DE2235406A1 - 2-amino-4 h-pyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
2-amino-4 h-pyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2235406A1 DE2235406A1 DE2235406A DE2235406A DE2235406A1 DE 2235406 A1 DE2235406 A1 DE 2235406A1 DE 2235406 A DE2235406 A DE 2235406A DE 2235406 A DE2235406 A DE 2235406A DE 2235406 A1 DE2235406 A1 DE 2235406A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- chain
- radical
- alkyl
- straight
- branched
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- CTKLPBNYCNTVTA-UHFFFAOYSA-N 4h-pyran-2-amine Chemical compound NC1=CCC=CO1 CTKLPBNYCNTVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KSSFGJUSMXZBDD-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-4-pentenoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C=C KSSFGJUSMXZBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 210000003748 coronary sinus Anatomy 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- ZQUPQDCVMAQIKI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxopent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C=C ZQUPQDCVMAQIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGOVREYPLQOTMT-UHFFFAOYSA-N 1-[5-amino-2-methyl-4-(4-nitrophenyl)furan-3-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)OC(N)=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGOVREYPLQOTMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXECTBGVEUDNSL-UHFFFAOYSA-N 1-acetyloxyprop-2-enyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C=C)OC(C)=O TXECTBGVEUDNSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YZFGYWARVCXNKL-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-nitrophenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YZFGYWARVCXNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEOMVQISJMTXPD-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-amino-4-(2-chloro-5-nitrophenyl)-6-methyl-4h-pyran-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)OC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl FEOMVQISJMTXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDJUICCCDZQZJD-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-propan-2-yl 2-amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-4h-pyran-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)OC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 NDJUICCCDZQZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOKUSDZYOMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 6-phenylhex-5-ene-2,4-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 OOKUSDZYOMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- DJACTCNGCHPGOI-UHFFFAOYSA-N butyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC#N DJACTCNGCHPGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- MZCWHZLRVKBSNP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-amino-6-ethyl-4-(3-nitrophenyl)-4h-pyran-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)OC(CC)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MZCWHZLRVKBSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACCUIUHVTLUNTQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-amino-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-4h-pyran-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)OC(N)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ACCUIUHVTLUNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADXSKNMVBSRRB-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-4h-pyran-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)OC(N)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JADXSKNMVBSRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- GEDDBOLAYNRFBV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-cyanophenyl)-6-(diethylamino)-2,5-dimethyl-4H-pyran-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)OC(N(CC)CC)=C(C)C1C1=CC=CC=C1C#N GEDDBOLAYNRFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTFBCUDVQVNNPW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-cyanophenyl)-6-(dimethylamino)-2-ethyl-5-methyl-4h-pyran-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CC)OC(N(C)C)=C(C)C1C1=CC=CC=C1C#N QTFBCUDVQVNNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXQXZIWIWORYJG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-3-oxo-5-phenylpent-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(C)=CC1=CC=CC=C1 SXQXZIWIWORYJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFJSIAAUONTSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(diethylamino)-2,5-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-pyran-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)OC(N(CC)CC)=C(C)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F HFFJSIAAUONTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDEKTAYJTVZFDQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(diethylamino)-2,5-dimethyl-4-phenyl-4h-pyran-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)OC(N(CC)CC)=C(C)C1C1=CC=CC=C1 HDEKTAYJTVZFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCBAMXZXMHSMGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(diethylamino)-2-methyl-5-phenyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-pyran-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)OC(N(CC)CC)=C(C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F YCBAMXZXMHSMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYFNGIMOPIDTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(diethylamino)-4-(2-methoxyphenyl)-2,5-dimethyl-4h-pyran-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)OC(N(CC)CC)=C(C)C1C1=CC=CC=C1OC SNYFNGIMOPIDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIUYYOGJJIJIRZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(diethylamino)-4-(3-ethoxycarbonylphenyl)-2,5-dimethyl-4h-pyran-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)OC(N(CC)CC)=C(C)C1C1=CC=CC(C(=O)OCC)=C1 DIUYYOGJJIJIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDOMUVZOWSKUGX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(dimethylamino)-4-(3-ethoxycarbonylphenyl)-2-ethyl-5-methyl-4h-pyran-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CC)OC(N(C)C)=C(C)C1C1=CC=CC(C(=O)OCC)=C1 PDOMUVZOWSKUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N ethynol Chemical compound OC#C QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCRJJPWNWLNCPA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-5-phenylpent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 FCRJJPWNWLNCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBCWLSHRIURHSE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxohex-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C=CC BBCWLSHRIURHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- UUQMJSGFWLACFD-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-phenylethynamine Chemical group CCN(CC)C#CC1=CC=CC=C1 UUQMJSGFWLACFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSTSWGNPHCPTNB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-phenylethynamine Chemical group CN(C)C#CC1=CC=CC=C1 FSTSWGNPHCPTNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- WXKCRCGKCOKJEF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-cyanoacetate Chemical compound C=CCOC(=O)CC#N WXKCRCGKCOKJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCIJJSIVMERND-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl 2-cyanoacetate Chemical compound N#CCC(=O)OCC#C RYCIJJSIVMERND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BESQLCCRQYTQQI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-cyanoacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC#N BESQLCCRQYTQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFIMXLLXGTDME-UHFFFAOYSA-N propyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCCOC(=O)CC#N NLFIMXLLXGTDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000003235 vasospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/20—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hydrogen atoms and substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/22—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
22354Q6
Leverkusen, Bayerwerk
Zentralbereich
Patente, Marken und Lizenzen
I b (Ria) KS/Bri
18. Juli \B72
2-Amino-4 H-pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Amino-4 H-pyrane,
mehrere Verfahren,-zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
als Arzneimittel, insbesondere als Coronarmittel und
Antihypertensiva.
