DE2250426A1 - Verfahren zur herstellung von deasteroiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von deasteroiden

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DE2250426A1
DE2250426A1 DE2250426A DE2250426A DE2250426A1 DE 2250426 A1 DE2250426 A1 DE 2250426A1 DE 2250426 A DE2250426 A DE 2250426A DE 2250426 A DE2250426 A DE 2250426A DE 2250426 A1 DE2250426 A1 DE 2250426A1
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methyl
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Paul Dr Buchschacher
Andor Dr Fuerst
Ludwig Dr Labler
Werner Dr Meier
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

2250A26
Dr. Ing A. νππ Her Wertfi t 3. OKt. 1972
Dr. Franz unüror ,
PATENTANWÄLTE
RAN 4104/113
F. HoiFmann-La Roche &. Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von DeA-steroiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von lOß-Methyl-Δ ^ '-deA-steroiden der Formel
in der
R einen für den Aufbau des Sterold-A-Rings geeigneten Substituenten.und
D den Rest eines 5- oder 6-gliedrigen Steroid-D-Rings bedeuten.
309820/1048 BAD
Mez/22.8.72
In der deutschen Patentschrift 1,196,193 wird ausgeführt, dass die Alkylierung eines in 3-Stellung selektiv ketalisierten 17ß-Acyloxy-3,5-diketo~4,5-seco-19~nor-Δ androstens mittels eines niedermolekularen Alkylierungsmittels in Gegenwart eines Alkalimetall-tert.-alkoholats in stereospezifischer Reaktion nur die entsprechende 10ß-Verbindung liefert. Eine Nacharbeitung [J.E. McMurry, Ph.D. Thesis, Columbia University, New York, (1967)] hat diese Angaben nicht bestätigen können. Vielmehr wurde unter verschiedenen Reaktionsbedingungen, einschliesslich den in der genannten Patentschrift angegebenen, ein Gemisch von 10ß : 10a-Verbindung im Verhältnis 2:1 erhalten.
Es wurde nun gefunden, dass man ein 10ß : lOa-Verhältnis von etwa 4 : 1 und höher erhält, wenn man die Methylierung bei tiefen Temperaturen, d.h. bei Temperaturen unterhalb -500C, vorzugsweise bei -70° bis -1100C, vornimmt.
Das erfindungsgemasse Verfahren ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man ein DeA-steroid der Formel
II
in der R und D die obige Bedeutung haben, bei Temperaturen unterhalb -500C mit einem Methylierungsmittel behandelt.
309820/ 1048
BAD ORIGINAL
Als Methylierungsmittel können die für die C-Alkylierung als geeignet bekannten Methylierungsmittel, z.B. Methylhalogenide, Insbesondere Methyljodid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumamid oder Kalium-tert.-butylat, eingesetzt werden,, Beispiele für andere Methylierungsmittel sind Dimethylsulfat und Methylester von Sulfonsäuren,
Als Lösungsmittel für die Methylierung kommen insbesondere Aether, wie Aethylenglykol-dimethyl(bzw. diäthyl)äther, Diäthylenglykol-dimethyl(bzw. diäthyl)äther und Tetrahydrofuran in Betracht.
Als Ausgangsstoffe der Formel II kommen besonders solche in Betracht, in denen D einen Rest der Formel
CH0R6 I 2
RT
Dl
darstellt,wobei
m 1 oder 2,
eine frei*
Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkinyl,
•3
und R zusammen eine Ketalgruppe, Aethyliden 1-Niederalkanoyloxy-äthyliden oder eine Gruppe
ρ
R eine freie, veresterte oder veräthertc Hydroxygruppe,
R^ Wasser
2 "5
R und R zusammen eine Ketalgruppe, Aethyliden,
BAD ORIGINAL 3098 2 0/10 4 8
ccT0 Γ2
O^
k
R Wasserstoff oder Hydroxy,
R-5 Oxo, eine Ketalgruppe, oder (Wasserstoff und Hydroxy), (Wasserstoff und verestertes Hydroxy) oder (Wasserstoff und veräthertes Hydroxy) ,
R Wasserstoff, Hydroxy, verestertes Hydroxy oder veräthertes Hydroxy,
4 6 5
R und R , falls R·^ Oxo darstellt, Niederalkylldendloxy und
7
R1 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
Als Reste R kommen insbesondere in Betracht: ketalisiertes j5-Oxobutyl, 3-Chlor-2-butenyl, >-Methyl-4-butenyl, 3-Nieder-alkoxy-2-butenyl, 3-Nieder-alkoxy-4-butenyl, 5-Hydroxy-butyl sowie Ester und Aether davon, 2-Cyanoäthyl, 2-Carboxy-äthyl, 2-(Nieder-alkoxycarbonyl)-äthyl oder ein Rest
