DE2225434A1

DE2225434A1 - 5-Nitro-2-thiazolcarboxamidoxim und Derivate davon, Herstellungsverfahren dafür und antimikrobielle Mittel daraus

Info

Publication number: DE2225434A1
Application number: DE19722225434
Authority: DE
Inventors: Uwe Dr. 8400 Regensburg; Breuer Hermann Dr. 8401 Burgweinting Treuner
Original assignee: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, 8000 München
Priority date: 1971-05-25
Filing date: 1972-05-25
Publication date: 1972-12-07
Also published as: CH549044A; FR2139036B1; US3732237A; HU164683B; GB1395052A; FR2139036A1; CA958011A

Description

D R. E YS E N B AC H

PATENTANWALT PULLA CH /MÖNCHEN

Zeichen : Sq-27/H-64~P Datum : 25. Mai 1972

Beschreibung .

zur
Patentanmeldung

5-Nitro-2-thia-polcarboxamidoxim und Derivate davon, Herstellungsverfahren dafür und antimikrobielle Mittel daraus

.Anmelderin: Chemische Fabrik von Heye!en GmbH, München

Priorität: 25. Mai 1971, U.S.A. Hr. 146,813

Die Erfindung betrifft neue 5-Nitro-2-thiazolcarboxamidoxi:ui-Verbindungen einschließlich einer Reihe von Derivaten, geeignete Verfahren zu deren Herstellung und die aus den neuen, eine antimikrobielle Wirkung aufweisenden Verbindungen herzustellenden Anwendungspräparate.

Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I

HC N ||

BO-C-R

^X S ' NH,

worin K Niedrigalkyl, halogensubstituiertes Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, 2-NorboiTiyl oder 1-Adamantyl, Üiedrigalkenyl, Phenyl-Niedrigalkyl, Halogenphenyl-Niedrigalkyl, Furyl oder 5-Nitrofuryl bedeutet.

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Die Grundsubstanz, nämlich 5-Nitro-2-thiazolcarboxamidoxim hat die Formel II ·

HC W

^{11 !l} Λ ' (II).

NO₉-C C-C ^y

Diese Verbindung wird durch das Umsetzen von 5-Ui'krothiazol~2-carbonitril mit Hydroxylamin oder mit einem Salz davon hergestellt, d.h. also mit einem Halogenwasserstoffsalz wie ein Hydrochloride die Umsetzung des letztgenannten Ausgangsrnaterials findet in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat statt, und zwar in einem inerten organischen ' Lösungsmittel wie Alkohol, Dioxan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von etwa O bis 50°C, vorzugsweise jedoch bei Zimmertemperatur.

Durch das Umsetzen des so gewonnenen 5-Kitro-2-thiazolcarbox~ amidoximsmit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, welches uns.ubstituiert, aber auch substituiert sein kann, lassen sich eine Anzahl von Derivaten herstellen, xvelche die angegebene allgemeine Strukturformel I besitzen. Die Reaktion mit Säureanhydrid oder Säurehalogenid wird in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt, d.h. also im allgemeinen in Gegenwart einer organischen Base wie Triäthylamin, Pyridin oder dergleichen, und zwar in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Benzol oder dergleichen, bei einer Temperatur im Bereich von etwa O bis 5O⁰C, vorzugsweise jedoch bei Zimmertemperatur.

Der Säurehalogenidreaktionspartner besitzt die allgemeine Formel III

E-GO-HaI (IIT)

worin R die bereits angegebene Bedeutung besitzt und Hai Halogen

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bedeutet, vorzugsweise Chlor oder Brom. Das zugehörige Säureanhydrid besitzt die allgemeine Formel IV

(E-OO)₂O . (IV)

Bei den durch H repräsentierten Bledrigalkyl- und Medrigalkenylgruppen handelt es sich um gerad- oder verzweigtkettige gesättigte oder auch/ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Kette, d.h. also z.B. Methyl, ithyl, fropyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Vinyl, Allyl _r Crotyl und dergleichen. Diese Gruppen, soweit sie bis zu vier Kohlenstoffatome aufweisen, sind bevorzugt. Die Niedrigalkylgruppen können ihrerseits substituiert sein, nämlich ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, tragen, wobei nicht HHe mehr als zwei dieser Substituenten vorhanden sein sollen, ferner Hiedrigalkoxygruppen, beispielsweise liethoxy, Äthoxy, Propo:xy und dergleichen; ferner eine Cyclogruppe, beispielsweise 2-Norbornyl oder 1-Adamantyl, Jeweils als einzigen Substituenten oder zusammen mit Halogen, insbesondere Chlor. E kann auch eine Aralkylgruppe repräsentieren, d.h. also eine Phenyl-^iedrigalkylsruppe wie Beuzyl oder Phenethyl . Diese Aralkylgruppen können ihrerseits ein Halogenatom tragen, vorzugsweise Chlor, und zwar im Phenylring. Weiterhin kann E auch Furyl oder 5-ifä-trofuryl sein.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als antimikrobielle Wirkstoffe nützlich und können benutzt werden, um Infektionen zu bekämpfen, beispielsweise bei Liäusen, Eatten, Hunden, Keerschweinchen und dergleichen, vor allem wenn sie hervorgerufen sind durch die folgenden Mikroorganismen: Jrichomona vaginalis, Trichomonas foetus, Staphylococcus aureus _f Salmonella schottmuelleri» Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli oder Trichophyton mentagrophytes. iian kann dazu bei spi eis weise eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen der Formel I oder physiologisch ver-' trägliche Säureadditionssalze derselben oder auch ein quaternäres