Es ist bereits bekannt geworden, daß die Umsetzung von «ί,β-ungesättigten Carbonylverbindungen mit Enaminen zu
2,3-Dihydro-4 H-pyranen führt, z.B.
(vgl. I.W. Lewis, P.L. Myers, M.I. Readhead, J.Chem. Soc.C,
1970, 771)
Le A 14 54a
309886/1185
2235408
Ähnlich reagieren Inamine (J. Ficini, A. Krief, Tetrahedron
Letters 1969. 1427).
über eine mögliche kreislaufbeeinflussende Wirkung dieser
4 H-Pyrane ist bisher nichts bekannt geworden.
Weiterhin ist bekannt geworden, daß die Reaktion von 4-Nitrobenzylidenacetylaceton
mit Kaliumcyanid im alkalischen Milieu 3-Acetyl-5-amino-2-methyl-4-(p-nitrophenyl) furan liefert
(siehe Formelschema):
COCH,
CH^CH-COCH,
Il NC O=C-CH,
CH,
(vgl. I.P. Sword, J.Chem.Soc. C, 1970, 1916)
Es wurde nun gefunden, daß die neuen 2-Amino-4 H-pyrane der
Formel I
,4
,3
in welcher A 14 548
-2-
309886/1185
223540S
ρ
R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest
stehen, und
R für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest,
für Phenyl oder für einen Carbalkoxyrest, dessen Alkoxygruppe geradkettig oder verzweigt, gesättigt
oder ungesättigt oder cyclisch ist, steht, und
R für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen
Alkyl- oder Alkenylrest oder für einen Arylrest, « der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene
Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy
oder SOn-Alkyl (n = 0-2) enthalten kann, oder
für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphthyl, Chinolyl-, Pyridyl-,
Thenyl- oder Purylrest steht, und
R für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen
Alkylrest, oder für einen Alkoxy-, Alkenoxy- oder Alkinoxyrest, der geradkettig, verzweigt oder
cyclisch ist, und der gegebenenfalls zusätzlich
durch 1-2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, steht, und
R für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht,
starke Coronarwirkung und antihypertensive Eigenschaften
aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man 2-Amino-4 H-pyrane der Formel I erhält, wenn man «,ß-ungesättigte Dicarbonylverbindungen
der Formel II
COR5
R4CH = C II
R4CH = C II
Le A 14 548 -3-
30 9886/1185
in welcher
4 5 6
R , R und R die oben genannte Bedeutung haben,
R , R und R die oben genannte Bedeutung haben,
entweder
a) mit Inarainen der Formel III
R1
\-CsC-R5
12 3
in welcher R , R und R die obengenannte Bedeutung besitzen
mit der Einschränkung, daß R nicht für die Carbalkoxygruppe
steht,
b) mit Cyanessigsäureestern der Formel IV
R-CHp-CN IV
3
in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit der
in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit der
Einschränkung, daß R-5 nicht Alkyl bedeutet,
in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln, und gegebenenfai:
umsetzt.
benenfalls von Basen bei Temperaturen zwischen 10 und 2000C
Die erfindungsgemäßen 2-Amino-4 H-pyrane der Formel I zeichnen sich durch eine langanhaltende, starke gefäßerweiternde
Wirkung aus. Bisher sind keine pharmazeutischen Wirkungen solcher 2-Amino-4 H-pyrane bekannt geworden. Die erfindungsgemäßen
Stoffe stellen neue Mittel zur Behandlung von Kreislaufkrankheiten dar und sind somit als Bereicherung der Pharmazie
anzusehen.
Verwendet man 2'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureäthylester
und Ι-Ν,Ν-Diäthylaminopropin als Ausgangsstoffe, so kann
der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:
Le A 14 548 -4-
309886/1188
Verfahrensvariante a):
H5C2OOC
H5C2OOC
N(C2H5)2
N(C2H5),
Setzt man 3I-Nitrobenzylidenacetessigsauremethylester und
Cyanessigsaureathylester als Ausgangsstoffe ein, so gilt
folgendes Formelschema:
| Verfahrensvariante | ^y 2 | b): | (Base)v | H3COOC |
| 0 | ) | H3C | ||
| ι + | ||||
| H^COOC | Y | COOC2H5 | ||
| / Cm .J CN |
||||
| H3C ' | ||||
COOC2H5
In der Formel II
.COR5
4 '
RHCH= C II
steht
R vorzugsweise für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder
für einen Phenylrest, der gegebenenfalls 1-2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy
Le A 14 548
-5-
309886/1186
mit je 1-4 Kohlenstoffatomen, oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, oder Nitro, Cyano, Trifluormethyl,
Carbalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe oder SOn-Alkyl, wobei η für 0 oder 2 steht und die Alkylgruppe
1-4 Kohlenstoffatome enthält, tragen kann, oder für einen Naphthyl-, Pyridyl-, Thenyl-, oder Furylrest, welche
ihrerseits gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen, insbesondere Chlor oder
Brom substituiert sein können und
R vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für einen Alkoxy-, Alkenoxy- oder Alkinoxyrest mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen
der jeweils geradkettig oder verzweigt ist und der gegebenenfalls durch 1 Sauerstoffatom in der Kette
unterbrochen sein kann, und
R vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
Die erfindungsgemäß verwendbaren αί,β-ungesättigten Dicarbonylverbindung
sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden(Org. Reactions XV, 204 ff. (1967)).
