DE2230031A1 - Chlorhexidinsalze und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

PATCNTANWÄUE

DR.-ING. H. FIHCKE 2α JUM11972

DIPL.-INO. H. BOHR . S. STAEGER

PLMH
MOMCHEN5 MOLlERSTR. 31

Imperial Chemical Industries Limited, London, Grosabritannien

Chlorhexidinsalze und Verfahren zu deren Herstellung

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Die Erfindung betrifft neue BaIze der· desinfizierenden Verbindung Chlorhexidin \ ) ,6 Di(4-ehlorphexiyldiguanido)~ hexan), die gegenüber den bisher bekannten Chlorhexidin-Balzen vorteilhafte Eigenschaften aufweisen,,

Die bekannten Salze des Chlorhexidine sind für gewisse Anwendungen nicht vollkommen geeignet- Wird Chlorhexidin z.B. als Antiseptikum oder Desinfektionsmittel verwendet, so wird das Chlorhexidin bzw, dessen Salz vorzugsweise als wässerige Lösung eingesetzt., Bs wäre zweckm'assig und vorteilhaft, wenn man sine solche wässerige Lösung nach Bedarf zubereiten konnte, indem man ein Chlorhexidinsalz eventuell in Form eines Pulvers oder einer Tablette in Wasser auflöste Zu diesem Zweck ist es wesentlich, nicht nur dass das betreffende Chlorhexidinsalz eine ausreichende Uasserlöslichkeit zur Erzielung der gewünschten Konzentration der fertigen Losung besitzt, sondern dass das Salz sich auch schnell auflöst, und zwar auch in sehr kaltem Wasser.

Die bekannten Salze des Chlorhexidine kommen diesen Forderungen nicht nach. Die bekannten Salze sind meistens relativ unlöslich in Wasser, so dass es mit diesen Salzen nicht möglich ist, eine Lösung mit einer Konzentration von 1% - wie für gewisse Zwecke notwendig ist - herzustellen. Von den bekannten

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BAD ORIGiNAt

Salzen Ist but das'Gluconat ausreichend löslich in kaltem Uasser. Es ist jedoch In dei? Precis nicht möglich, dieses SaIκ in fester Fojise zur bedarfsiielsen Auflösung in Wasser au liefern,, da es amorph und hygroakopisch ist und In einer fewehfcsn Atmosphäre zu einem festen Kuchen zusammenbackt _a Baß Gluconat wird gewöhnlich als viässerigeB Konzentrat geliefert. In dieser Form hat es jedoch mar eine begrenzte Lagerfähigkeit und Widerstandsfähigkeit gegen Sterilisation durch Erwärmung oder Bestrahlung mit !'«»Strahlen« Ausserdeßi ißt es weitaus -»/oluminÖser miä schwerer als die entsprechende Menge Chlorhexidin in fester Form« Auch kann es bei der Herstellung von Chlorhexidin von Vorteil sein* wenn das Produkt durch Umkristallisation eines geeigneten ßalsee gereinigt werden kann, was aber mit deia Gluconat nicht möglich Ist»

Eb bestand also eine durch öle "bisher beraanten Salze des Chlorhexidine noch nicht erfüllte FotweMigkeit für ein kriEte].li'or-migeB_T nicht tefsr-os-l:episches Salz mit gutöi? ¥asserloßlichkei1i_x das äs si? Koch die Fähigkeit besitzt,, sich a^ich In sein? ka3_teirt V/acsev aufzulösene

Geinäss der Erf:lndvr>g werd^R" sonit die Salze deo Chlorhexidin» mit Glutamins°äure_T Suücinaminriäure, Iminodiessigsäure und 6-AecteiRidohfc:5i:fmcarDORB*RUL*e geschaffene

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Die bevorzugten Salze enthalten swel Äquivalente Säure £>ro Equivalent Chlorhexidin» Eine bevorzugte Säure iat L-Glufcaminßäure»

einem weiteren Merkmal dex* Erfindung wird ein Verfahren 2ur Herstellung der neuen Chlorhexidinsalze nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass Chlorhexidin oder ein Salz davon zur Reaktion mit Glutaminsäure, Suecinaminsaure, Iminodiessigsäure oder e-Acetamidohesrancarbonsäure oder mit einem Salze dieser Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel gebracht wird.

Ale Beispiele für geeignete Lorjimgßmittel kann man Wasser, Methanol oder 0-emisch aus Wasser oder Methanol mit niedrigeren Alcoholen oder anderen inerten, Mt Wasser mischbaren Lösungsmitteln ä

Das Verfahren kann die Form einer einfachen Umeetzimg, bei der entweder Chlorhexidin mit der Heaktionssäure oder eines Salz dieser Saure mit einer ßcirwachen Base, ZoB. einem SaIs mit Pyridin oder Anilin umgenetzt wird oder ein Salz den Chlorhexidine wit einer ßchachen Säure, z.B. sit Kohlensäure, sur Heaktion mit der Reaktionssäure gebracht wii.-<1, oder die Poi^m einer doppelten Umnetaung haben, bei der ein Salz des

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BAD ORiGlNAI-

Chlorhexidine₉ 2 »Β- das Garbonat, Eardrochlorid,

©in
Sulfat* oder/anderee SaIa;, sur Reaktion mit einem solchen Salz der Eeaktionsrmure, ZcB₀ das Natrium-, laliiam- oder Ammoniiimsalz, gebracht wird, dass das tmeiwSnsehte ^Produkt aus der doppelten Umsetzung, iS.Bo Natriumchlorid, Kaliummilf&t, etc», unlöslich im verwendeten Lösungsmittel iat»

Oap Verfahren kann bsi Raujateiaperatur oder bei erhöhter ü?örmperatur„ ss^B., bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt werden

einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Torgeschlagen, diö ein eriindiuagsgemäöses in Iliöchung Hiifc einem inerten oder Trager enthält.

