DE2227742A1 - 4-Acyloxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2H-1,2-benzothiazin-1,1 -dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben - Google Patents

Description

Patentanwalt Dr. phil. Gerhard Henkel

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Warner-Lambert Company

Morris Plains, New Jersey/L St. A_-.

L J 7. JUJM Wl

Unter Ζ·ΙΛ·η: Dr . F . /pa

Batrtnti 4-Acyloxy-^-(j5-i5oxazolocarbamyl)-2H-1,2-benzothiazin- 1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben

Die Erfindung betrifft 4-Acyloxy-j5-(3-isoxazolocarbamyl)-2H-1,2-benzothiazin-i, 1 -dioxide der "allgemeinen Formel·;

worin bedeuten:

und R

einen Alkylrest;

jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und

einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder einen heterozyklischen oder alizyklischen Rest.

Unter"AIkyIresten" sind im vorliegenden Falle gerad- und verzweigtkettige Alkylreste mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen,

-2-

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z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, n-Amyl-, n-Hexyl-, 2-Äthyl-butyl- oder 2,3-Dimethylbutylreste zu verstehen. Unter "Arylresten" sind im vorliegenden Falle einkernige aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise mit 6-10 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl- oder Tolylreste, zu verstehen. Unter "Aralkylresten" sind im vorliegenden Falle Alkylreste, bei denen ein Wasserstoffatom durch einen gegebenenfalls substituierten Arylrest der angegebenen Definition ersetzt ist, z.B. Benzyl-' oder Phenäthylreste, zu verstehen. Unter "heterozyklischen Resten" sind 0-, S- oder N-Atome im Ring enthaltende 5- oder 6-gliedrige Ringe zu verstehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen hervorragende entzündungshemmende Substanzen, Antipyretika und Analgetika dar. Wenn sie oral oder parenteral Säugetieren» wie Ratten, in einer Dosis von 10 bis 250 mg/kg verabreicht werden, können sie die durch Injektion eines Reizmittels, z.B. von Karrageenin, in die Pfoten (dieser Ratten) hervorgerufene Schwellung (der Pfoten) zurückgehen lassen. Es hat sich auch gezeigt, daß sich bei oraler Verabreichung von 10 - 250 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen die durch Hefe hervorgerufene Hyperthermie bei Ratten aufhalten läßt. Bei oraler Verabreichung von 25 bis 100 mg/kg der erfindungsgemaßen Verbindungen kann auch eine anaigetische Wirkung nachgewiesen werden, wie dies bei Versuchstieren, z.B. Mäusen, anhand des Phenylchinon-Krümmsyndrom-Versuchs gezeigt werden kann. Derartige Verfahren zur Ermittlung der entzündungshemmenden und antipyretischen Aktivität sind auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannt.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind folglich bei krankhaften Zuständen, wie beispielsweise Arthritis, von Säugetieren, wie Katzen, Hunden, Affen und dergleichen, indiziert.

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In der Regel ist zur Behandlung derartiger Krankheitsbilder eine täglich mehrmalige Verabreichung von 10 bis 250 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen auf oralem Wege oder durch Injektion angezeigt. Die Dosierungsvorschrift kann jedoch in auf dem einschlägigen Fachgebiet üblicher bekannter Weise je nach dem Alter, Gewicht und der Schwere des Krankheitsbildes variiert werden.

Zu ihrer Verwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zur oralen oder parenteralen Verabreichung übliche Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln,
Suspensionen, Injektionslösungen und dgl., überführt
werden. Die einzelnen Rezepturen werden durch Vermischen des jeweiligen aktiven Bestandteils mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern oder Streckmitteln, wie Lactose, Dicalciumphosphat und sterilem Wasser, in dem Fächmann bekannter Weise hergestellt, wobei in den fertigen Verabreichungsformen der 'jeweilige aktive Bestandteil in einer Menge von etwa 10 bis 250 mg pro Dosis Einheit vorliegt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich gemäß
folgender Reaktionsgleichung: j

OH

!.Base

2.R₄COX

If

OCK,

CONlI-

herstellen, wobei, kurz gesagt, die 4-Hydroxyverbindung mit Hilfe einer Base, wie Natriumhydrid, in anionische

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Form überführt und das erhaltene Anion mit einem Acylhalogenid der Formel R^COX, worin der Rest Rj^ die angegebene Bedeutung besitzt und X für ein Halogenatom steht, insbesondere mit Acetylchlorid, in die gewünschte 4-Acyloxyverbindung überführt wird.

Die 4-Hydroxy-Ausgangsverbindung wird nach dem in dem US-Patent ... (USA-Patentanmeldung 119 96? vom 1. März 1971) beschriebenen Verfahren hergestellt.

Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel

4-Acetoxy-2-methyl-N-(5-methyl->-isoxazolyl)-2H-1,2-benzothiazin->-carboxamid-1,1-dioxid der Formel

OCOCH₃

CONH

HA

CH

ΪΓ

- 5 209853/1215

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Eine Aufschlämmung von 10,05 g (0,03 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid in 100 ml Tetrahydrofuran wurde auf eine Temperatur von O⁰C gekühlt und in kleinen Anteilen mit insgesamt 1,29 g (0,03 Mol Nail) einer 57#igen Mineralöldispersion von Natriumhydrid versetzt. Hierauf wurde die Temperatur des erhaltenen Reaktionsgemischs langsam auf 25 C ansteigen gelassen, worauf das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur so lange gerührt wurde, bis kein Wasserstoff mehr entwich. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf eine Temperatur von O⁰C abgekühlt, mit einer Lösung von 2,37 g (0,03-Mol) Acetylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt und 17 std lang bei einer Temperatur von 25°C gerührt. Hierauf wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit 6OO ml Wasser verrührt. Nach dem Abfiltrieren der wäßrigen Lösung wurden 13 S Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 18O° bis 182°C

(unter Zersetzung) erhalten. Beim Umkristallisieren aus Ä'thylacetat wurden 7,2 g eines kristallinen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 193° bis 19^ C (unter Zersetzung) erhalten.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁ ^H₁ ^OgS: ergab folgende Werte:

Berechnet: C - 50,93; H - 4,01; N » 11,13; S » 8,50 Gefunden: C « 50,79; H « 4,06; N « 11,07; S =■ 8,66

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fr

Claims (1)

1. Patentansprüche

   4-Acyloxy-5-(5-isoxazolocarbamyl)-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxide der allgemeinen Formel:

   Il
   OCR,

   ONlI ■

   ,'R2

   worin bedeuten:

   R₁ einen Alkylrest ■ ■ .

   R₂ und R^ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen

   Alkylrest und
   Rj, einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder einen

   heterozyklischen oder alizyklischen Rest.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus ^-Acetoxy^-methyl-N-CS-niethyl-J-isoxazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid^besteht.

   J>. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Hydroxy-;2-(j5-isoxazolocarbamyl)-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid der allgemeinen Formel:

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   worin die Reste R^, R₂ und R, die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Base umsetzt und daß man das erhaltene Zwischenprodukt mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel:

   worin der Rest R^ die angegebene Bedeutung besitzt und X für ein Halogenatom steht, reagieren läßt.

   4. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß man 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-niethyl-3-isoxazoiyl)-2H-1,2-benzothiazin-5-carboxamid-1,1-dioxid mit einer Base, insbesondere Natriumhydrid, umsetzt und daß man das erhaltene Zwischenprodukt mit Acetylchlorid reagieren läßt,

   5. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche

   1 und 2 als entzündungshemmende Substanzen, Antipyretika und Analgetika. " ^; ....

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