nL
J-
8 9
in dem R und R Wasserstoff oder identische niedere Alkyl-
8 Q reste bedeuten, aber mindestens ein Rest R oder R Niederalkyl ist.
Eine veresterte Hydroxygruppe i.st vorzugsweise eine
309820/1048
BAD ORIGINAL
Nieder-alkanoyloxygruppejj wie Acetoxy, oder eine Aroyloxygruppe, wie' Benzoyloxy. Verätnerte Hydroxygruppen sind vorzugsweise Nieder-alkoxygruppen, wie tert>-Butoxy; Niederalkoxy-nleder-alkylgruppen, wie Methoxymethyloxy; sowie Benzyloxy und Tetrahydropyranyloxy. Mit dem Ausdruck "nieder" bezeichnete Gruppen sind solche, die bis zu 6 C-Atome enthalten. Beispiele von Ketalgruppen sind Nieder-alkylenketalgruppen, wie Aethylendioxy, 2,3-Butylendioxy und Propylendioxy, 2-Aethyl-, 2-Phenyl-, 2,2-Diäthyl- oder 2,2-Diphenylpropylendioxy-; Arylenketalgruppen, wie 1,2-Phenylendioxy, alkyliertes1,2-Phenylendloxy, 2,3-Naphthylendloxy; und Di-nieder-alkylketalgruppen, wie Dimethoxy und Diäthoxy. Solche'Ketalgruppen können nach erfolgter Methylierung in an sich bekannter V/eise abgespalten' werden, wodurch man z.B. Verbindungen der Formel I erhält, in denen D eine
2 3 ■ Gruppierung D1 und R und Vr zusammen Oxo darstellen.
DeA-steroide der Formel I, in der R und D die oben angegebene Bedeutung haben, ausgenommen diejenigen, in denen gleichzeitig m = 1, R ketalisiertes >-Oxobutyl oder 3-
2 ' '
Chlor-2-butenyl, R eine veresterte Hydroxygruppe und R Wasserstoff ist, sind neu. Sie sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die Herstellung dieser neuen Verbindungen aus entsprechenden Verbindungen der Formel II stellt in verfahrensmässiger Hinsicht eine bevorzugte AusfUhrungsform dar.
Die Verbindungen der Formel I sind als Zwischenprodukte in der Synthese von medizinisch wertvollen Steroiden von Wert. Ihre Umwandlung in solche Steroide kann nach bekannten Methoden erfolgen. ·
BAD ORIGINAL 30982 3/1048
Beispiel 1
Eine lösung von 3,05 g r7ß-tert.~Butoxy-19-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-deA—androot-9-en-5-on und einem Tropfen tert,-Butanol in 120 ml Tetrahydrofuran wurde mit Stickstoff gespült. Danach wurden 480 mg einer 50?oigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt und die Suspension 18 Stunden unter massigem Rückfluss erhitzt. Die so erhaltene hellbraune Lösung wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad (Badtemperatur -78 bis -80°, Innentemperatur -73 bis -75°) gekühlt und im Verlauf von zwei Minuten mit 2,5 ml Methyljodid versetzt. Die Lösung wurde 8 Stunden bei -75° gerührt, anschliessend bei dieser Temperatur mit etwas Wasser versetzt, mit Benzol verdünnt und die organische Phase abgetrennt. Letztere wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die gaschromatographische Analyse dea nach Einengen verbliebenen Rückstandes zeigte neben einer Spur unbekannten Materials 82,2% 10β-Methylverbindung und 17t8?» 1Oa-Methylverbindung. Der Rückstand, 4,53 g hellgelbes Harz, wurde an 500 g Silikagel mit Hexan-Aether (9:1) chromatographiert. Dabei konnten einheitlich 3,116 g 17ß~tert.-Butoxy-10a-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-methyl]-deAT-androet*9(ll)-en-5-on eluiert werden. Dessen ürakristallisation aus 10-12 ml Hexan lieferte 2,6 g feine, v/eisse Prismen vom Schmelzpunkt 105-107°, M^5 = + 17»4° (C = 1,08 in Chloroform).
Die vorstehend beschriebene Reaktion wurde wiederholt, wobei als Lösungsmittel Monomethylglykol verwendet wurde und die Reaktionsdauer 6 Stunden betrug. Die GasChromatographie zeigte 0,2# unbekanntes Material, 80,3^ 10ß-Methylverbindung und 19,53* 1Oa-Me thy lverbindung.
