyl und Rp Wasserstoff bedeuten. ■
10. Verbindungen der Formel I in Anspruch 9» worin R2 und R, zusammen den Cyclohexylrest bedeuten.
11. 4 1 S-Dihydro-i-methyl^-(l-methyl-5~n.itroimidazol-2-yl)-lf2,4-oxadiazol.
12. 3-(l~Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-l-oxa-2,4-diazaspiro-C4»5]-dec-2-en,
13. 4,5-Dihydro-5-methyl-3~(5-nitro-l-propylimidazol-2-yl)-1,2,4-oxadiazol.
14. 3-(5-Nitro-l-propylimidazol-2-yl)-l-oxa-2,4-diazaspiro
3 0 9 8 2 3/1017
ORJGfNAL INSPECTED
22J2805
15. 2-(4,5-Dihydro-5-methy1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-nitroimidazol-1-äthanol.
16. 2- |2-(4,5-Dihydro-5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3--yl)-5-nitroimidazol-l-ylJ -äthylacetat.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2506767A1 (fr) * 1981-05-26 1982-12-03 Synthelabo Derives heterocycliques d'amidoximes, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD70886A1 (de) * 1968-10-08 1970-01-20 verfahren zur Herstellung von 3-[4-Nitroimidazolyt-(5)]-1,2,4,-oxadiazolen
US3575998A (en) * 1969-09-16 1971-04-20 Merck & Co Inc Oxadiazolyl-substituted nitroimidazoles
US3658832A (en) * 1969-12-08 1972-04-25 American Cyanamid Co Novel antimicrobial nitroimidazolyl-1 2 4-oxadiazoles

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2506767A1 (fr) * 1981-05-26 1982-12-03 Synthelabo Derives heterocycliques d'amidoximes, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0067094A1 (de) * 1981-05-26 1982-12-15 Synthelabo Heterocyclische Derivate von Amidoxinen, ihre Herstellung und therapeutische Verwendung

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