Als Beispiele seien genannt:
ct. ß-ungesättigte Dicarbony!verbindungen
Benzylidenacetessigsäuremethylester, Äthylidenaceteesigsäuremethylester,
Isopropylidenacetessigsäuremethylester, 2*-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester,
2'-Nitrobenzylidenacetylaceton, Benzylidenacetylaceton, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester,
3'-Nitrobenzylidenacetessigsäurepropargylester,
3'-Nitrobenyzlidenacetessigsäureallylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-ß-methoxyäthylester,
3'-Nitrobenzy-
Le A 14 548 -6-
309886/1185
lidenacetessigsäure-ß-äthoxyäthylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester,
3T-Nitrobenzylidenacetylaceton,
4'-Nitr,obenzylidenacetylaceton, 4'-Nitrobenzylidehacetessigsäure-ß-propoxyäthylester,
4'-Nitrobenzylidenacetessigsäuren-propylester,
3·-Ni"bro-6'-chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester,
2'-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethy!ester,
2'-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäure-äthylester,
2'-Cyanbenzylidenpropionylessigsäureäthylester,
3'-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylester,
3'-Nitro-4'-chlorbenzylidenacetylaceton, 3'-Nitro-4f-chlorbenzylidenacetessigsäure-t-butylester,.3'-Nitro-4f-chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester,
2'-Nitro-4'-raethoxybenzylidenacetessigsäuremethylester,
2'-Cyah-4'-methylbenzylidenacetessigsäureäthylester,
2'-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäureisopropylester,
2'-Sulfonylmethylbenzylidenacetessigsäureäthylester,
2'-SuIfonylbenzylidenmethylacetessigsäureallylester,
4-Sulfonylmethylbenzylidenacetessigsäureäthylester,
(1'-NaphthylidenJ-acetessigsäureraethylestef,
(1'-Naphthyliden)-acetessigsäureäthylester, (2'-Naphthyliden)-acetessigsäureäthylester,
(2'-Äthoxy-1'-naphthyliden)-acetessigsäuremethylester,
(2'-Methoxy-1'-naphthyliden^acet- essigsäureäthylester,
5 !.-Brora-(1'-naphtyliden)-acetessigsäuremethylester,
(2'-Chinolyl)-methylidenacetessigsäuremethylester,
(4I-Chinolyl)-methylidenacetessigsäureäthylester, (8'-Chinolyl)-methylidenacetessigsäureäthylester,
a^-Pyridylmethylidenacetossigsäuremethylester,
oi-Pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester,
ct-Pyridylmethylidenacetessigsäureallylester, ÖL,-Pyridylmethylidenacetessigsäurecyclohexylester,
ß-Pyridylraethylidenacetessigsäure-ß-methoxyäthylester,
^-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester, β-Methyl-Oi-pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester,
(2'-ThenylJ-methylidenacetessigsäureäthylester,
(2!-Furyl)-methylidenacetessigsäureallylester, 3'-Nitrobenzylidenpropionylessigsäureäthylester,
Q'-Pyridylmethylidenpropionylessigsäureäthylester,
oC'-Pyrldylmethylidenpropionylessig-
Le A 14 548 -7-
309886/1T8B
säuremethylester, oC-Pyridylmethylidenacetylaceton-21-, 31- oder
4'-Methoxybenzylidenacetessigsäureäthylester, 21-, 31- oder
4·-Methoxybenzylidenacetylaceton, 2'-Methoxybenzylidenacetessigsäureallylester,
2'-Methoxybenzylidenacetessigsäureallylester,
2'-Methoxybenzylidenacetessigsäurepropargylester, 2'-Methoxybenzylidenacetessigsäure-ß-methoxyäthy !.ester, 21-Isopropoxybenzylidenacetessigsäureäthylester,
3'-Butoxybenzylidenacetessigsäuremethylester,
3',4',S'-Trimethoxybenzylidenacetessigsäureallylester,
2'-Methylbenzylidenpropionylessigsäuremethylester,
2T-, 3'-.oder 4!-Methylbenzylidenacetessigsäureäthylester,
2'-Methylbenzylidenacetessigsäure-ß-methoxyäthylester,
2·-Methylbenzylidenacetessigsäure-ß-propoxyäthylester,
2'-Methylbenzylidenacetaceton, 31^'-Dimethoxy-S'-brombenzylidenacetessigsäureäthylester,
21-, 3'- oder 4'-GhIOrZBrOmZFIuOrbenzylidenacetessigsäureäthylester,
2'-Fluorbenzylidenacetessigsäuremethylester,
3'-Chlorbenzylidenacety lace ton, 3'-Chlorbenzylidenpropionylessigsäureäthylester,
3'-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester,
2'-Chlorbenzylidenacetessigsäureallylester,
2!-, 31- oder 4f-Trifluormethylbenzylidenacetessigaäureisopropylester,
3'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäuremethylester,
2·-Carbäthoxybenzylidenacetessigsäureäthylester,
3'-Carboxymethylbenzylidenacetessigsäuremethylester,
4I-Carboxymethylbenzylidenacetessigsäureallylester.
In der Formel III
stehen .
12
R und R vorzugsweise für sinen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
Le A 14 548 -8-
309886/118S
9 223540S
R^ vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für Phenyl.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Inamine sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (H.G.
Viehe, M.Reinstein, Ang. Chem. 2§, 537 (1964) ).
Als Beispiele seien genannt:
Inamine
Inamine
1-Dimethylamino-2-phenylacetylen, 1-Diäthylamino-2-phenylacetylen,
1-Dimethylamino-3,3-dimethylbutin-1,1-Diäthylaminopropin-1,1-Diäthylaminobutin-1,1-Diäthylaminohexin-1.
In der Formel.IV
R3-CH2CN
Br vorzugsweise für einen Carbalkoxyrest, dessen
Alkoxyfunktion bis zu 5 Kohlenstoffatome enthält,
und geradkettig, verzweigt, gesättigt, ungesättigt oder cyclisch sein kann.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Cyanessigsaureester sind bereits bekannt (Inglis, Org. Synth. Coll. Vol. I, 249 (1932)).
