DE2234622A1 - 7-hydroxy-7-methyl-5-oxo-2,3,6,7tetrahydroimidazo eckige klammer auf 1.2-a eckige klammer zu pyrimidine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

7-hydroxy-7-methyl-5-oxo-2,3,6,7tetrahydroimidazo eckige klammer auf 1.2-a eckige klammer zu pyrimidine und verfahren zu deren herstellung

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DE2234622A1
DE2234622A1 DE19722234622 DE2234622A DE2234622A1 DE 2234622 A1 DE2234622 A1 DE 2234622A1 DE 19722234622 DE19722234622 DE 19722234622 DE 2234622 A DE2234622 A DE 2234622A DE 2234622 A1 DE2234622 A1 DE 2234622A1
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diketene
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amino
imidazolines
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DE19722234622
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English (en)
Inventor
Herbert Dr Koeppe
Werner Dr Kummer
Helmut Dr Staehle
Klaus Dr Stockhaus
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • 7-Hydroxy-7-methyl-5-oxo-2,3,6,7-tatrahydroimidazo[1,2-a] pyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand der Erfindung sind neue 7-Rydroxy-7-methyl-5-óxo-2,3,6,7-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidine der allgemeinen Formel in der R einen 2,6-Dichlorphenyl-, 2-Chlor-6-methylphenyl-, 2,6-Diäthyl-4-bromphenyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 2-Brom-4-ch1or6-methylphenyl, 2,6-Dichlor-4-bromphenyl- oder 2,6-Dichlorbenzylrest bedeutet, mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Umsetzung eines 2-Amino-imidazolins-(2) der Formel worin R die oben genannte Bedeutung besitzt mit Diketen.
  • Die Umsetzung erfolgt bei niederer Temperatur, vorzugsweise zwischen -10 und Oo C. Die Reaktionsdauer ist kurz und achwankt gewöhnlich zwischen 10 und 30 Minuten. Als Lösungsmittel werden vorwiegend inerte Solventien verwendet wie z.B.
  • Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff, Äther und dergleichen.
  • Voraussetzung dafür, daß die Verbindungen der Formel I gefaßt werden, ist, daß sie aus der Reaktionemischung ausfallen und direkt abgesaugt werden können. Dies ist nur bei Verbindungen der allgemeinen Formel I gegeben, in der R ganz bestimmte oben bezeichnete Reste bedeutet. Fallen die Substanzen nicht aus, was z.B. bei den entsprechenden 2-Chlor-4-methylphenyl,5-Chlor-2-methylphenyl, 2-Brom-5-trifluormethylphenyl, 2,5-Difluorphenyl oder 2-Chlorbenzyl-Derivaten der Fall ist, so verlieren sie bei der Aufarbeitung 1 Mol Wasser und gehen in die entspreohenden substituierten 2,3-Dihydro-7-methyl-5-oxoimidazo[1,2-a]pyrimidine über.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Festeubstanzen unbeschränkt haltbar. Lösung, insbesondere im sauren bzw. alkalischen pH-Bereich spalten sie jedoch 1 Mol Wasser ab und gehen in die bereits genannten 7-Methyl-5-oxo-2,3-dihydro-heterocyclen über. Aus diesem Grunde lassen sich auch normalerweise von den Verbindungen der allgemeinen Formel I keine Säureadditionssalze herstellen.
  • Die erfindungagemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zeichnen eich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus und sind darüber hinaue wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung neuer Arzneimittelwirkstoffe. Die neuen Verbindungen entfalten insbesondere eine starke analgetische Wirkung. Sie können daher in der Humanmedizin als Analgetika eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, enteral, oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 5 - 75 mg, vorzugsweise zwischen 10 und 25 mg. Geeignete galenische Darreichungsformen sind insbesondere Tabletten, Kapseln und Pulver; daneben können auch Suppositorien und Lösungen angewandt werden. Wegen der Instabilität der neuen Verbindungen in Lösung-müssen jedoch Injektionslösungen vor der Application frisch hergestellt werden. Die Herstellung derartiger galeniecher larreichungs formen erfolgt auf übliche Weise nach bekannten Fertigungsmethoden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