BAD ORIGINAL 3018^0/1048
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 3,99 g 20ß-Acetoxy-19-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)~deA-pregn-9-en-5-on in 120 ml Aethylenglykol-dimethyläther wurden 530 mg einer 50$ä.gen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl gegeben und die Mischung während 18 Stunden unter steter Begasung mit Argon am Rückfluss gekocht. Die hellbraune Lösung wurde dann mittels eines Trockeneis-Aceton-Kältebades auf eine Innentemperatur von -72 bis -75° gebracht und während zwei Minuten tropfenweise mit total 2,5 nil Methyljodid versetzt. Nach 6 l/2-stUndigem Rühren bei -72 bis -75° wurden 20 ml Wasser zugefügt und das KUhlbad entfernt. Die Reaktionslösung wurde dann in Benzol aufgenommen und die wässrige Phase abgetrennt. Die benzolische Lösung wurde mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen und dann Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das FiItrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rückstand mit 25 ml Pyridin verdünnt und mit 13 ml Acetanhydrid versetzt. Nach l8-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zuerst mit Eiswasser und dann mit Aether versetzt. Die aetherische Phase wurde abgetrennt, vorerst mit 1 N Salzsäure, dann mit gesättigter Natriurnhydrogencarbonat-Lösung und letztlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über vjasserfreiem Natriumsulfat wurde vom letzteren ab-1 genutseht und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Dor Rückstand (4,3 g) (gemäss Gaschromatografie ein Gemisch von lOß : lOa-Methylverbindung im Verhältnis 78 :22) wurde an einer Säule von 500 g Kie'selgel in Hexan chromatographiert. Durch Elution mit einem aus 7 Teilen Hexan und 3 Teilen Aether bestehenden Gemisch wurden als apolare Fraktion 2,7 6 eines einheitlichen Rohproduktes erhalten. Dessen Umkristallisation aus Methylenohlorid-Aethor ergab 2,3 S reines 20ß-Aeetoxy-10a-[ (3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-methyl]-deA-pregn-·
309820/1048
ORIGINAL
-9(ll)-cn-i3-on vo:n .Schmelzpunkt 1j/j-137»5°I foeI15 =-- +2üö ( C-- 0,1 in Dioxan).
Zu einer Lösung von 2 g 3>."3-Aethylendioxy~17ß~tert.~ butoxy-4,3~seco-19-nor-androst-9-en~5-on in 60 ml Tetrahydrofuran wurden 293 mg einer 50;£lgen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl gegeben. Die Hi«chung wurde während 18 Stunden unter Argon-Begasung am Rückfluss gekocht. Die leicht braune Lösung wurde dann auf eine Innentetiperatur von -72 bis -750C gebracht und innert zwei Minuten tropfenweise mit 1,25 ml Methyl jodid versetzt. Mach 6 1/2-8tUndigom Rühren bei demselben Temperatur wurden 10 ml Wasser zugegeben. Die Temperatur wurde auf 00C erhöht, dann wurde mit 200 ml Wasser verdUnnt und mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit V/asser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (2,2 g) enth j el t gernäss Gaschromatograph^'e neben Ausgangsmaterial, 61,3 $ eines Gemisches aus 10ß- und 10a-Me thy !verbindung (Gewichtsverhältnis 2I,67 ι l).
Der Rückstand wurde in JO ml Eisessig und 5 ml V/asser h Stunden bei 6o°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter Ha' riuiubicarbonat-· lösung und V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der braune ölige Rückstand (1,05 ß) wurde an I90 g Kieselgel in Hexan-Ajether. (92 : 8) chromatographiert. Aus den reinsten Fraktionen wurden 460 mg (2.5 % d. Th.) öliges 17ß~tcrt.-Butoxy-Jl,5-secoandrüst-9(ll)-en-3,5-dlon erhalten? |a]D + 58° (0 « 0,3. in
Dioxan).
3098VÜ/KU6
BAD ORIGINAL
Zu einer Lösung von K,3 g 3,3>-o~Phenylendioxy-17ßtort. -t)ui;oxy-4Jii)-öGCü-19-nor'-aridrost-9-en-5-f5n. in 100 ml Tetrahydrofuran wurden 500 riig einer 50$ig;en Suspension von Natriumhydrid· in Mineralöl gegeben, Es wurde 18 Stunden unter Argon-Begasung am RUci- fluss gekocht, anaohllessend auf ~Y2°C abgekUJilt und mit J ml MothyJ ,jodld vorsetzt. 6 l/2-stundiges Rühren bei -72° bis -Yb0C und weitere Aufarbeitung; gemäss Beispiel 3 ergab ein Produkt, das neben Ausgangfjrnaterial, Y3JS» eines Gemisches von'lOß- und IQa-Methylverbindung (Gewichtsvorhältnia h,lj : l) enthielt. Chromatographie am Kieselgel in Hexan-Aether (80 : 20) ergab reines 3i3-°~Phenylendioxy-17ß-tert.-butoxy-4,5~seco-androst· 9(ll)-en--3~on; [a]D = + 25° (c = 0,1 in Dioxan).