Sine solche Hasse kann die Form einer Tablette oder eines Pulvers haben. In einer solchen SOx¹Bi kann, die Hasse in einer gemessenen Menge dem Wasser beigemisislit wtrden, um eine Lösung mit eiueBi antibakteriell Wirfesamen Gehalt an Chlorhexidin zu erhalten«, Andererseits kanil die Masse die Form eines Konzentrats haben, das mit Wasser verdünnt werden kann, um eine als 4ntisepfeikuin oder Desinfektionsmittel verwendbare Ghlorhexidlölösung ^u erzielen.

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BAD ORIGINAL

Die Erfindung ist im folgenden i-sin beispielsweise anhand eines Ausfiihrimgsboispiels näher erläuterte

Beispiel

MMj ι »wr ti .ii.' Ί

Chlorhexidin (5,05 g) wurde zu einem Gemisch aus !-Glutaminsäure (2,94 g) und destilliertem Wasser (10 ml) bei SauBitemperatur (23⁰G) unter Rühren angegeben. Die Base ging schnell in Losung, doch musste die Mischung 1 Stunde bi?J sur restlosen Auf lösung der Säure gerührt werden. Dunn wurde Isopropanol (20 xal) hinzugegeben, worauf das Gemisch gekeimt (mifc 8 mg fein gemahlenem Produkt) und 3 Stunden gerührt wurde, go dass eine dicke Aufschlämmung erhalten wurde» Nach einer weiteren Zugabe von Isopropanol (40 ml) und anschliessendem Euhj?3n während 30 Minuten ergab ßich eine vergiessbare AufschläraiBung, die dann gefiltert wurde«, Das Filtergut vurtle mit Isopropaaol (10 ml) gewaschen und in einem warmen Luftstrom getrocknet. Somit erhielt man das Dihydrat mifc einem Schaielssbereich von etwa 130 bis 140°0 (langsamer Zusammenbruch au einer sehr dickflüssigen Schmelze). Das üinjdrat wurde zweimal aus wässerigem Isopropanol umkrietallisiert. Somit erhielt man Ghlorhexidindi-L-glutamat* Smp. 190 bis 191⁰C (mit stürmischer Schauuibildung) (bei erschöpfendem Trocknen bei 120°C im Vakuum erhöht

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BAD ORIGINAL

Iu gleicliex¹ Welse wurden unter /jme&dung des? eatspx^ecaemcieiA Saure aastelle vob L^GliitaMissaure öb.3.O2?hes:idiJ.?.dlsußöinsmfit (feel 80⁰G aa der I/tift;

Sap. i^r/6 Ms 179°C, nnä Ghlorhexldlnetat) (sei Haümtemperatnr ander , Sap. 220 lyxs 223°G_f

vel&

(bei EaiKätejiperattLe sa de? Luft getrocknet), 96 "bis 98°C, erhalten.

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BAD ORIGINAL

Claims (8)

Patentansprüche

1. Pie Salze des Chlorhexidine mit Glutaminsäure, i3Tic«inami2ißäiiLr;e, Iminodiessigsäure und 6-AceteuBidohexancarbonsäure. .

2. Uhlorhestidindi-L-glutasiat, Ohlorhexidindisüccinamat, uhlorhescidindi ( iminodiacetat) und Chlprhexidindi(6· aeet&oidohexaö.oat).

5· Verfahren «ur Herstellung eines Chlorhexidinsalzes nach /iiispx'uch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Chlorhexidin oder ein OaIz des Chlorhexidine zur Reaktion mit Glutaminsäure, Succinaminsäure, Iminod3.e£ivigo£aii?e oder· e-Äcetamidohexancarbonsäure oder eineru BaIs dieoer. Säuren in eines geeigneten L".>s\iiigmn,it;tel ^ebracbi: wird.

4. Verfahrest nach /mSpruch 3_t dadurch gekennzeichnet, dass es als einfache Umsetzung durchgeführt wird.

5- Verfahren nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, es als doppelte Umseiaung durchgeführt wird«

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BAD

6» Verfahren nach einem &$v Ansprüche 3» 4 ra&d 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Hasser, !!!ethanol oder ein Gemisch aus Wasser oder Methanol mit einem niedrigeren Alkohol oder einem anderen inerten, mit V/aseer mischbaren Lösungsmittel verwendet wird. .

7* Hasse, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Ghlorhexidinsala nach Anspruch 1 in Mischung lit einem inerten Verdünnungsmittel oder Imager eatliält»

8. Hasse nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet_# dass sie die Fora einer tablette, eines Pulvers, das sUr Bildung einer Lösung mit einem antibakteriell wirksamen Gehalt an Chlorhexidin in einer gemessenen Menge dem Wasser bei» gemischt werden kann, oder eines Konsentrats* das zur Erzielung einer als Antiseptikuia oder Desinfektionsmittel verwendbaren Chlorhexidinlösung mit Wasser verdünnt werden kann, aufweist.

PATENTANWÄLTE

M.-H4O. H. FIfKKE, DIPl.-ING. H. KNK OIPL-iMC- S. STAEG»

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