DE2237267A1 - Dibenzylaethylendiamin-di-methylenampicillin und seine herstellung - Google Patents

Dibenzylaethylendiamin-di-methylenampicillin und seine herstellung

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DE2237267A1
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DE
Germany
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methylenampicillin
salt
sodium
benzathine
dibenzylaethylenediamine
Prior art date
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Pending
Application number
DE2237267A
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English (en)
Inventor
Batllo Francisco Javier Andreu
Bufill Juan Antonio Andreu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dr Andreu SA
Original Assignee
Dr Andreu SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung ist Dibenzyläthylondiaain-dimethylonampioillin der Summenformel Gr^HcgNgOgS welches daduroh horgestellt werden kann, daß wäßrige Lösungen eines Salzes \>όγι NjN'-Dibenzyläthylendiamin und von Alkaliaalson des Methylenainpioillin3 miteinander zur Umsetsung gebracht worden.
In Übereinstimmung mit der Erfindung \d.rd als !!,N'-Dibensyläthylendiaminsala das Acetat und ala Methylenampicillinsala das Natriumaalz verwendet; diese beiden Salze reagieren unter Bildung des Salzes, welches Gegenstand der Erfindung ist und aufgrund aeiner geringen Löslichkeit in Waäsor reichlich ausfällt.
Pormolmäßig läßt sich die Umsetzung wie folgt darstellen: · Hethylenampicillinnatrium der Formel
209885/1346
— ρ —
tA-41 74Θ
CH-COM-
000"Ka+
-N
CH.
wird mit Benzathindlaoetat oder dem Diacetat des N,H*-DibenzyläthylencBamina der Formel
CH,
- COO
CE,- COO
CHr
umgesetzt. Bei dieser doppelten Umsetzung bildet eich ein Salz, welches aus der elektrostatischen Verbindung zwischen den beiden Stickstoffatomen des Benzathins und den entsprechenden Sauerstoffatomen der Carboxylgruppe des Methylenampicillins hervorgeht :
20988B/1346
1A-41 748
H2C=Ii-CH-COKH
COO"
/0Η3 CH
-S
"000
HHOC-GH-N=CH
Die Reaktion wird in Gang gesetzt durch Zugabe einer gekühlten wäßrigen Lösung des Acetats, Chlorhydrates oder "beliebigen anderen löslichen Salzes von N^'-Dihenzyläthylendiamin zu einer gekühlten wäßrigen Lösung von Methylenampicillinnatri-um oder -kalium} es fällt sofort das Benzathinsalz von Methyl enampioillin aus.
Das folgende Beispiel und die beigefügte Zeichnung dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
209885/1346
2237?$/
- 4 - 1A-41 ?4Θ
Die einzige Figur zeigt ein Diagramm, In welchem die Blutepiegel der antibiotischon Aktivität inug (meg)/cnr gegen dio Zeit in Stunden aufgetragen sind, wie eie bei intramuskulärer Verabfolgung von verschiedenen Ampioillinen an einer Gruppe von Meerschweinchen in einer Menge von 20 mg je Tier beobachtet worden sind.
B e 1. β ρ i e 1
70 g Methylenampicillinnatrium wurden schnell in 750 om destilliertem und zuvor auf 0 bis 50O gekühltem Wasser gelöst; ohne Zeit zu verlieren, wurden unter starkem Rühren 400 cm einer auf 0 bio 50C gekühlten 12#igon Lösung au3 Κ,Ν'-Dibenzyläthylendiamindiacetat in destilliertem Wasser schnell zugetropft. Der erhaltene Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert, mit sehr kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, und zwar entweder durch Lyophilisieren oder bei einer Temperatur nicht über 250C im Vakuum über Silicagel. Das erhaltene Produkt let das Benzathinsalz von Methylenampioillin, das in einer Ausbeute von 00$ anfiel (einige 70 g). Die Verbindung ist ein weißes Pulver, stark unlöslich in Wasser, löslich in Methanol, Äthanol und Aceton, das bei 155 bis 1560C unter Zersetzung schmilzt.