  • Beispiel 1 8-(2,6-Diohlorphenyl)-7-hydroxy-7-methyl-5-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-imidazorl, 2-al P.Yrimidin 9,2 g (0,04 Mol) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin werden in 75 ml absolutem Chloroform gelöst und die Lösung auf -5°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird hunter Rührung innerhalb von 15 Minuten eine Mischung aus 4 ml Diketen und 25 ml absolutem Benzol eingetropft und die Reaktionsmischung einige Zeit bei -5°C nachgerührt. Sodann läßt man im Eisschrank kristallisieren. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Benzol und Äther gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 9,7.g entsprechend 77,2 % der zu der Theorie; Fp: 1480-1500C. Im Dünnschichtchromstogramm erweist sich die Verbindung als einheitlich (System: Benzol : dioxan : Äthanol konz. Ammoniak t 50: 40 : 5 : 5; Anfärbung: Kaliumjodplatinet).
  • Beispiel 2 8-(2-Chlor-6-methylphenyl)-7-hydroxy-7-methyl-5-oxo-2,3,6,7 tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyrimidin 6,3 g (0,03 Mol) 2-(2-Chlor-6-methylphenylamino)-2-imidazolin werden in 40 ml getrocknetem Chloroform gelöst und die Lösung auf -5 0C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird eine Mischung aus 3 ml Diketen und 15 ml absolutem Benzol unter Rühren innerhalb 10 bis 15 Minuten eingetropft und die Reaktionsmischung eine weitere halbe Stunde nachgerührt. Nach beendeter Kristallsation im Eisschrank werden die Kristalle abgesaugt, mit Benzol und zu Äther gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 6,0 g,entsprechend 68,1 % der Theorie: Fp: 155-156°C.
  • Analog den Beispielen 1 und 2 lassen sich die folgenden in der Tabelle zusammengestellten Verbindungen synthetisieren.
  • Verbindungen der Formel I
    Beispiel Ausbeute
    Nr. R ffi der Theorie C
    C2115
    3 bs 34,1 174-176
    C2H5
    C1
    4 ß - CH2 - 50,7 149-151
    C1
    OCH3
    5 ß 12 140,5-141,5
    H3CO
    3r
    6 Cl zu 75 151-154
    CH3
    C1
    7 Br zu 47,1 149-150
    C1
    FormulierungsbeisPiel Tabletten 8-(2,6-Dichlorphenyl)-7-hydroxy-7-methyl-5-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-imidazo[1,2-a] pyrimidin 10 mg Milchzucker 70 mg Maisstärke 120 mg sek. Kalziumphosphat 40 mg lösliche Stärke 3 mg Magnesiumstearat 3 mg kolloidale Kieselsäure 4 mg insgesamt 250 mg Herstellung: Die Wirkatoffe werden intensiv mit den Hilfsstoffen trocken vermischt, zu Granulat verpreßt, welches sodann zu Tabletten von 250 mg verarbeitet wird. Jede Tablette enthält 10 mg Wirkstoff.
  • - Patentansprüche -

Claims (6)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. 7-Hydroxy-7-methyl-5-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-imidazo[1,2-a] pyrimidine der allgemeinen Formel in der R einen 2,6-Dichlorphenyl-, 2-Chlor-6-methylphenyl-, 2,6-Diäthyl-4-bromphenyl-, 2,5-Dimethyoxyphenyl-, 2-Brom-4-chlor-6-methylphenyl, 2,6-Diohlor-4-bromphenyl- oder 2 , 6-Dichlorbenzylrest bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminoimidazolin-(2) der Formel worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, mit Diketen umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei niederer Temperatur; vorzugsweiee zwischen -lO und OOC durchführt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2 undXoder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
  5. 5. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
  6. 6. Methode zur Behandlung von Schmerzzuständen, mittels Verbindungen der allgemeinen Formel I.
DE19722234622 1972-07-14 1972-07-14 7-hydroxy-7-methyl-5-oxo-2,3,6,7tetrahydroimidazo eckige klammer auf 1.2-a eckige klammer zu pyrimidine und verfahren zu deren herstellung Pending DE2234622A1 (de)

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