DE2236679A1

DE2236679A1 - Neue piperazinpropanole und deren saeureadditionsverbindungen

Info

Publication number: DE2236679A1
Application number: DE19722236679
Authority: DE
Inventors: Klaus-Wolf Von Prof Eickstedt; Wolfgang Dr Milkowski; Werner Dr Stuehmer; Horst Dr Zeugner
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1972-07-26
Filing date: 1972-07-26
Publication date: 1974-02-07

Description

Neue Piperazinpropanole und deren Säureadditionsyerbindungen (Zusatz zur Patentanmeldung P 21 45 683.7) Gegenstand der Hauptanmeldung sind neue Piperazinpropanole der Formel I in der A, B und C Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedermolekulare alkoxygruppen, D und E Wasserstoft- oder Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, niedermolekulare Alylcarboxamidogruppen oder Nitrogruppen, X ein Sauerstoff-, Schwefel- oder niedermolekular alkylsubstituiertes Stickstoffatom, n und m die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie deren Säureadditionsverbindungen.
Die verfahrensgemäßen Verbindungen stellen Sedativa mit analgetischer Wirkung sowie Antihistaminwirkung dar und besitzen eine geringe Toxizität.
In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens wurde nun gefunden, daß auch Piperazinpropanole der allgemeinen Formel II in der A ein Fluoratom ist, D und E ein oder zwei niedermolekulare ungtesattigte Alkylreste sind, die gegebenenfalls untereinander verbunden sein können; bzw. in der A eine niedermolekulare, gegebenenfalls cyclische, sekundäre A«inogruppe ist, und D und E Wasserstoff- oder Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- oder Alliox-gruppen, Trifluormethylgruppen, niedermolekulare Alkylcarboxamidogruppen oder Nitrogruppen, ein oder zoi niedermolekulare ungesättigte, gegebenenfalls untereinander verbundene Alkylreste sind, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sein kann, sowie deren Säureadditionsverbindungen, die angegebenen pharmakologischen Eigenschaften besitzen.
Zur Herstellung der genannten Verbindungen der allgemeinen Formel II setzt man Piperazinpropanole der Formel III in welcher D, E und X d.ie oben angeführte Bedeutung haben mit γ-Halogenbutyrophenonen der Formel IV wobei Y ein Halogen, vorzugsweise-Chlor, ist, bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einem tertiären Amin, wie Triäthylamin, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, vor7ugsweise Kaliumcarbonat, um. Als säurebindendes Mittel kann ebenfalls ein -überschuß des eingesetzten Amins dienen. Die Umsetzung kann auch in einem inerten Lösungsmittel bei der Siedetemperatur desselben vorgenommen werden. Als Lösurgsmittel eignen sich beispielsweise Xylol, Toluol, n-Butanol oder Methylisobut?lketon. Zur Gewinnung der Verbindung führt man die bei der Umsetzung erhaltene Rohbase zweckmäßigerweise in eine Säureadditionsverbindung, beispielsweise das Dihydrochlorid oder das Dimaleinat über.
Diese Umsetzung der Piperazinpropanole der Formel III-mit den -Halogenbutyrophenonen der Formel IV in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels läßt sich in manchen Fällen unter schonenderen Bedingungen und mit besseren Ausbeuten durchführen, wenn man vor der Umsetzung das g Halognnbutyrophenon zum Schutze der Ketogruppe mit Äthylenglykol unter sauren Bedingungen in das entsprechende t-Halogenbutyroketal der Formel V überführt. Die gewünschte Verbindung der Formel II erhält man dann dadurch, daß man nach Beendigung der Reaktion die Ketalgruppe mit verdUnnter Salzsäure abspaltet. Die Verbindung kann dann in Form des Dihydrochlorids isoliert werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei A eine sekundäre Aminogruppe bedeutet, behandelt man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit A = Halogen, vorzugsweise Fluor, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem sekundären Amin.
FUr die Herstellung von nicht toxischen Säureadditionssalzen eignen sich beispielsweise auch Essigsäure, Propionsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Orthophosphorsäure. Diese Säureadditionsverbindungen sind ebenso wie die freie Base pharmazeutisch zu verwenden und haben insbesondere den Vorteil, daß sie in Wasser löslich sind.
Die nachstehend aufgeführten Beispiele erläutern den Gegenstand der Erfindung.
BelsDiel 1 N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[3-(ß-naphthoxy)-2-hydroxypropyl]-piperazin-dihydrochlorid 49,4 g N-[3-(ß-Naphthoxy)-2-hydroxypropyl]-piperazin, 42 g 4-(4'-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-1-chlorbutan, 19,5 g Kaliumbromid und 16 6 Kaliumcarbonat wurden in 500 ml Methylisobutylketon 48 Stunden unter RUckfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 80 ml verdünnter Salzsäure versetzt und 30 Minuten bei Zim.ertemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und zur Reinigung mit verdünnter Natronlauge und Chloroform versetzt. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Die Base wurde in Isopropanol gelöst und mit Salzsäure versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 22 g. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 147 ° C.
Beispiel 2 N1-[3-(4'-Morpholinobenzoyl)-propyl)]-N2-(3-phenthio-2-hydroxypropyl)-piperazin-dimaleinat.
10,8 g N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)propyl)]-N2-(3-phenthio-2-hydroxypropyl)-piperazin wurden mit 2,6 g Morpholin in 100 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid 72 Stunden unter Rühren auf 100 ° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Dimethylsulfoxidlösung auf Eis/Wasser gegossen und anschließend mit Methylenchlorid die Base extrahiert. Die Rohbase (11 g) wurde mit Benzol/FIethylenchlorid 1 : 1 huber Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe ii chromatographiert.
Die gereinigte Base (3,6 g) wurde mit der berechneten Menge Maleinsäure in Äthanol versetzt und man erhielt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/H2O 5,0 g des Dimaleinats mit einem Schmelzpunkt von 167 - 168 ° C.
In ähnlicher Weise wurden nachfolgende Verbindungen hergestellt: N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[3-(2'-allylphenoxy)-2-hydroxypropylj -piperazin, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids 152° C N1-[3-[4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[3-(α-naphthoxy)-2-hydroxypropyl] -piperazin, Schmelzpunkt des Dihydro chlorids 152 ° C C.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

Neue Piperazinpropanole der Formel in der A ein Fluoratom ist, D und 2 ein oder zwei niedermolekulare ungesättigte Alkylreste sind, die gegebenenfalls untereinander verbunden sein können, bzw. in er A eine niedermolekulare, gegebenenfalls cyclische, sekundäre Aminogruppe ist, und D und E Wasserstoff- oder Halogenatome, niederaolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, niedermolekulare Alkylcarboxamidogruppen oder Nitrogruppen, ein oder zwei niedermolekulare ungesättigte, gegebenenfalls untereinander verbundene Alkylreste sind, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sein kann, sowie deren Säureadditionsverbindungen.
2. N1[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[3-(2'-allylphenoxy) 2-hydroxypropyl]-piperazin.
3. N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[3-(α-naphthoxy)-2-hydroxypropyl]-piperazin.
4. N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[3-(ß-naphthoxy)-2-hydroxypropyl]-piperazin.
5. N1-[3-(4'-Morpholinobenzoyl)-propyl]-N2-(3-phenthio-2-hydroxypropyl ) -piperazin