Cyanessigsäureäthylester, Cyanessigsäuremethylester, Cyanessigsäurepropylester,
Cyanessigsäureisopropylester, Cyanessigsäurebutylester,
Cyanessigsäureallylester, Cyanessigsäurepropargylester,
Cyanessigsäure-ß-methoxyäthylester.
Le A 14 548 -9-
3098Ö6/118S
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel
in Präge. Hierzu gehören z.B. Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Äther wie Dioxan
und Diäthyläther, Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, vorzugsweise arbeitet man in Toluol (Verfahren
a) oder Äthanol (Verfahren b).
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 10 und
2000C, vorzugsweise zwischen 20 und 18( der Siedetemperatur des Lösungsmittels,
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils in molaren
Mengen eingesetzt.
Als neue Wirkstoffe seien, außer den in den Herstellungsbeispielen aufgeführten, folgende genannt:
a) 2-Amino-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl)-4 H-pyran-3,5-dicarbonsäurediäthylester.
b) 2-Amino-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl-4 H-pyran-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-methylester.
c) 2-Amino-6-äthyl-4-(3'nitrophenyl)-4 H-pyran-3,5-dicarbonsäurediäthylester
d) 2-Amino-6-methyl-4-(3'-nitro-6»-methoxyphenyl)-4
H-pyran-3,5-dicarbonsäurediäthylester
e) 2-Amino-6-methyl-4-(2'-trifluormethyl-4*-nitrophenyl)
-4 H-pyran-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-methylester
Le A 14 548 -10-
309886/118S
f) 2-Amino-6-methyl-4- (3 · -nitr0-6'-methylmercaptophenyl) -3,5-dicarbonsäuredimethylester.
-S-)-. 2-Amino-6-methyl-4~(3l-cyanphenyl)-4 H-pyran- 3,5-dicarbonsäure-3-allylester-5-äthylester.
h) 2-Amino-6-methyl-4~(3t-nitiophenyl)-"4 H-pyran-3,5-dicarbonsäure^-äthylester-S-cyclohexylester.
i) 2-Dimethylamino-3-methyl-6-äthyl-4- (3' -carbäthoxyphenyl) 4
H-pyran-5-carbonsäureäthylester.
k) 2-Diäthylamino-3-äthyl-6-methyl-4-(,a-pyridyl)
4 H-pyran-S-carbonsäureisopropylester
1) 2-Dimethylamino-3-methyl-6-äthyl-4-(2'cyanphenyl)-4
H-pyran-5-carbonsäureäthylester
m) 2-Diäthylamino-3-phenyl-6-methyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-4
H-pyran-5-carbonsäureäthylester
n) 2-Diäthylamino-3,6-dimethyl-4-(2'-naphthyl)-4
H-pyran-5-carbonsäureisopropylester
o) 2-Diäthylamino-3,6-dimethyl-4-(4f-chinolyl)-4
H-pyran-5-carbonsäureäthylester
p) 2-Diäthylamino-3-äthyl-6-methyl-4(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4
H-pyran-5-carbonsäureallylester.
Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare
Substanzen.
Le A 14 548 -11-
309886/1186
Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden :
1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Gabe eine deutliche und langanhaltende
Erweiterung der Coronargefäße.
Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden
Effekt verstärkt. Sie beeinflussen, bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparriis.
2) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive
Mittel verwendet werden.
3) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß
eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
4) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert.
Diese gefäßspasmolytisehe Wirkung kann im gesamten
Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B.
dem Zentralnervensystem) manifestieren.
Le A 14 548 -12-
309886/1186
2235408
5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische
Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirations
systems deutlich werden.
6) Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin-, bzw. Lipidspiegel des Blutes.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die
üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe,
Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter nicht toxischer pharmazeutische geeigneter
Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer
Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind,
um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt, durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/
oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B.
im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel
verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Le A 14 548 -13-
309886/1186
22354Q6
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine, (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche OeIe
(z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Aethylalkohol,
Glycerin)Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle
(z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle, (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate),
Zucker (z.B. Roh-, Milch, und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B.
Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester,, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Aether,
Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel
(z.B. Lignin, SuTfitablaugen, Methylcellulose,
Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat.
Di· Applikation erfolgt in Üblicher Weise, vorzugsweise
oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch
Zusätze, wie Natrumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat
zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelantine und
dergleichen erhalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magneslumstearat, Natriumaurylsulfat und Talkum zum
Tablettieren mitverwendet werden. Im Fallt wäßriger Suspen-
siontn, und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen
gedacht sind, können Wirkstoffe außer mit den oben ge nannten Kilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserungen
oder Farbstoffen versetzt werden.
Le A 14 548 -14-
309886/1186
Für den Fall der parenteralen Anwendungen können-Lösungen
der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, "bei
intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,005 bis 10 mg/kg
vorzugsweise 0,02 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro. Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler
Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit
vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und
deren individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt
bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit
weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze
überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese
in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche
Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
Le A 14 548 -15-
309886/118S
Die Coronarwirkung folgender Beispiele ist exemplarisch
in Tabelle I wiedergegeben:
| Herstellungsbeispiel Nr.: |
deutlich erkennbarer Anstieg der Sauerstoffsättigung im Coronarsinus |
Wirkungsdauer |
| Dosis | 90 min 30 min 20 min |
|
| 1 4 6 |
0,5 mg/kg i.v. 0,5 mg/kg i.v. 5,0 mg/kg i.v. |
Die Coronarwirkung wurde an narkotisierten herzkatheterisierten
Bastardhunden durch Messung des Sauerstoffsättigungsanstieges im Coronarsinus festgestellt.
Die Blutdruckwirkung einiger erfindungsgemäßen Verbindungen ist aus der Tabelle II zu entnehmen. Die angegebene
Dosis in der 3. Spalte bezieht sich auf eine Blutdrucksenkung bei der Hochdruckratte von mindestens 15 mm Hg.