Dae auf diese Weise erhaltene Benzathinsalz von Methylenampicillin wurde pharmakologisch untersucht; festgestellt wurden Merkmale der Aktivität, der Permanenz der Blutspiegel und der Resistenz gegenüber Penicillines»; die Ergebnisse empfehlen die Verbindung als optimales Antibiotikum mit verlängerter Wirkung bei intramuskulärer Verabfolgung.
- 5 -20988b/1346 oriojnal inspected
1A-41 748
Zusammenfassung der pharmakologiachen Prüfungen.
I. Antibiotische Aktivität: Nach der Methode der Diffusion auf Agarplatten, beimpft mit Staphylooooous aureus ATCG 6538, wurde eine antibiotisohe Potenz entspreohend 768yug Methylenampioillinnatrium/mg Produkt festgestellt.
II. Resistenz gegenüber Penioillinase: Es wurde 1 ,ug Benzathinsalz von Methylenampicillin in Berührung gebracht mit zunehmenden Konzentrationen Penicillinase und gemäß der Methode der Diffusion auf Agarplatten ausgewertet; es wurde keinerlei Inaktivierung des Antibiotikums beobachtet, nicht einmal in Gegenwart von 500 IB Penicillinase.
III. Aktive Blutspiegel:
Verschiedenen Gruppen a 4 Meerschweinchen mit Körpergewicht 250 bis 3.50 g wurden intramuskulär in einer Dosis von 20 mg je Tier Proben des Produktes in unterschiedlichen Kristallisationsgrößen injiziert und durch intracardiale Punktion Blutproben 1, 3, 5, 9 und 24 h nach der Injektion entnommen.
Die Bestimmung der aktiven Konzentration des Antibiotikums erfolgte mit Hilfe der bereits unter I. beschriebenen Technik und.brachte folgende Ergebnisse:
Blutspiegel der antibiotischen Aktivität inyug/cm Methylenampicillinnatrium bei intramuskulärer Verabfolgung von 20 mg Produkt - Kristallgröße 5 bis 130yum - je Meerschweinchen
3 Stunden 9 24
1 2'2 5 0«7 0'2
3'8 1'4
20Ü88S/1346
INSPSCTID
1A-41 748
Blutspiogol der antibiotioobon Aktivität in «g/cm Produkt in einer Kristallgrößo von überwiegend 5/um
3 Stunden 9 24
1 0'6 5 0Ί5 0Ό2
31B 0·3
IV. Verzögerte Verweilzeit (Permanenz) im Blut:
Nach der "bereits unter III. "beschriebenen Methode wurde die Verweilzeit im Blut der antibiotischen Aktivität von Benzatbin-methylenampioillin mit anderen Penicillinen der gleichen Gruppe verglichen, nämlich mit:
A. Ainpioillinnatrium ; 20 mg je Tier
C. Bensathin-ampioillir. : 20 mg je Tier
B. Methylenampicillinnatriuia : 20 mg je Tier
D. Benzathin-methylenampicillin: 20 mg je Tier
Die Ergebnisse sind in der beigefügten Zeichnung zusammengefaßt-, hieraus ist zu ersehen, daß die Verbindung, die Gegenstand der Erfindung ist, viel höhere und anhaltende Blutspiegel der antibiotischen Aktivität erzeugt als die übrigen Penicilline der gleiohen Gruppe, mit welchen sie verglichen wurde, einschließlich Benzathin-ampicillin (Retard-Form des Ampicillins).
V. Akute Toxizität:
Ee wurde der LDcQ-Wert für Benzathin-methylenampicillin gegenüber der Maus auf doppeltem Wege bestimmt: intraperitoneal 470 mg/kg, oral 7 200 mg/kg.
Patentansprüche
20988b/ 1346

Claims (3)

  1. Patent ansprüohe
    Mhenzyläthylendiamin-di-methylenampicillin.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in wäßriger Lösung ein Salz von N^'-Dibenzyläthylendiamin mit einem Alkalisais von Methylenampicillln umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man !!,W-Dihenzylathylendiamin-diacetat mit Methylenampicillinnatrium umsetzt und das ausgefallene Salz abtrennt·
    209ö8b/134t>
    72XXI
    Leerseite
DE2237267A 1971-07-29 1972-07-28 Dibenzylaethylendiamin-di-methylenampicillin und seine herstellung Pending DE2237267A1 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
ES393751A ES393751A1 (es) 1971-07-29 1971-07-29 Procedimiento de obtencion de la sal benzatinica de la me- tilenompicilina.

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DE2237267A1 true DE2237267A1 (de) 1973-02-01

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FR2147268A1 (en) 1973-03-09

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