BAD ORIGINAL
3 0 α 8 Z U / 1 U 4 8

Claims (11)

  1. Patentansprüche
    lf Verfahren zur Herstellung von lOß-Methyl-Λ^ -doA-
    storölden uqv Formol
    in der
    R einen für den Aufbau dos Bteroid-A-Rings f$e- '
    eigneten SuV)i;tltuenten und
    D den Rest eines 5~ oder 6-gliedrlßon Steroid-
    D-Rings bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein DeA-sfceroid der Formel
    II
    in der R und D die obi^e Bedeutung haben,
    bei Temperaturen unterhalb -r50°C mit einem Mothylleruncsmittcl behandelt.
    309820/1048
    BAD ORIGINAL
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methyllerung bei -700 bis "1100C durchführt. · ■
  3. 3. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 oder 2, da^ durch gekennzeichnet, dass man als Mcthylierungsmittel ein Methylhalogonid und eine Baae, insbesondere MethylJodid und Natriumhydrid verwendet«
  4. 4» Verfahren nach den Patentansprüchen 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, \n der D einen Rest der Formel
    RS
    ,-H3
    ■(CH2>m
    1Y , D2
    darstellt, wobei
    in 1 oder 2
    2
    R eine freie, veresterte oder veräthertc Hydroxygruppe,
    "3
    R Wasserstoff, Nioderalkyl oder Nioderalkinyl,
    2 "5
    R und R-^ zusammen eine Ketal gruppe, Aethyliden, l-Nieder-alkanoyloxy-äthyliden oder eine Gruppe
    ^--0 CH
    CIi3 I
    -^ ο C Ox BAD ORiOfNAl
    I __ _o>
    309820/10A8
    h
    R Wasserstoff oder Hydroxy t
    R^ Oxo, eine Ketalgruppe oder (Wasserstoff uud Hj'droxy), (Wasserstoff und veresterte^ Hydroxy) oder (Wasserstoff und veräthertes Hydroxy),
    H Wasserstoff, Hydroxy, verestertes Hydroxy oder veräthertes Hydroxy,
    h ft R
    R und R , falls R^ Oxo darstellt, Nieder-
    alkylidendloxy und
    7
    R1 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch H, dadurch gekenn-
    2
    zeichnet, dass m =1, R Acetoxy, tert.-Dutoxy, Methoxymotliyloxy, Bensyloxy oder Tetrahydropyranyloxy, IK Wasser-
    2 "5 stoff, Methyl oder Aethinyl, R und R gemeinsam Nieder·-· alkylendioxy oder Pheny]endioxy, R V/anserstoff, Π Niederalkylendiox3r oder Nieder-alkanoyloxy und R ' und R Wasserstoi'f darstellen.
  6. 6. Verfahren nach den PatentansprUchen l-.r3, dadurch gekonnzeichnet, dass man von ejner -Vorbjndunc dor Formel JI auscelit, in der R" lcetalisiertes 3-Oxübutyl, 3-Chlor-2-butenyl,
    -iilkoxy-2-butenyl, 3~lj.!.eder-alkoxy-^l-butenyl, J-Hydroxybutenyl sowie Ester und Aether davon, 2-Cyanäthyl, 2-Carboxyäthyl, 2-(lvieder-alkoxycarbonyl)-äthyl oder einen Rest
    darstellt,
    8 0
    in dem R und R' Wasserstoff oder identische niedere Alk"J
    30982U/10A8.
    BAD ORiQlNAL
    8 9
    rest© "bedeuten, aber mindestens ein Rest R oder R Niederalkyl ist.
  7. 7. Verfahren naoh Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R 3~(Nieder~alkylendioxy)-butyl, 3,j5-(o~ Fheirylendioxy)-butyl, J>~Oxdbutyl oder (3,5-Dimethyl-isoxazol· 4~yl)-methyl darstellt.
    BAD ORIGINAL
    30982 U/1048
  8. 8. DeA-sterolde der Formel
    wobei R und D die in den Ansprüchen 4 und 6 angegebene Bedeutungen haben, ausgenommen diejenigen, in denen gleichzeitig m = 1, H ketallsiertes
    2 3-Oxobutyl oder >-Chlor~2-butenyl, R eine veresterte Hydroxygruppe und R Wasserstoff ist.
  9. 9. 17ß-tert.-Butoxy-lCa-[ (^^-dimethyl-^-isoxazolyl )-methyl ] -deA-andros t-9 (H) -en-5-on.
  10. 10. 20ß-Acetoxy-lOa-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-methyl]■ deA-pregn-9 (H) -en--5~on.
  11. 11.
    BAD ORIGINAL
    982Ü/1Ü4B
    y ·
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