Le A 14 548
-16-
309886/1185
Herstellungsbeispiel Nr. Tοχ.Maus mg/kg
per os
per os
Blutdrucksenkung Hochdruckratte mg/kg per os
1 7 9 ab 1 ,0 ab 3,0 ab 3,0
Le A 14 548
-17-
3098867118E
H5 C2 OOC^A^COOC, H9
H,C
Nach 4-stUndigem Erhitzen einer Lösung von 26,3 g 3'~Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, 11,3 g
Cyanessigsäureäthylester und 2 ml Piperidin in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-4
H-pyran-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 161°C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute 63 # d. Th.
Le A 14 548 -18-
309886/1186
223540g
Zu einer Lösung von 25,2 g 2I-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester
in 100 ml Toluol werden 11,1 g 1-Diäthylaminopropin-1
gegeben» Nach der ersten exothermen Reaktion kocht man 4 Stunden unter Rückfluß und destilliert den Rückstand:
Kp 0>g:205°C
2-Diäthylamino-3,6-dimethyl-4(2»-chlorphenyl)-4 H-pyran-5-carbonsäureäthyle
ster.
Ausbeute 76 % d. Th.
Ausbeute 76 % d. Th.
Eine Lösung von 15,6 g Äthylidenacetessigsäureäthylester
und 11,1 g Diäthylaminopropin-1 wird nach der ersten heftigen
Reaktion 4 Stunden erhitzt. Man engt ein und destilliert den Rückstand: Kp0 6:112-126°C.
2-Diäthylamino-3,4,6-trimethyl-4 H-pyran-5-carbonsäureäthylester.
H3 COOC H, C
Le A 14 548 -19-
309886/1186
Nach 4-stündigem Kochen einer Lösung von 24,9 g 3*-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester,
11»3 g Cyanessigsäureäthylester und 2 ml Piperidin in 100 ml Aethanol
wurde der 2-Amino-6-methyl-A-(3'-nitrophenyl)4 H-pyran-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-methylester
von Fp. 1340C erhalten.
Ausbeute 67 $> d. Th.
Ausbeute 67 $> d. Th.
Eine Lösung von 28,6 g 2'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 11,1 g 1-Diäthylaminopropin-1 in 200 ml
Toluol wird nach der ersten heftigen Reaktion 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man engt ein und destilliert den
Rückstand :Kp Q ^139-1460C.
2-Diäthylamino-3,6-dimethyl-4- (2«-trifluormethylphenyl) -4 H-pyran-5-carbonsäureäthylester.
Ausbeute 59 % d. Th.
Ausbeute 59 % d. Th.
Le A 14 548 -20-
309886/1185
w 2235408
Eine Lösung von 23,2 g ^'-Methylbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 11,1 g 1-Diäthylaminopropin-1 in 150 ml Toluol
wird nach der ersten heftigen Reaktion 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man engt ein und destilliert den Rückstand:
Kp 0 4:163-174°C.
2-Diäthylamino-3,6-dimethyl-4-(2»-methylphenyl)-4 H-pyran-5-carbonsäureäthylester.
(H3C)8HCOOC
H, C
COOC4H3
Nach 4-stündigem Erhitzen einer Lösung von 27,7 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester,
11,3 g Cyanessigsäureäthylester und 2 ml Piperidin in 100 ml Aethynol wurde
de r 2-Amino-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-4 H-pyran-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester
vom Fp. 1350C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute 46 % d. Th.
Ausbeute 46 % d. Th.
Le A 14 548
-21-
309886/118S
H3C1OOC ^ <H CH5
und 11,1 g 1-Diäthylaminopropin-1 in 150 ml Toluol wird
nach der ersten heftigen Reaktion 4 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Man engt ein und destilliert den Rückstand:
Kp 0>2:142-155°C.
2-Diäthylamino-3,6-dimethyl-4-phenyl-4 H-pyran-5-carbonsäure
äthylester.
[H Hs COCnJ(COOC, H5
Le A 14 548 -22-
309886/1185
Durch 4-stündiges Erhitzen einer Lösung von 23,3 g 3*-
Nitrobenzylidenacetylaceton, 11,3 g Cyanessigsäure-Sthylester
und 2 ml Piperidin in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino-5-acetyl-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-4
H-pyran-3-carbonsäureäthylester vom Pp. 1810C
(Aethanol) erhalten. Ausbeute 51 # d. Th.
Eine Lösung von 24,8 g 2'-Methoxybenzylidenacetessigsäureäthylester
und 11,1 g 1-Diäthylaminopropin-1 in 150 ml Toluol
wurde nach der ersten heftigen Reaktion 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man engt ein und destilliert den Rückstand:
Kp 0 3:164-168°C.
2-Diäthylamino-3,6-dimethyl-4- ( 2 · -methoxyphenyl) -4 H-pyran-5-carbonsäureäthylester.
Ausbeute 64 % d. Th.
Le A 14 548 -23-
309886/118$
H, C
Durch 4-stUndiges Erhitzen einer Lösung von 28,4 g 3*-
Nitro-e'-chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester, 11,4 g
Cyanessigsäureäthylester und 2 ml Piperidin in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3»-nitro-6'-chlorphenyl)-4
H-pyran-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-methylester
vom Fp. 1590C erhalten. Ausbeute 42 # d. Th.
H5C2OOC
Le A 14 548
-24-309886/1
Eine Lösung von 21,0 g 2I-Furfurylidenacetessigsäureäthylester
und 11,1 g 1-Diäthylaminopropin-i in 150 ml Toluol wurde nach
der ersten heftigen Reaktion 4 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Man engt ein und destilliert den Rückstand:
Kp 0>8:159-167°C.
2-Diäthylamino-3,6-dimethyl-4-(2·-furyl)-4 H-pyran-5-carbon-
säureäthylester.