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Ammoniums al ζ davon oral einem infizierten Tier darreichen, bei '. einer Maus in einer Menge von etwa 5 bis 25 mg pro kg pro Tag in 2 bis 4- unterteilten Tagesdosierungen. Diese Mittel können wie üblich formuliert sein als Tabletten, Kapseln oder Elexiere, welche etwa 10 bis 250 mg pro Dosierungseinheit enthalten, wobei die V/irksubstanz oder die Wirksubstanzen mit üblichen Excipientien, Trägerstoffen, Bindemitteln, Schutzmitteln, Geschmacksmitteln und dergleichen, wie sie in der pharmazeutischen Praxis sich bewährt haben, zusammen verarbeitet werden» Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch von der Körperoberfläche her angewendet werden, z.B. bei Dermatophytosis bei Meerschweinchen, und zwar als Lotion, Salbe oder Oreame in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 5 Gewichtsprozent.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe lassen sich auch als Oberflächendesinfektionsmittel verwenden. Dazu, kann ein Gehalt von 0,01 bis 1 Gewichtsprozent einer ^jeder dieser Substanzen in einer inerten festen Substanz dispergiert oder in einer Flüssigkeit wie Wasser suspendiert werden oder auch als Stäubemittel oder Spray appliziert werden. Sie können also, beispielsweise, in einer Seife oder auch anderen Reinigungsmitteln eingearbeitet werden, z.B. in festen oder flüssigen Detergentien, Detergentzubereitungen usw» für allgemeine Reinigungszwecke, insbesondere für die Reinigung von Molkereien und zugehörigen Ausrüstungen oder auch zur Reinigung in Futtermittelhandlungen zu zugehörigen Ausrüstungen.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Man löst in 50 ml absolutem Ithanol 1,5 g (10 Millimol) 5-Nitrothiazol-2-carbonitril (J. Med. Chem. 1969, Seite 30$). Zu dieser Lösung fügt man 0,86 g (12 Millimol) Hydroxylaminhydrochlorid und 1 g (12 Millimol) Natriumbicarbonat unter Rühren hinzu. Das Gemisch wird während 20 Stunden bei Zi^imertemperatur gerührt. Die gelbe Ausscheidung besteht aus 5-Nitro-2-thiazolcarboxamidoxim, sie wird abfiltriert. Durch Verdünnen des '

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ill ι? ■!" V⁵ICϊΐ

; .5 . 2225Α3Α

Slltrats erhält man eine zusätzliche Menge an Produkt. Schmelz-' punkt 213⁰C

Beispiel 2

Man löst in 20 ml absolutem Dioxan 1,9 S (10 Millimol) 5-Bltro-2-thiazolcarboxamidoxim und versetzt diese Lösung mit 1,9 S (11 Millimol) Ghloressigsäureanhydrid, welches in einer kleinen Menge Dioxan aufgelöst is.t. Die ursprünglich orange-gelbe Färbung des Reaktionsgemisches "verschwindet schnell. Nach zweistündigem Rühren bei 50⁰C und Erhitzung für weitere 20 Minuten, anschließendes Kühlen und Abdestillieren des Dioxans in einem Drehverdampfer erhält man einen festen Rückstand, der mit Eiswasser gründlich gewaschen wird und dann zunächst aus Met'aJhnol-Wasser und anschließend aus n-Butanol umkristallisiert wird. Das erhaltene O-Chloracetyl-^-nitro^-thiazolaarboxamidoxim schmilzt bei 162 bis 164⁰C.

Weitere Beispiele

Bei Anwendung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 2 und Verwendung der Verbindung (R-CO)pO, worin R die in der nachfolgenden Tabelle angegebene Bedeutung besitzt, anstelle des Beispiel 2 verwendeten Ohloressigsäureanhydrids erhält man die substituierten 5-Ni■tro-2-thiazolcarboxamidine mit der gleichen, in der Tabelle angeführten Bedeutung für R:

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_N0

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R £to. ?. (⁰C)

CO-CH₂-Br	>— Cl	175-177°
CO-CH	197-199°
CO-CH-Cl₂	141-143°
CO-CH₂CH₂Cl	150-152°
CO-CH₀OC₀IL I. Zo	.140-143°
CO-CH-CHCH₃	205-207°
CO-CH₂ <ζ ^Χ	182-185°

-CO-!, ¹J 219-222°

ι!

218-221°

-CO-C (CH-) ο 254-255

-CO-CH-(2-norbornyl) 173°

-CO-CH-(1-adamanty1) 157

Claims

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Chemische Fabrik von Heyden GmbH Zeichen : Sq-27/H-64-P ^: ' Datum : 25. Mai 1972

Patentansprüche^ 1. 5-Nitro~2-thiazolcarboxamidoxim.

2.y Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I

. O

HC N l|

ti ii y

C_x C-C

NH.,

worin R Niedrigalkyl, halogensubstituiertes Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, 2-Norbornyl oder 1-Adamantyl, Niedrigalkenyl, Phenyl-Niedrigälkyl, Halogenphenyl-Hiedrigalkyl, Furyl oder 5-Nitrofuryl ist.

3.. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Hiedrigalkyl ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3» worin Niedrigalkyl eine Methylgruppe ist.

5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Halogenniedrigalkyl ist,

6. Verbindung nach Anspruch 5» worin die Halogenniedrigalkylgruppe Chlormethyl ist. .

7. Verbindung nach Anspruch 5» worin die Halogenniedrigalkylgruppe Dichlorinethyl ist; -

8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Niedrigalkenyl ist.

9. Verbindung nach Anspruch 8, worin die Riedrigalkenylgruppe Propyl ist.

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10ο Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch Umsetzen von 5-Nitrothiazol-2-carbonitril mit Hydroxylamin ,oder einzeln Salz desselben^in Gegenwart einer Base.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch Umsetzen von 5-Nitro-2-thiazolcarboxamidoxim mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem inerten organischen Lösungsmittel.

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