DE2234714B2

DE2234714B2 - Neue imidazoline

Info

Publication number: DE2234714B2
Application number: DE19722234714
Authority: DE
Inventors: Henry Dr-Ing Giudicelli Jean Francois Paris Najer
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1971-07-15
Filing date: 1972-07-14
Publication date: 1977-09-22
Also published as: AU475371B2; FR2145423B1; AU4464572A; US3803130A; LU65723A1; DK128927B; CA978534A; JPS5038110B1; NL7209788A; ES404927A1; DE2234714A1; NO135984C; GB1386355A; BE786263A; ZA724878B; FR2145423A1; NL148051B; SE393109B; DE2234714C3; NO135984B

Description

C
CH, -

sowie dessen Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Mineralsäuren und organischen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
(a) Äthylendiamin mit einem Iminoäther oder Amidin der allgemeinen Formel (II)

(ID

worin A eine Alkoxy- oder eine Aminogruppe

bedeutet, oder
(b) 2-(Halogenomethyl)- oder 2-(SuHoxymethyl)-2-imidazolin mit einem Metall-o-cyclopropylphenolat umsetzt.

3. Pharmazeutische Zubereitung mit vasokonstriktorischer Wirkung, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch I und üblichen Hilfsstoffen.

HN

(D

CH₂-O-

sowie dessen Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Mineralsäuren und organischen Säuren. Als Säuren können beispielsweise Salz-, Schwefel-, Salpeter-, Essig-, Wein- und Zitronensäure genannt werden. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung und auf pharmazeutische Zubereitungen mit vasokonstriktorischer Wirkung, die diese als Wirkstoff enthalten.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach an sich bekannten Verfahren (vgl. z.B. die FR-PS 13 12 410) hergestellt werden, indem man entweder

Die Erfindung bezieht sich auf 2-(o-Cyclopropylphenoxymethyl)-2imidazolin der Formel (I)

CH₂ -CH₂

(a) Äthylendiamin mit einem Iminoäther oder Amidin der Formel (II)

NH

O CYU C

(Π)

worin A eine Alkoxy- oder eine Aminogruppe bedeutet, oder

(b) 2-(Halogenomethyl)-oder2-(Sulfoxymcthyl)-2-imidazolin mit einem Meiall-o-cyclopropylphenolat umsetzt.

Das Verfahren gemäß Variante (a) kann in Alkoholen mit niedrigem Molekulargewicht, vorzugsweise Äthylalkohol, bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden und ist im allgemeinen nach 4 bis 6 Stunden beendet.

Die Ausgangsprodukte der Formel (II) können z.B. durch Umsetzung von o-Cyclopropylphenoxy-acetonitril mit einer äquimolaren Menge eines Alkohols oder eines Amins in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.

Nach Variante (b) wird vorzugsweise Alkalimetall-ocyclopropylphenolat eingesetzt. Die Umsetzung wird in einem Alkohol durchgeführt, vorzugsweise in Äthylalkohol, bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindung sind durch Umsetzung des nach (a) oder (b) erzeugten Reaktionsproduktes mit Säure in an sich bekannter Weise erhältlich.

Versuchsbericht

Die erfindungsgemäße Verbindung zeichnet
durch vasokonstriktorische Eigenschaften aus.

In Vergleichsversuchen wurde das Hydrochlorid der erfindungsgemäßen Verbindung (Verbindung A) und die Hydrochloride von vier Imidazolinderivaten eingesetzt, die zu den wirksamsten der bis jetzt bekannten vasokonstriktorischen Wirkstoffe gehören:

2-(4-t-Butyl-2,6-dimethyl-3-hydroxybenzyl)-2-imidazolin

(Oxymetazolin, Verbindung B, beschrieben in der
DT-PSIl 17 588),

2-(4-t-Butyl-2,6-dimethylbenzyl)-2-imidazolin
(Xylometazolin, Verbindung C,
beschrieben in der US-PS 28 68 802),
2-(o-Isopropylphenoxymethyl)-2-imidazolin
(Phenoxazolin, Verbindung D, beschrieben in der
FR-PS 279M und der FR-PS 13 12 410), und
2-(l-Naphthylmethyl)-2-imidazolin (Naphazolin,
Verbindung E, beschrieben in der US-PS 21 61 938).

Die vasokonstriktorischen Eigenschaften wurden nach zwei verschiedenen Methoden untersucht.