H5C2OOC
(C2H5)2
Zu einer Lösung von 26,8 g (1l-Naphthyliden)-acetessigsäureäthylester
in 100 ml Toluol werden 11,1 g 1-Diäthylaminopropin-1
gegeben. Nach der ersten exothermen Reaktion kocht man 4 Stunden unter Rückfluß und destilliert den Rückstand:
Kp215 210-2220C.
2-Diäthylamino-3,6-dimethyl-4-(1·-naphthyl)-4H-pyran-5-carbon-
säureäthylester.
Ausbeute: 38 % der Theorie.
H5C2OOC
N(C2H5)2
Zu einer Lösung von 22,4 g (2'-Thenyliden)-acetessigsäureäthylester
in 100 ml Toluol werden 11,1 g 1-Diäthylaminopropin-1
gegeben. Nach der ersten exothermen Reaktion kocht man 4 Stunden unter Rückfluß und destilliert den Rückstand:
Kp2 184-1890C
Le A 14 548 -25-
3Q98 86/118S
2-Diäthylamino-3,6-dimethyl-4-(2'-thenyl)-4H-pyran-5-carbon-
säureäthylester.
H5C2O
(C2H5).
Zu einer Lösung von 24,3 g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester in 100 ml Toluol werden 11,1 g 1-Diäthylaminopropin-1 gegeben. Nach der ersten exothermen Reaktion kocht
man 4 Stunden unter Rückfluß und destilliert den Rückstand: Kp2 188-1920C.
2-Diäthylamino-3,6-dimethyl-4-(2'-cyanphenyl)-4H-pyran-5-carbonsäureäthylester.
Ausbeute: 46 % der Theorie.
H1-C9OO
acetessigsäureäthylester in 100 ml Toluol werden 11,1 g
1-Diäthylaminopropin-1 gegeben. Nach der ersten exothermen
den Rückstand: Kp1 3 213-2170C
2-Diäthylamino-3,6-dimethyl-4-(3'-äthoxycarbonylphenyl)-4H-
pyran-5-carbonsäureäthylester.
Le A 14 548 - 26 -
309886/1185
Claims (5)
- Patentansprüche2-Amino-4 H-pyrane der Formel I5 H R
R^OCin welcher2R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest stehen, undR für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, für Phenyl oder einen Carbalkoxyrest, dessen AIkoxygruppe geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt oder cyclisch ist, steht, und ■R " für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl- oder Älkenylrest oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy oder SOn-Alkyl (n = 0-2) enthalten kann, oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphthyl, Chinolyl-, Pyridyl-, Thenyl- oder Furylrest steht, undR für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest, oder für einen Alkoxy-, Alkenoxy- oder Alkinoxyrest, der geradkettig, verzweigt oder, cyclisch ist, und der gegebenenfalls zusätzlich durch 1-2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, steht, und . ;R für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht. Le A 14 548 - 27 -309886/1185ΛΙ 223SA06 - 2) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4 H-pyranen der Formel Iin welcher?
R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffoder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl*· . rest stehen, und . ;■m _ _/ . ^1,.^.,>......i i i. i■ ■.■■ · -Rr ; für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, /: für Phenyl oder für einen Carbalkoxyrest, dessenAlkoxygruppe geradkettig oder verzweigt, gesättigt ! oder ungesättigt oder cyclisch 1st, steht, undR '. für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl- oder Alkenylreat oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy oder SOn-Alkyl (n'■ 0-2) enthalten kann, oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphtyl, Chinolyl-, Pyridyl-, Thenyl- oder Furylrest steht, undRr für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest, oder für einen Alkoxy-, Alkenoxy- oder Alkinoxyrest, der geradkettig, verzweigt oder cyclisch ist, und der gegebenenfalls zusätzlich durch 1-2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, steht, und .R für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht. Le A 14 548 . - 28 -30 9 886/1185dadurch gekennzeichnet, daß manoi,ß-ungesättigte Dicarbonylverbindungen der Formel IIIIR^CH = C ^COR5 -COR6 in welcher R , R-* und R die oben genannte Bedeutung haben,a)_mit_Inaminen der Formel IIIIn welcher R V, R und R^ die obengenannte Bedeutung besitzenmit der Einschränkung, daß R^ nicht für die Carbalkoxygruppesteht, : 'oder -b) mit Cyanesslgsäureestern der Formel.IVR3-CH2-CN IVin welcher R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit der Einschränkung, daß Br nicht Alkyl bedeutet,in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln, und gege-benenfai:umsetzt.benenfalls von Basen bei Temperaturen zwischen 10 und 2000CLe A 14 548 ■ - 29 -"309886/1185 - 3) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2-Amino-4 H-pyran gemäß Anspruch 1.
