DE2227742B2 - - Google Patents

Description

2. Verfahren zur Herstellung von 4-Aceioxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazoIyl)-2 H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-1,2-bcnzothiazin-3-carbox- amid-l,l-dioxid der Formel

in an sich bekannter Weise mit einer Base umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt mit einem Acetylhalogenid der allgemeinen Formel

CH₃COX

worin X für ein Halogenatom steht, reagieren läßt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Nalriumhydrid verwendet und das erhaltene Zwischenprodukt mit Acetylchlorid reagieren läßt.

4. Entzündungshemmendes, antipyretisch und analgetisch wirkendes Arzneimittel, bestehend aus 4 - Acetoxy - 2 - methyl - N - (5 - methyl - 3 - isoxazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

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Die Erfindung betrifft 4-Acetoxy-2-methyl-N-(5-methyl - 3 - isoxazolyl)- 2 H - 1,2-benzothiazin - 3 - carböxamid-l,l-dioxid der Formel

OCOCH,

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CONH

NCH,

CH₃

Die erfindungsgemäße Verbindung stellt eine hervorragende entzündungshemmende Substanz, ein Antipyretikum und Analgetikum dar. Wenn sie oral oder parenteral Säugetieren, wie Ratten, in einer Dosis von bis 250 mg/kg verabreicht wird, kann sie die durch Injektion eines Reizmittels, z. B. von Karrageenin, in die Pfoten (dieser Ratte) hervorgerufene Schwellung (der Pfoten) zurückgehen lassen. Es hat sich auch gezeigt, daß sich bei oraler Verabreichung von 10 bis 25OnIg₇ICg der erfindungsgemäßen Verbindung die durch Hefe hervorgerufene Hyperthermie bei Ratten aufhalten läßt. Bei oraler Verabreichung von 25 bis 100 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung kann auch eine analgetische Wirkung nachgewiesen .erden, wie dies bei Versuchstieren, z. B. Mäusen, an Hand des Phenylchinon-Krümmsyndrom-Versuchs gezeigt werden kann. Derartige Verfahren zur Ermittlung der entzündungshemmenden und antipyretischen Aktivität sind auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannt.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist folglich bei krankhaften Zuständen, wie beispielsweise Arthritis, von Säugetieren, wie Katzen, Hunden und Affen indiziert. In der Regel ist zur Behandlung derartiger Krankheitsbilder eine täglich mehrmalige Verabreichung von 10 bis 250 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung auf oralem Wege oder durch Injektion angezeigt. Die Dosierungsvoi schrift kann jedoch in auf dem einschlägigen Fachgebiet üblicher bekannter Weise je nach dem Alter, Gewicht und der Schwere des Krankheitsbildes variiert werden.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann in zur oralen oder parenteralen Verabreichung übliche Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseh., Suspensionen und Injektionslösungen, übergeführt werden. Die einzelnen Rezepturen werden durch Vermischen der erfindungsgemäßen Verbindung mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern oder Slrcckmiiteln, wie Lactose, Dicalciumphosphat und sterilem Wasser, in dem Fachmann bekannter Weise hergestellt, wobei in den fertigen Verabreichungsformen der aktive Bestandteil in einer Menge von etwa 10 bis 250 mg pro Dosis Einheit vorliegt.

Die erfindungsgemäße Verbindung läßt sich gemäß folgender Reaktionsgleichung:

OCCH₃

1. Base

2. CH₁COX

herstellen, wobei die 4-Hydroxyverbindung mit Hilfe einer Base, wie Natriumhydrid, in die anionische Form übergeführt und das erhaltene Anion mit einem Acetylhalogenid der allgemeinen Formel CH₃COX, worin X für ein Halogenatom steht, insbesondere mit Acetylchlorid, in die gewünschte 4-Acetoxyverbindung übergeführt wird.

Die 4-Hydroxy-Ausgangsverbindung wird nach dem in der US-PS 37 87 324 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel

4-Acetoxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-

2 H-1 ,l-benzolhiazin-ß-carboxamid-1,1 -dioxid

der Forme'

OCOCH

Eine Aufschlämmung von 10,05 g (0,03 Mol) 4-Hydroxy - 2 - methyl - N - (5 - methyl - 3 - isoxazolyl)-2H-l^-benzothiazin-S-carboxamid-1,1 -dioxid in 100 ml Tetrahydrofuran wurde auf eine Temperatur von 0⁰C gekühlt und in kleinen Anteilen mit insgesamt 1,29 g (0,03 Mol NaH) einer 57%igcn Mineralöldispersion von Natriumhydrid versetzt. Hierauf wurde die Temperatur des erhaltenen Reaktionsgemisches langsam auf 25" C ansteigen gelasstn, worauf das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur so lange gerührt wurde, bis kein Wasserstoff mehr entwich. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf eine Temperatur von 0⁰C abgekühlt, mit einer Lösung von 2,37 g (0,03 Mol) Acetylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt und 17 Stunden lang bei einer Temperatur von 25° C gerührt. Hierauf wurde das Lösungsmittel

to entfernt und der Rückstand mit 600 ml Wasser verrührt. Nach dem Abfiltrieren der wäßrigen Lösung wurden 13 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182° C (unter Zersetzung) erhalten. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden 7,2 g eines kristallinen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 194 C (unter Zersetzung) erhalten.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₆H₁₅N₃O₆S ergab folgende Werte:

Berechnet ... C 50.93, H 4,01, N 11,13, S 8,50;
gefunden .... C 50,79, H 4,06, N U,07, S 8,66.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 4-Acetoxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2 H- 1..2-benzothiazin -3-carboxamid-1,1 -dioxid der Formel

OCOCH₃

s/

O₁

CONH
NCH₃ N

CH₃