(a) Messung des Blutdrucks der perfundierten Pfote

durch das Verfahren nach B i η ο t und B u r s t e i η

(Bull. Acad. Med. Paris, 1948,132, S. 154)

Bei mit Chloral betäubten Hunden, wird ein Kreislauf außerhalb des Körpers angelegt, mit dessen Hilfe das Blut aus der Arterie des rechten Oberschenkels in die Arterie des linken Oberschenkels geleitet werden kann. Dieser Kreislauf umfaßt ein Gummirohr, auf welches

man in Richtung des Kreislaufes einen Perfusionsapparat nach L Henry und P. J ou ve I el und eine Druckzelle zur Messung der Druckänderungen in der durchströmten Pfote setzt.

Man richtet diese Anordnung so ein, daß das in die linke Pfote strömende Blut dort unter konstantem Druck, welcher gleich dem gleichzeitig gemessenen Druck der Kopfschlagader ist, zirkuliert, bevor man eine medikamentöse Injektion verabreicht.

Die zu untersuchenden Verbindungen werden in das Gummirohr oberhalb der Pumpe injiziert. Aus den registrierten Meßwerten werden die Flächen ermittelt, die der jeweiligen Blutdruckerhöhung entsprechen, die durch die verschiedenen, in gleichen Dosen injizierten Verbindungen in der linken Pfote hervorgerufen werden, und in einen Vergleich zueinander gesetzt. Die Ergebnisse dieser Messungen sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefaßt, wobei die jeweilige Fläche mit dem gleichen Buchstaben wie die entsprechende Versuchssubstanz bezeichnet ist.

Tabelle I

nächsten stehenden 2-lmidazoHnverbindungen, die zu den stärksten bisher bekannten vasokonsiriktorischen Mitteln zählen.

Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt au3erdem lokalanästhetische Eigenschaften und zeigt die gleiche Aktivität wie Phenoxazolin (Verbindung D), das wiederum ebenso wirksam wie Kokainhydrochlorid ist.

Da die Verbindungen B, C und E keinerlei unästhetische Wirkung aufweisen, die häufig bei der Behandlung akuter Erkältungskrankheiten gewünscht sind, unterscheidet sich die erfindungsgemäße Verbindung von den genannten bekannten Mitteln vorteilhaft.

Verbindung A ist jedoch auch Verbindung D infolge ihres höheren therapeulischen Index überlegen, wie sich aus den nachstehend angeführten lethalen Dosiswerten ergibt. Zwar ist Verbindung D geringfügig weniger toxisch als Verbindung A. Diese etwas höhere Toxizität wird jedoch dadurch mehr als ausgeglichen, daß, wie die vorstehenden Untersuchungen zeigen, Verbindung A eine etwa 2- bis 3fach höhere pharmakologische Aktivität als Verbindung D besitzt.

Hund

Dosis

Vergleich der UHildriickerhühui Verbindung

Img/kgl B

1 0.1

2 0,1

3 0,1

4 0,05
Mittelwert ...

1,6
I

2,3
2,3
1,8

Λ
C

2,3 2,5 2,5 2,3 2,4

Λ
D

2,1
2,4
2,3
1.8
2,15

(b) durch Onkographie der Nieren

Die intravenöse Injektion von vasokonstriktorischen Mitteln ruft nicht nur eine allgemeine Hypertension, sondern auch eine starke Verkleinerung des Nierenvolumens hervor. In einem Onkographen werden die Volumenänderungen dieses Organs nach Injektion der Verbindungen A, B. C, D, E gemessen. Bei der Auswertung der graiischen Meßergebnisse wird eine Fläche ermittelt, die der jeweiligen Gefäßverengung in der Niere entspricht. Die für die erfindungsgemäße Verbindung ermittelte Fläche A wird mit den für die Vergleichssubstanzen ermittelten Flächen B, C, D, E verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt.

Tabelle II	Dosis	Vergleich der GcfälSverengiinu in der Niere	Λ C	Λ D	Λ F.
Hund Nr.	(mg/kgl	Λ B	3,5	2,6	3,1
	4	1,65	2,9	3,2	3,4
1	2	1,5	-> £ ^,ν»		2,9
	2	1,8	3	2.9	3.1
3		1,65
Mittelwert

Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung A wirksamer ist als die ihr strukturell am LD«, (mg/kg) intravenöse Verabreichuni; bei der Maus

5 (4,2-6) 7,2 (6-8,6)

Die therapeutische Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung und ihrer Salze betrifft in erster Linie die symptomatische Behandlung von Erkältungskrankheiten, die von Blutandrang in der Nase begleitet werden, und hier insbesondere die Behandlung üblichen Schnupfens, akuter und chronischer Erkältungen und Nebenhöhlenentzündungen.

Erfindungsgemäße, pharmazeutische Zubereitungen sind beispielsweise Lösungen der Verbindung A oder ihrer Salze in einer Konzentration von 0,1 bis 5%.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

2-(o-Cyclopropylphenoxymethyl)-2-imidazolinhydrochlorid

In einen 150-ml-Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem mit einem Kalziumchloridrohr versehenen Kühler ausgestattet ist, werden 8,95 g (0,035 mol/g) Iminoäthylätherhydrochlorid der o-Cyclopropylphenoxyessigsäure, 1,9 g (0,032 mol/g) wasserfreies Äthylendiamin und 35 ml wasserfreier Äthylalkohol gegeben. Man erwärmt dieses Gemisch auf die Rückflußtemperatur während 6 Stunden. Man läßt das Gemisch wieder abkühlen, filtriert einen geringen Niederschlag ab, wäscht diesen in Alkohol und verdampft den Alkohol des Filtrats auf dem Wasserbad unter Vakuum. Man zerreibt den festen Rückstand in 30 ml Aceton, trocknet an der Luft, wäscht mit 20 ml Aceton und kristallisiert zweimal hintereinander aus einem Äthylacetat/Äthylalkohol-Gemisch (3 : l)um.

Auf diese Weise gewinnt man 4,3 g (Ausbeute = 48,5%) 2-(o-Cyclopropylphenoxymethyl)-2-imidazolinhydrochlorid in Form einer weißen kristallisierten

Verbindung, die in Wasser und Alkohol löslich ist und bei 187" schmilzt.

Analyse für C, ,H₁₇CIN₂O (252,5):

Berechnet (⁰Zo): C61.78, H 6,78. N 11,08, Cl !4,03;

gefunden (%): C 61,37, H 7.27, N 10,80, Cl 13,80.

C 61,37, H 7,49, N 10,89, Cl 13,70.

Herstellung des Ausgangsprodukts

Iminoäthyläther-hydrochlorid von
o-Cyclopr pylphenoxyessigsäure

In einen 250-ml-Dreihalskolbcn, der mit einem mit einem Kalziumchloridrohr versehenen Kühler, einem in Alkohol getauchten Thermometer und einem Gaseinlaßrohr ausgestattet ist, werden l^,3g (0,088 mol/g) o-Cydopropyiphenoxyacetonitri), 4,1 g (0,088 mol/g) Äthylalkohol und 70 ml wasserfreies Chloroform gegeben. Man läßt einen Strom wasserfreier Salzsäure 1,5 Stunden lang in dieser auf 0° abgekühlten Lösung eintreten, die anschließend eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Man filtriert einen geringen Niederschlag ab, den man mit wasserfreiem Äther wäscht und vertreibt die Lösungsmittel des Filtrats im Wasserbad unter Vakuum, wobei vermieden wird, daß die Temperatur des Bades höher als 40'¹C ansteigt. Man digeriert den festen Rückstand in 50 ml wasserfreiem Äther, trocknet und wäscht die Verbindung auf dem Filter mehrere Male mil wasserfreiem Äther und trocknet im Vakuum über Kaliumcarbonat und Phosphorsäureanhydrid.

Auf diese Weise gewinn' man 18,5 g (Ausbeute = H2%) Iminoäthyliitherhydroehlorid der o-Cyclopropylphenoxyessigsäure in Form einer weißen kristallisierten Verbindung, die bei 130 bis 137^r'C schlagartig schmilzt.

Beispiel 2

2-(o-Cy clopropy I phenoxy meihyl)-2-i middzolinhydrochlorid

In einen 1-Liter-Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem mit einem Kal/.iumchloridrohr versehenen Rückflußkühler ausgestattet ist, werden 4.6 g metallisches Natrium in 200 ml absolutem Alkohol aufgelöst. Man fügt 13,6 g(0.1 mol/g) o-Cyclopropylphenol und 15,1 g (0,1 mol/g) 2-Chlormethyl-2-imidazolinhydrochlorid hinzu und hält dieses Gemisch eine Stunde lang unter Rühren auf der Rückflußtemperatur. Man läßt abkühlen, trocknet das ausgefällte Natriumchlorid, wäscht es in Alkohol und vertreibt den Alkohol aus dem Filtrat im Wasserbad unter Vakuum. Man löst den Rückstand in 200 ml wasserfreiem Äther auf, filtriert einen leichten unlöslichen Rückstand ab und läßt in das Filtrat trockene Salzsäure bis zur Beendigung der Ausfällung strömen. Man trocknet das gebildete 2-(o-Cyclopropylphenoxymethyl)-2-imidazolin-hydrochlorid, das mit der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung angesichts des erhaltenen Mischschmelzpunktes und der Infrarot- und UV-Spektrcn identisch ist.

Claims

Patentansprüche:

1. 2-(o-Cycloprcpylphenoxymethyl)-2-imidazolin der Formel (I)

CH,

CH₂

HN N