- 4) Verfahren zur Herstellung von kreislaufbeeinflussenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-4 Hrpyrane gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
- 5) Verfahren zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-4 H-pyrane. gemäß Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert., die an Kreislauferkrankungen erkrankt sind.Le A 14 548 - 30 -3Q98S6/118S
Priority Applications (41)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2235406A DE2235406C3 (de) | 1972-07-19 | 1972-07-19 | 2-Amino-4H-pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| BG024106A BG22828A3 (bg) | 1972-07-19 | 1973-06-14 | Метод за получаване на 2-амино-4-н пирини |
| US375809A US3897462A (en) | 1972-07-19 | 1973-07-02 | 2-Amino-4 H-pyrane |
| CA175,745A CA999299A (en) | 1972-07-19 | 1973-07-05 | 2-amino-4h-pyrane |
| PL1973190945A PL95715B1 (pl) | 1972-07-19 | 1973-07-12 | Sposob wytwarzania 2-amino-4h-piranow |
| PL1973164030A PL90876B1 (de) | 1972-07-19 | 1973-07-12 | |
| SU1949387A SU466682A3 (ru) | 1972-07-19 | 1973-07-13 | Способ получени 2-амино-4н-пиранов |
| NL7309889A NL7309889A (de) | 1972-07-19 | 1973-07-16 | |
| IL42745A IL42745A (en) | 1972-07-19 | 1973-07-16 | 2-amino-4-h-pyrane derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| JP48079983A JPS596873B2 (ja) | 1972-07-19 | 1973-07-17 | 新規な２−アミノ−４ｈ−ピラン化合物の製造方法 |
| LU68031A LU68031A1 (de) | 1972-07-19 | 1973-07-17 | |
| HUBA2952A HU166811B (de) | 1972-07-19 | 1973-07-17 | |
| FI2263/73A FI58498C (fi) | 1972-07-19 | 1973-07-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-amino-6-metyl-4h-pyran-5-karboxylsyraestrar |
| DD172319A DD109381A5 (de) | 1972-07-19 | 1973-07-17 | |
| ES416988A ES416988A1 (es) | 1972-07-19 | 1973-07-17 | Procedimiento para la obtencion de 2-amino-4 h-piranos. |
| CH1043473A CH597216A5 (de) | 1972-07-19 | 1973-07-17 | |
| RO7300080672A RO63583A (fr) | 1972-07-19 | 1973-07-18 | Procede pour la preparation des 2-amino-4-h-pyrannes |
| IE1217/73A IE38064B1 (en) | 1972-07-19 | 1973-07-18 | New 2-amino-4h-pyrane compounds their production and their medicinal use |
| RO7300075509A RO62811A (fr) | 1972-07-19 | 1973-07-18 | Procede pour la preparation des 2-amimo-4-h-pyrannes |
| CS5163A CS174214B2 (de) | 1972-07-19 | 1973-07-18 | |
| DK397973A DK132410C (da) | 1972-07-19 | 1973-07-18 | Analogifremgangsmade til fremstilling af 2-amino-4h-pyraner |
| ZA734890A ZA734890B (en) | 1972-07-19 | 1973-07-18 | New 2-amino-4 h-pyrane compounds,their production and their medicinal use |
| GB3412173A GB1402793A (en) | 1972-07-19 | 1973-07-18 | 2-amino-4h-pyrane compounds their production and their medicinal use |
| SE7310052A SE399259B (sv) | 1972-07-19 | 1973-07-18 | Sett att frastella 2-amino-4-h-pyraner, avsedda att anvendas som lekemedel |
| AU58258/73A AU468904B2 (en) | 1972-07-19 | 1973-07-18 | New 2-amino-4 h-pyrane compounds, their production, and their medicinal use |
| CS5429A CS174245B2 (de) | 1972-07-19 | 1973-07-18 | |
| NO2932/73A NO138656C (no) | 1972-07-19 | 1973-07-18 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-4h -pyraner |
| BE133606A BE802496A (fr) | 1972-07-19 | 1973-07-18 | Nouveaux 2-amino-4h-pyrannes, leur procede de preparation et medicament les contenant |
| AT19475*7A AT328443B (de) | 1972-07-19 | 1973-07-19 | Verfahren zur herstellung neuer 2-amino-4 h-pyrane |
| AT19475*A ATA19475A (de) | 1972-07-19 | 1973-07-19 | Verfahren zur herstellung neuer 2-amino-4 h-pyrane |
| AT638873A AT326653B (de) | 1972-07-19 | 1973-07-19 | Verfahren zur herstellung neuer 2-amino-4-h-pyrane |
| FR7326605A FR2192842B1 (de) | 1972-07-19 | 1973-07-19 | |
| DK490474A DK130977B (da) | 1972-07-19 | 1974-09-17 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-4H-pyraner. |
| US05/526,846 US3974290A (en) | 1972-07-19 | 1974-11-25 | Vasodilating and antihypertensive compositions and methods of effecting vasodilation and treating hypertension utilizing 2-amino-4H pyrane as the active agent |
| US05/526,800 US3966767A (en) | 1972-07-19 | 1974-11-25 | 2-Amino-4 H-pyrane |
| US05/578,465 US3981893A (en) | 1972-07-19 | 1975-05-19 | 2-Amino-4 H-pyrane |
| IN2092/CAL/75A IN141796B (de) | 1972-07-19 | 1975-10-30 | |
| ES442696A ES442696A1 (es) | 1972-07-19 | 1975-11-17 | Procedimiento para la obtencion de 2-amino-4 h-piranos. |
| NO772996A NO139440C (no) | 1972-07-19 | 1977-08-30 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-4h-pyraner |
| FI792730A FI57944C (fi) | 1972-07-19 | 1979-09-03 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-amino-6-metyl-4-nitrofenyl-4h-pyraner |
| JP55172713A JPS597714B2 (ja) | 1972-07-19 | 1980-12-09 | 新規な２−アミノ−４ｈ−ピラン化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2235406A DE2235406C3 (de) | 1972-07-19 | 1972-07-19 | 2-Amino-4H-pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2235406A1 true DE2235406A1 (de) | 1974-02-07 |
| DE2235406B2 DE2235406B2 (de) | 1981-01-22 |
| DE2235406C3 DE2235406C3 (de) | 1982-01-07 |
Family
ID=5851048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2235406A Expired DE2235406C3 (de) | 1972-07-19 | 1972-07-19 | 2-Amino-4H-pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3897462A (de) |
| JP (2) | JPS596873B2 (de) |
| AT (3) | AT328443B (de) |
| AU (1) | AU468904B2 (de) |
| BE (1) | BE802496A (de) |
| BG (1) | BG22828A3 (de) |
| CA (1) | CA999299A (de) |
| CH (1) | CH597216A5 (de) |
| CS (2) | CS174245B2 (de) |
| DD (1) | DD109381A5 (de) |
| DE (1) | DE2235406C3 (de) |
| DK (1) | DK132410C (de) |
| ES (2) | ES416988A1 (de) |
| FI (1) | FI58498C (de) |
| FR (1) | FR2192842B1 (de) |
| GB (1) | GB1402793A (de) |
| HU (1) | HU166811B (de) |
| IE (1) | IE38064B1 (de) |
| IL (1) | IL42745A (de) |
| LU (1) | LU68031A1 (de) |
| NL (1) | NL7309889A (de) |
| NO (2) | NO138656C (de) |
| PL (2) | PL90876B1 (de) |
| RO (2) | RO63583A (de) |
| SE (1) | SE399259B (de) |
| SU (1) | SU466682A3 (de) |
| ZA (1) | ZA734890B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0088276A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Bayer Ag | Neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO1996006091A1 (de) * | 1994-08-23 | 1996-02-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Verwendung von substituierten 6-amino-4h-pyranen |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5919019U (ja) * | 1982-07-29 | 1984-02-04 | 株式会社吉野工業所 | 化粧品容器 |
| DE19529858A1 (de) * | 1995-08-14 | 1997-02-20 | Bayer Ag | Substituierte 4H-Pyrane |
| DE19529859A1 (de) * | 1995-08-14 | 1997-02-20 | Bayer Ag | Verwendung von Acyl-substituierten Aminopyranen |
-
1972
- 1972-07-19 DE DE2235406A patent/DE2235406C3/de not_active Expired
-
1973
- 1973-06-14 BG BG024106A patent/BG22828A3/xx unknown
- 1973-07-02 US US375809A patent/US3897462A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-07-05 CA CA175,745A patent/CA999299A/en not_active Expired
- 1973-07-12 PL PL1973164030A patent/PL90876B1/pl unknown
- 1973-07-12 PL PL1973190945A patent/PL95715B1/pl unknown
- 1973-07-13 SU SU1949387A patent/SU466682A3/ru active
- 1973-07-16 NL NL7309889A patent/NL7309889A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-07-16 IL IL42745A patent/IL42745A/en unknown
- 1973-07-17 FI FI2263/73A patent/FI58498C/fi active
- 1973-07-17 ES ES416988A patent/ES416988A1/es not_active Expired
- 1973-07-17 CH CH1043473A patent/CH597216A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-17 LU LU68031A patent/LU68031A1/xx unknown
- 1973-07-17 JP JP48079983A patent/JPS596873B2/ja not_active Expired
- 1973-07-17 DD DD172319A patent/DD109381A5/xx unknown
- 1973-07-17 HU HUBA2952A patent/HU166811B/hu unknown
- 1973-07-18 RO RO7300080672A patent/RO63583A/ro unknown
- 1973-07-18 BE BE133606A patent/BE802496A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-18 GB GB3412173A patent/GB1402793A/en not_active Expired
- 1973-07-18 IE IE1217/73A patent/IE38064B1/xx unknown
- 1973-07-18 CS CS5429A patent/CS174245B2/cs unknown
- 1973-07-18 NO NO2932/73A patent/NO138656C/no unknown
- 1973-07-18 ZA ZA734890A patent/ZA734890B/xx unknown
- 1973-07-18 SE SE7310052A patent/SE399259B/xx unknown
- 1973-07-18 CS CS5163A patent/CS174214B2/cs unknown
- 1973-07-18 DK DK397973A patent/DK132410C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-07-18 RO RO7300075509A patent/RO62811A/ro unknown
- 1973-07-18 AU AU58258/73A patent/AU468904B2/en not_active Expired
- 1973-07-19 FR FR7326605A patent/FR2192842B1/fr not_active Expired
- 1973-07-19 AT AT19475*7A patent/AT328443B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-07-19 AT AT19475*A patent/ATA19475A/de not_active IP Right Cessation
- 1973-07-19 AT AT638873A patent/AT326653B/de not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-11-17 ES ES442696A patent/ES442696A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-08-30 NO NO772996A patent/NO139440C/no unknown
-
1980
- 1980-12-09 JP JP55172713A patent/JPS597714B2/ja not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Tetrahedron Letters, 1969, S. 1427-1430 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0088276A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Bayer Ag | Neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO1996006091A1 (de) * | 1994-08-23 | 1996-02-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Verwendung von substituierten 6-amino-4h-pyranen |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0002208B1 (de) | Nitrosubstituierte 1,4-Dihydropyridine, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Herstellung | |
| DE2210672A1 (de) | Unsymmetrische n-substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2117572A1 (de) | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel II | |
| DE2210633A1 (de) | Neue brueckenkopfheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2210674C3 (de) | 2-Amino-6-methyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2117573A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2210667A1 (de) | Kondensiert aromatisch substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2841667A1 (de) | Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2335466A1 (de) | Alkoxyalkyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0010130B1 (de) | Sila-substituierte 1,4-Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0002231A1 (de) | 1-N-Aryl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2658804A1 (de) | Kreislaufbeeinflussende mittel | |
| DE2242786A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2239815C2 (de) | 2-Alkylamino-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2549568C3 (de) | 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5- carbonsäureisobutylester, mehrere Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel | |
| DE2245518A1 (de) | Arylidencyclanone und ihre herstellung und verwendung zur inhibierung der wirkung von androgenen | |
| DE2406198A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-6-dialkylaminodihydropyridinen und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2210687A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2,6-diamino-dihydropyridinen sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2235406C3 (de) | 2-Amino-4H-pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0030343B1 (de) | Substituierte 2-Amino-3,4-dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2242787A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3,4-dihydropyridonen sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2310747A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen amino-3,4-dihydropyridinen und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2844595A1 (de) | Acylaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2310746A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-dihydrochinolinen sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0001054A2 (de) | 2-Pyridyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |