DE2217739A1 - Pyridon und Bispyndon derivate - Google Patents

Pyridon und Bispyndon derivate

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DE2217739A1
DE2217739A1 DE19722217739 DE2217739A DE2217739A1 DE 2217739 A1 DE2217739 A1 DE 2217739A1 DE 19722217739 DE19722217739 DE 19722217739 DE 2217739 A DE2217739 A DE 2217739A DE 2217739 A1 DE2217739 A1 DE 2217739A1
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C Simonovitch
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Description

Abie Ltd. (prio.: lH. April 71, 11. Nov.75
5 Hayozma Street Israel 36*62?22 1 ^33 Ramat Gan
ISRAEL Hamburg, 12. April 1972
Fyridon- und Bispyridon-derivate
Die Erfindung betrifft neue antipulogistisch und analgetisch wirksame Pyridon- und Bispyridon-derivate.
Alle bisher bekannten stark wirksamen Antiphlogistika wie beispielsweise bestimmte Steroide, wie Cortisone und Cortxsonderivate, Acetylosalicylsaure, Phenylbutazon oder Indometacin sind nicht frei von Nebenwirkungen, wie allergische Reaktionen, Beeinflußung des Blutbildes und Magenbluten, die vor allem bei Einnahme über längere Zeit auftreten.
Es besteht daher aus medizinischer Sicht ein dringendes Bedürfnis danach, Antiphlogistika und Anaigetika zu entwickeln«, die möglichst geringe und ungefährliche Nebenwirkungen aufweisen.
Völlig überraschend wurde jetzt festgestellt, daß bestimmte Ester von am Stickstoff substituierten 2,6-Dimethyl-4-pyridon-3,5-dicarbonsäuren ausgezeichnete antiphlogistische Eigen-
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schäften ohne die bekannten Nebenwirkungen der bisher verwendeten Antiphlogistika aufweisen. Einige dieser Pyridonverbindungen haben weiterhin analgetische und andere haben auch ß-Rezeptorenblocker-Eigerischaften. Die freien Säuren sind pharmakologisch unwirksam, während Verbindungen mit unsubstituierten Stickstoff neurotoxische Wirkungen auslösen.
Einige Pyridon-dicarbonsäuren sind bereits von M.Konrad und M. Guthzeit in Ber., Ib l886) und Ber. ,2o_ 15*» (I887) beschrieben worden, wie 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-4-pyridon, 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-phenyl-l|-pyridcn, 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-methyl-1<-pyridon und 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-'>l-acetyl-iJ-pyridon.
Die Verwendung von Salzen der Jod-^-pyridon-carbonsäuren, wie beispielsvreise dem Diäthanolaminsalz der 3!5"DiJOd-1I-pyridon-M-essigsäure veranlaßte die Suche nach neuen ähnlichen Verbindungen als Röntgenkontrastmittel. V. Ettel und J. Hebky, beschreiben in Coll. Czech.Chem. Com., 15. > 639, (195o) und ibidem, 16_, 348(1951) die Synthese einiger Verbindungen dieses Typs wie beispielsweise :
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2,6-Dimethy1-3,5-dicarbäthoxy-N-(p-hydroxyphenyl) -4 pyridon und freie 3»5-Disäuren 2,6-Dimethy1-3 j 5~dicarbäthoxy-N-(m-hydroxyphenyl)-^-pyridon und freie 3>5-Disäuren 2,6-Dimethy1-3,5-dica"bäthoxy-N-(H'-hydroxy-3',5'-dimethoxy-phenyD-^-pyridon und freie 3»5-Disäuren 2,6-Dimethy1-3j5-dicarbäthoxy-N-(p-acetamidophenyl)-^- pyridon und freie 3>5~Disäuren l,M-Bis-(21,6'-dimeth>l-3',5'-dicarbäthoxy-4'-pyridon-lf-yl)-benzol und freie Tetrasäuren 2,6-Dimethy1-3,5-dicarbäthoxy-N-(p-jodphenyl)-4-pyridon und freie 3,5-Disäuren 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(2f,4*-dijodphenyl)-4-pyridon und freie 3>5~Disäuren 2,6-Dimethyl-3,5-dicarboxy-N-(1l '-hydroxy-3' ,5 ' -dijodphenyl)-4-pyridon
2,6-Dimethyl-3)5-dicarboxy-N-(3'-hydroxy-2!,4's6'-trijodpheny 1) -1I-pyridon.
Die Autoren prüften verschiedene Salze der von ihnen synthetisierten 2,6-Dimethyl-N-(x-jodphenyl)-1J-pyridon-3s5-dicarbonsäuren auf ihre Verwendbarkeit als Röntgenkontrastmittel.
209844M240
-H-
überraschenderweise entwickeln bestimmte Pyridonderivate antiphlogistische und analgetische Eigenschaften. Die Erfindung betrifft somit Pyridonderivate der allgemeinen Formel I,
COOR.
R2OOC CH,
in der R. und R_ gleich oder verschieden sein können und substituierte oder nich^substituierte Alkyl-, Alkylen-, Cycloalkyl- oder Benzylgruppen und R einen gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Chlor-, Fluor- oder Dialky!aminogruppen substituierten Phenylrest bedeute, sowie Bispyridone von der allgemeinen Formel II
COOR.
COOR,
in der R1 und R? die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben und R, Wasserstoffatome oder eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Chlor-, Fluor- oder substituierte Amino-
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gruppen bedeutet, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen.
Unter den geprüften Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die meisten neue Verbindungen, die nach verschiedenen Methoden hergestellt werden können. Die Herstellung kann beispielsweise durch Umsetzung eines Pyrons der allgemeinen Formel III
R2OOC ^ Il ^ COOR.
mit einem Amin der allgemeinen Formel
R-NH2
in denen R, R. und R„ die angegebene Bedeutung haben, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Eisessig bei erhöhten Temperaturen, wie beispielsweise bei loo bis 13o°C, vorgenommen.
Verbindungen der allgemeinen Formel III können beispielsweise nach dem von Conrad und Guthzeith beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
209844/1240
Zur Herstellung von Estern, in denen R1 nicht Methyl- oder Äthylgruppen bedeutet, wird ein entsprechendes Pyridon mit gleichen R1- und R„-Äthyl- oder Methyl-Resten durch Lösen in einer überschüssigen Menge eines entsprechenden Alkoholes in Gegenwart einer Säure als Katalysator und azeotroper Abdestillation des niedriger siedenden Alkohols, also Methanol oder Äthanol, umgeestert. Durch dieses Verfahren läßt sich jedoch nur eine Estergruppe umestern.
Zur Überführung beider Estergruppen aus dem in der Synthese erhaltenen Äthyl- bzw. Methylestern werden die Carbalkoxygruppen des Pyridons verseift und die freie Säure mit den gewünschten Alkohol wieder verestert. Die Veresterung wird vorzugsweise über das Säurechlorid durchgeführt, indem beispielsweise 2,6-Dimethyl-3,5-dicarboxy-N-phenyl-1J-pyridon in Benzol mit Thionylchlorid umgesetzt und das entstandene Säurechlorid dann anschließend mit dem Alkohol zur Reaktion gebracht wird.
Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise zur medizinischen Anwendung in Form von Tabletten, Kapseln, Ampullen, Suppositorien, Salben, Tinkturen oder Lösungen verabreicht. Diese Arznei· mittelformen werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe wie Bindemittel, Streckmittel, Träger, Emulgatoren oder Lösungsmittel hergestellt.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in pharmakologischen Versuchen ausgezeichnete antiphlogistische Wirkungen. Zur Prüfung auf antiphlogistische Wirksamkeit wurde der Rattenpfotentest unter Verwendung von Carrageenin oder der "Cotton pellet" - Granulomtest bei Ratten durchgeführt. Gute antiphlogistische Wirksamkeit und dosisabhängige Ansprechbarkeit wurden bei oral oder intraperitoneal zugeführten Dosierungen von etwa 5o mg/kg Körpergewicht bis 2oo mg/kg festgestellt. Die Verbindungen zeigen bei den wirksamen Dosierungen einen sehr niedrigen ulcerogenen Index.
Falls nicht anders angegeben, wurden als Standardvergleichsverbindungen in diesen Testen Indometacin und/oder Acetylosalicylsäure eingesetzt.
Einige Pyridonderivate der allgemeinen Formel I zeigten im Analgetikawirkungstest nach Randall und Selitto eine gute analgetische Wirksamkeit.
Die pharmakologische Toxizitätsprüfung ergab, daß die Verbindungen nur sehr geringe Allgemeintoxizitäten besitzen.
v Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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Beispiel 1
Nachdem von Conrad und Guthzeit in Chem. Ber. lS_t 19-26, (1886) beschriebenen Verfahren wurde 2,6-Dimethyl-3,5-dicarb-Sthoxy-N-phenyl-Jl-pyridon durch Umsetzung von 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-4-pyrcn (in den weiteren Beispielen als Basispyron bezeichnet) mit Anilin in Eisessig hergestellt. Der Schmelzpunkt der Verbindung betrug 17o° C.
Die Verbindung zeigt eine gute antiphlogistische Wirksamkeit im Rattenpfotentest mit Carrageenin bei Dosierungen von 5o mg/kg, wobei die Wirksamkeit bei Dosierungen von loo und 2oo mg/kg, jeweils oral oder intraperitoneal, stark ansteigt.
In Dosierungen von loo mg/kg und 2oo mg/kg verhindert die^ Verbindung die Bildung von Granulomen in "Cotton pellet" -Granulomtest. Die Wirksamkeit'fällt bei Verwendung von adrenalektomierten Ratten stark ab. Bei Anwendung von Dosen zwischen 5o mg/kp und 2oo mg/kg wurde im Vergleich zu Acetylosalicylsäure und Indometacin ein sehr niedriger ulcerogener Index festgestellt.
Beispiel 2
6,7 g o-Toluidin wurden zu einer Lösung von 8,5 g des Basispyron in 6o ml Eisessig zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren eine Stunde auf llo° C erhitzt, dann abgekühlt und auf loo Gramm verkleinertes Eis gegossen. Die erhaltene wässrige
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Mischung wurde dann mit konzentriertem Ammoniak auf pH 6 eingestellt, der ausfallende Niederschlag wurde filtriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Ausbeute = 8 g2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(2'methylphenyl)~4-pyridon
P= 178°C
Die Verbindung zeigte im Rattenpfotentest mit Carrageenin bei Dosen von loo mg/kg gute und bei Dosen von 2oo mg/kg ausgezeichnete antiphlogistische Wirksamkeit. Im Vergleich zu Acetylosalicylsäure und Indometacin wurde bei einer Dosierung von 2oo mg/kg ein sehr niedriger ulcerogener Index festgestellt.
Beispiel 3
1,1 g 3-Chloranilin und 2 Gramm des Basispyron wurden in Io ml Eisessig gelöst. Die Mischung wurde dann unter Rühren fünfzehn Minuten-auf llo° C erhitzt, abgekühlt, auf 5o g zerstoßenes Eis gegossen und mit konzentrierten Ammoniak auf pH 7 eingestellt. Der sich bildende Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet»
Ausbeute : 3 g rohes 2,6-Dimethyl-3j5-dicarbäthoxy-N-(3'-chlorphenyl)-l|-pyridon, P= 2o4 bis 2o6°C.
F= 2o9 bis 21o° C nach Umkristallisieren aus Benzol.
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AO '
Bei einer Dosierung von 2oo mg/kg zeigte diese Verbindung gute antiphlogistische Wirksamkeit im Rattenpfotentest mit Carrageenin.
Nach dem beschriebenen Verfahren wurden weiterhin folgende Verbindungen hergestellt:
2,6-Dimethyl-3j5-dicarbäthoxy-N-(4'-chiorphenyl)-4-pyridon F= 1290C 2J6-Dimethyl-3j5-dicarbäthoxy-N-(lJ '-fluorphenyl )-4-pyridon F= 1690C 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(2'-fluorphenyl)-4-pyridon F= 1120C 2,6-Dimethyl-3s5-dicarbSthoxy-N-(3'-fluorphenyl)-4-pyriäon F= 212°C
Beispiel 4
Die Umsetzung von 2 g des Sasispyron mit 1,5 g 4-n-3utoxvanilin nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ergab 3 £ 2,6-Dimethyl-3j5-dicarbäthoxy-N-(i4' -n-but oxy phenyl) -4 -pyridon, F= 134 bis 35 °C
Die Verbindung zeigt bei Dosen von loo mg/kg gute und bei Dosen von 2oo mg/kg ausgezeichnete antiphlogistische Wirkungen in Rattenpfotentest mit Carrageenin. Bei Dosen von loo mg/kg und 2oo mg/kg hindert die Verbindung Granulombildungen im Granulomtest sowohl bei nicht vo: behandelten als auch bei adrenalektomierten Ratten. Bei diesen Dosierungen wurde ein sehr geringer ulcerogener Index festgestellt.
2Q9844M74 COPY
Bei einer Dosierung von 2oo mg/kg erweist sich die Verbindung als im Vergleich zu Indometacin gut wirksam bei Metallarthritis bei Ratten. Außerdem wurde bei einer Dosierung von 2oo mg/kg eine im Vergleich zu Aminophenazon ausgezeichnete analgetische Wirksamkeit festgestellt.
Nach dem beschriebenen Verfahren wurden außerdem die folgenden Verbindungen hergestellt:
2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(4 ?-äthoxyphenyl)-4-pyridon;F= 165°C . 2,6-Dimethy1-3,5-dicarbäthoxy-N-(4» methoxyphenyl)-4-pyridon,F= 159-l6o C 2 ,6-Dimethy1-3,5-dicarbäthoxy-N-(4'-isobutoxy-phenyl)-4-pyridon;F= Ho C 2 j 6-Dimethy1-3,5-dicarbäthoxy-N-(4'-isopentyloxyphenyl)4-pyridon:F= l6 8°C 2 ,6-Dimethy1-3,5-dicarbäthoxy-N-(4'-heptylcxyphenyl)-4-pyridon; F= lo2°C 2,6-Dimethy 1-3,5-dicarbäthoxy-N-(4'-octyloxyphenyl)1»-pyridon; F= 86°C 2,6-Dinethy1-3,5-dicarbäthoxy-N-(4'-tetradecylcxyphenyl)-4-pyridon; F= 8jc 2 ,6-Dimethy1-3,5-dicarbäthoxy-N-(4'-octadecyloxyphenyl)-4-pyridon; F= 9o°C 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(4'-decyloxyphenyl)-4-pyridon,- F= 87°C 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(4'-cyclchexyloxyphenyl)-4-pyridon; F= 17C 2,6-Dimethy1-3,5-dicarbäthoxy-N-(4'-heptadecyloxyphenyl)-4-pyridon; F= 85 2;6-Dimethyl-3j5-dicarbäthoxy-N-(4'-pentyloxyphenyl)-4-pyridon; F = 92 C 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(4'-(3''hexyloxy)-phenyl)-4-pyridon;F=14 5° 2,6-Dimethy1-3,5-dicarbäthoxy-N-(4'-pentadecyloxyphenyl)-4-pyridon;F= 9 5°C 2,6-Dine thy 1-3,5-dicarbäthoxy-N-(4 ' -(A "-hepty lcxy ) -phenyl) -4 -pyridon; F = lic" 2,6-Dinethy 1-3j5-dicarbäthoxy-N-(4'(2"heptylcxy)-phenyl)-4-pyridon; F= ?C~ 2,6-Dimethyl-335-dicarbäthoxy-N-(4'(4"octyloxy)-phenyl)-4-pyridon, F= 1C«C 2,6-Dimethy 1-3j5-dicarbäthoxy-N-(4'(3"pentyloxy)-phenyl)-4-pyridon; F= 17Γ 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(4'propoxyphenyl)-ü-pyridon; F = 122 C 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(4 'hexyloxy phenyl) -4-pyridon ; F= 104 0C 2,6-Dirr.othyl-3,5-dicarb^thcxy-N-(?.' , 4 ' -diine thoxy ) -4 -pyridon ; F= 178°C
CX)PY
ί η OQ / / / -s τ / η ^i,
Die oben aufgeführten Verbindungen erweisen sich im Rattenpfotentest mit Carrageenin bei einer Dosis von 2oo mg/kg als gute bis ausgezeichnete Antiphlogistika. Die Verbindungen haben bei dieser Dosierung auch eine mittlere bis gute analgetisehe Wirksamkeit.
Beispiel 5
1,25 g des Basispyron wurden mit Ο,Ί g p-Toluidin in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise umgepetzt.
Ausbeute : 1,2 g 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(lJ f-methylphenyl)-*t-pyridon.
P= 110°C
Die Verbindung zeigte bei einer Dosierung von 2oo mg/kg im Rattenpfotentest mit Carrageenin eine gute antiphlogistische Wirksamkeit.
Beispiel 6
In entsprechender Weise wurden 1,25 g des Basispyron mit 2,3g Diemthylanilin umgesetzt. Die Ausbeute betrug 1,7 g 2 ,6-Dimethyl-3,5~dicarbäthoxy-N-(2' ,3 t-di:.methyl-phenyl)-1<-pyridon.
P = 100°C (umkristallisiert aus Benzol/Petroläther Kp Ho bis 6o°C) Bei einer Dosis von 2oo mg/kg erwies sich diese Verbindung im Rattenpfotentest mit Carrageenin als massig antiphlogistisch wirksam.
Beispiel 7
2 g des Basispyron und 1,1 g M-Nitroanilin wurden in 2o ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde Rühren 2k Stunden auf 1100C erhitzt, abgekühlt und auf 100 g gestoßenes Eis gegossen. Die ent-
stehende Suspension wurde mit konzentriertem Ammoniak auf pH 7 eingestellt, die Kristalle abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute : 1,5 g 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(i| 'nitrophenyl)-4-pyridons F = 195°C
Bei einer Dosierung von 200 mg/kg erwies sich diese Verbindung im Rattenpfotentest mit Carrageenan als gut antiphlogistisch wirksam.
Beispiel 8
2 g des Basispyron und 1,32 g p-Dimethylamino-anilin wurden in 2o ml Essigsäure gelöst; die Lösung wurde unter Rühren 3o Minuten auf HO0C ei wärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung auf 100 g zerstoßenes Eis gegossen und mit konzentriertem Amaoniak auf pH 7 eingestellt. Das ölige, 3ich abtrennende Reaktionsprodukt wurde mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand kristallisierte aus Xthanol/Wasser. Ausbeute: 1,5 g 2,6-Dimethyl-3»5-dicarbäthoxy-N-^'-dimethylamino-phenyD-Jl-pyridon. P = IHO0C.
Diese Verbindung zeigte bei einer Dosis von 2oo mg/kg im Rattenpfotentest mit Carrageenin nur schwache antiphlogistische Wirksamkeit. '*„
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- 11» -
Beispiel 9
In entsprechender Weise wurden 2 g des Baeispyron mit 1,32 g M-Diäthylamino-anilin zu 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-iil'-diäthylamirto-phenyD-ii-pyridon umgesetzt.
P = 1380C
Im Rattenpfotentest mit Carrageenan erwies sich diese Verbindung bei einer Dosis von 200 mg/kg als cut antiphlogistisch wirksam.
Beispiel Io
1I g 2,6-Dimethyl-3>5-dicarbäthoxy-N-phenyl-1l-pyridon wurden in 2o ml Benzylalkohol geJ3st, mit H Iropfen konzentrierter HpSO1. versetzt und sieben Stunden unter Rühren auf 1300C erhitzt, wobei Äthanol abdestillierte. Die Benzylalkohollösung wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonan-Lösung gewaschen und dann mehrfach mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit 5o ml Xther aufgenommen und dann mit 5o ml Petroläther (Kp Ί0 bis 60°C ) versetzt Nach Abkühlen in einer Trockeneis-Azeton-Mischung und Kratzen fielen 2,5 g 2,6-Dimethyl-3-carbäthoxy-5-carbobenzyloxy-N-phenyl-Jl-pyridon au3.
P = 142°C.
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Die Verbindung zeigte im Rattenpfotentest mit Carrageenin bei einer Dosierung von 2oo mg/kg nur schwache antiphlogistische Wirksamkeit.
Beispiel 11
1j5 g 2,3-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-phenyl-ii-pyridon (nachdem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt) wurden in 75 ml Butanol gelöst, mit 2 Tropfen konzentrierter HpS(K versetzt und sieben Stunden unter Rühren auf 1000C erhitzt, wobei Äthanol azeotrop abdestillierte. Die Mischung wurde dann abgekühlt, in einen Schütteltrichter überführt und mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde nach dem Abtrennen zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisierte aus Isopropanol und ergab eine Ausbeute von 0,5 g 2,6-Dimethyl-3-carbäthoxy-5-carbobutoxy-N-phenyl-4-pyridon.
P = Ho 0C
Im Rattenpfotentest mit Carrageenin erwies diese Verbindung bei einer Dosierung von 200 mg/kg eine ausreichende antiphlogistische Aktivität.
Beispiel 12
Nach dem von V. Ettel und J. Hebky in Coll. Czech.Chem. Commun., 15, 639 bis 651 (I95O) beschriebenen Verfahren wurde durch Umsetzung von p-Phenylendiamin mit dem Basispyron in Essigsäure der Tetraäthylester des lJ 1}-Bis-(2f ,6 '-dimethyl-^* 35'-dicarboxy-4 '-pyridon-1' ■ yl)-benzols hergestellt.
709844/1740
2217733
Die Verbindung selbst zeigt bei Prüfung im Rattenpfotentest mit Carrageenin bei einer Dosis von loo mg/kg gute und bei einer Dosis von 200 mg/kg hervorragende antiphlogistische Wirksamkeit. Bei einer Dosierung von 100 mg/kg und 200 mg/kg hemmt die Verbindung Granulonbildung in nicht vorbehandelten und adrenalektomierten Ratten. Im Vergleich zu Indometacin bei diesen Dosierungen wurde ein sehr geringer ulcerogener Index festgestellt. Außerdem zeigt die Verbindung bei einer Dosis von 200 mg/kg im Vergleich zu Aminophenazon hervorragende analgetische Wirksamkeit.
In entsprechender Weise wurden unter Verwendung der entsprechenden Diamine folgende Ver-bindungen hergestellt:
a. l,i»-Bis-(2' ,6'-dimethyl-3f ,5'-dicarbäthoxy-4 '-pyridon-1 '-yl) -2-methyl-benzol; F= 313°C ·
b. l,4-Bis-(2' ,6'-dimethyl-3' ,5'-dicarbäthoxy-iJf-pyridon-1 !- -2-methoxy-benzol; F= 315°C
c. l,iJ-Bis-(2f ,6'-dimethyl-3! ,S'-dicarbäthoxy-*!'-pyridon-1'-yl) -2,5-dimethyl-benzol; F = 32O°C
Beispiel 13
Nach dem von Conrad und Guthzeit in Chem. Ber., 2_0, 15k bis I63 (I887) beschriebenen Verfahren wurde 2,6-Dinethyl-N-phenyl-4-pyridon 3,5-dicarbonsäure hergestellt.
209844/1240
1 g dieser Disäure und 1,23 g Thionylchlorid wurden in 5o ml Benzol gelöst und vier Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 50 ml absolutem Methanol versetzt und eine Stunde zum Rückfluß erwärmt. Anschließend wurde das Methanol im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und die sauer reagierende Lösung auf einer. pH-Wert von 6,5 eingestellt. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 88,5% 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-N-phenyl-ilpyridon.
F = 215°C
Beispiel l*t
Eine Lösung aus 1 g 2,6-Dimethyl-3,5-carboxy-N-phenyl-lJ-pyridon und 1,23 g Thionylchlorid in 50 ml Benzol wurde vier Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann würde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 50 ml Isopropanol versetzt und diese Lösung eine Stunde zum Rückfluß erwärmt. Nach dem Entfernen des überschüssigen Alkohols im Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser versetzt und die Lösung auf pH-6,5 eingestellt. Der sich abscheidende Niederschlag wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute betrug 2,5 g 2,6-Dimethyl-2,5~ dicarbisopropyloxy-N-phenyl-JJ-pyridon.
F= 185°C.
209844/1240
7217739
In entsprechender Weise wurden unter Verwendung der jeweiligen Alkohole folgende Verbindungen hergestellt:
a. 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbcyclohexyloxy-N-phenyl-4-pyridon; F = 80°C b . 2,6-Dimethyl-3,5-dicarb-(l' -propenJ-yloxy-N-phenyl-iJ-pyridon; F = IiIO0C
c. 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbi^obutyloxy-N-phenyl-4-pyridon; F = 200oC
d. 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbobutyloxy-N-phenyl-4-pyridon; F =
Beispiel 15
Tabletten mit einem Gehalt an Pyridon- oder Bispyridonderivaten können hergestellt werden, indem beispielsweise 1IOO g 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(4'-heptyloxyphenyl)-^-pyridon als aktive Verbindung und 100 g Lactose mit Stärkepaste (aus 25 Gramm Stärke hergestellt) vermischt und im Trockenschrank über Nacht bei ^5 C getrocknet werden. Die Granulationsmasse - wird durch ein Sieb Nr. l6 aus rostfreiem Stahl durchgepreßt und dann mit 2,7 Gramm Stearinsäure und 50 Gramm Talk (jeweils vorher durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit Maschengröße Mr. Ho gesiebt) versetzt und zu Tabletten komprimiert.
Jede Tablette enthält demnach :
Aktive Verbindung ^00 mg
Lactose 100 mg
Stärke 25 mg
Stearinsäure 2,7 mg
Talk 5o mg
20984 4/1240
Beispiel 16
Kapseln mit einem Gehalt an Pyridon- und Bispyridonderivaten können in folgender Weise hergestellt werden, indem beispielsweise MOO g 2,6-Dimethyl-3J5-dicarbäthoxy-N-(il'-heptyloxyphenyl^JJ-pyridon (aktive Verbindung') mit 200 g Laktose und 60 g feinteiligen Silikagtls (Handelsmarke Cab-o-Sil) vermischt und in Kapseln abgefüllt werden.
Jede Kapsel enthält :
Aktive Verbindung 400 mg
Lactose 200 mg
Cab.-o-Sil· Silikagel der4
Cabot Corporation) 6 mg
Beispiel 17
Tabletten mit einem Gehalt an Wirksubstanz lassen sich ebenfalls herstellen, indem beispielsweise 1JOO g 2,6-Dimethyl-2,5 -dicarbäthoxy-N-tip-butoxyphenyD-iJ-pyridon und 200 g Stärke zu etwa 1,25 cm großen Vorkomprimaten verpreßt und dann anschließend mit einer Fitz-Mühle vermählen werden. Das Granulat wird mit 1,5 E Magnesiumstearat bestäubt und auf einer B2-Tablettiermaschine unter Verwendung von ebenen 12 mm-Stempeln verpreßt.
Jede Tablette enthält demnach :
Aktive Verbindung JJOO mg
Stärke 200 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
Beispiel 18
Suppositorien können hergestellt werden, indem beispielsweise 16 g Kakaooutter bei 500C geschmolzen.und H g 2,6-Dimethyl-2,5-dicarbäthoxy-N-(4'-n -butoxyphenyl)-4-pyridon zugegeben werden. Anschließend wird die Mischung homogenisiert, in Formen gegossen und zum Erstarren gebracht. Dann werden die Suppositorien entnommen und eingewickelt.
Beispiel 19
Eine Salbe mit Gehalt an diesen Wirkstoffen kann in folgender Weise hergestellt werden, indem beispielsweise 200 mg p-Hydroxy· benzoesäure-methylester und-5o ng p-Hydroxybenzoesäurepropylester in 80 ml siedendem Wasser gelöst und auf 700C abgekühlt werden. Diese Lösung wird zu. einer auf 70 C erwärmten Schmelze aus 10 g Cetyl-steary alkohol und 400 mg 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(H'-(3"-pentyloxy)-phenyl)-4-pyridon zugegeben und einhomogenisiert. Die Mischung wird so lange gerührt, bis die Temperatur auf etwa 450C abgesunken ist. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Salbe in Tuben abgefüllt.
2 0 9 81* 4 / 1 ? /,
7217739
-Vi- r
ZA O of
d. Jo
Die Suspension enthält demnach
Aktive Verbindung o,iji
hydratisiertes Silikat
Carboxymethylcellulose 0,25s
p-HydroxybenzoesäuremethyI-
ester 0,055s
p-Hydroxybenzoesäur propyl- 20 %
ester
7O$Sige Sorbitollösung 100 %
arömatisiertes Wasser
q.s. ad
209844/1740

Claims (1)

  1. in der FL una FL gleich oder verschieden sein können und nicht substituierte A.lkyl-, Alkylen-, Cycloalkyl- oder Benzylgruppen und R einen gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkyl-Alkoxy-, Nitro-, Chlor-, Fluor- oder Dialkylaminogruppen substituierten Phenylrest bedeuten.
    2. Bispyridonderivata der allgemeinen Formel II
    R1O2C
    CH
    COOR.
    COOR,
    in der R. und
    gleich oder verschieden sein können und nicht substituierte Alkyl-, Alkylen-, Cycloalkyl- oder Benzyl gruppen und R, mindestens einen Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Chlor-, Fluor- oder substituierten Aminorest bedeuten.
    3. 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(2'nethylphenyl)-^-pyridon. l\. 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(3'-ehlorphenyl)-J4-pyridon. 5. 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(Ml-n-butoxyphenyl)-4-pyridon
    20984Λ/1740
    6. 2,6^-Dimethy 1-3,5-dicarbäthoxy-N-(4 ' -methoxyphenyl)-4-pyridon.
    7. 2,6-Dimethy1-3,5~dicarbäthoxy-N-(M'-methy!phenyl)-4-pyridon.
    8. 2>6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(2l,3t-dimethylphenyl)-
    4-pyridon.
    9. 2}6-Diraethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(iJl-nitro-phenyiy-il-pyridon.
    10. 2,6-Dimethy1-3,5-dicarbL^hOXy-N-(U'-dimethylaraino-phenyl)-4-pyridon.
    11. 2,6-Dimethy1-335-dicarbäthoxy-N-(k'-diäthylaminophenyl)-il-pyridon.
    12. 2}6-Dimethyl-3-carbäthoxy-5-carbobenzyloxy-N-phenyl-4-pyridon.
    13. 2,6-Dimethyl-3-carbäthoxy-5-carbobutoxy-M-phenyl-iJ-pyridon. IiI. l,if-Bis-(2' ,6'-dimethyl-3' }5'-dicarbäthoxy-4 '-pyridon-l'-yl)-2-methylbenzol.
    15. 1, ii-Bis- (2' ,6' -dinnithy 1-3' ,5' -dicarbäthoxy-4 ' -pyridon-1' -yl)-2-methoxy-benzol.
    16. l,U-Bis-(2' ,6l-dimethyl-31,5'-dicarbäthoxy-il'-pyridon-1'-yl)-2,5-dimethyl-benzol.
    17. 2,6-Dimethy1-3}5-dicarbäthoxy-N-(4'-isobutoxypheny1)-H-pyridon.
    18. 2,6-Dimethy 1-3,5-dicarbäthoxy-N-(1J' -isopentyloxyphenyl)-il-pyridon.
    19. 2,6-Dimethy 1-3,5-dicarbäthoxy-N-1}'-pentyloxyphenyl)-4-pyridon.
    20. 2,6-Dimethy 1-3,5-dicarbäthoxy-N-(ii'-heptyloxyphenyl)-4-
    pyridon.
    21. 2>6-DiTnothyl-3,5-dicarbfithoxy-H-(i}t-octyloxyphenyl)-1!-
    pyridon.
    22. 2,6-Dimethy1-3,5-dicarbäthoxy-N-(A'-tetradecyloxyphenyl)-A-pyridon.
    23. 2,6-Dimethy1-3,5-dicarbäthoxy-N-(4'-octadecyloxyphenyl)-A-pyridon.
    21I. 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(A'-decyloxyphenyl)-A-pyridon.
    25. 2,6-Dimethy1-3,5-dicarbäthoxy-N-(IP-cyclohexyloxyphenyl)-A-pyridon.
    26. 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthdxy-N-(A'-heptadecyloxyphenyl)-A-pyridon.
    27. 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-( A'-(3"-hexyloxy)-phenyl) A-pyridon.
    28. 2,6-Dimethy 1-3,5-dicarbäthoxy-N-(A'-pentadecyloxyphenyl)-4-pyridon.
    29. 2,6-Dimethy 1-3,5-dicarbäthoxy-N- (A '-(i»"-heptyloxy)-phenylj-A-pyridon.
    30. 2,6-Dimethy1-3,5-dicarbäthoxy-N-( 4'-(2"-heptyloxy)-phenyl-) 4-pyridon.
    31. 2,6-Dimethy 1-3,5-dicarbäthoxy-N- (h '-(1"-octyloxy)-phenyl)!- A-pyridon.
    32. 2,6-Dimethy1-3,5-dicarbäthoxy-N-( h'-(3"-pentyloxy)-phenyl) 4-pyridon.
    33. 2,6-Dimethy1-3,5-dicarbäthoxy-N-(4'-propoxyphenyI)-A-
    pyridon.
    J)H. 2,6-Dimethy 1-3,5-dicarbäthoxy-N-(A '-hexyloxyphenyl)-A-
    pyridon.
    35. 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(2·,A'-dimethoxyphenyl)-A-pyridon.
    7Π
    36. 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(4'-chlorphenyl)-4-pyridon.
    37. 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(4•-fluorphenyl)-4-pyridon.
    38. 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(2l-fluorphenyl)-4-pyridon.
    39. 2,6-Dimethy1-3,5-dicarbäthoxy-N-(3'-fluorphenyl)-4-pyridon.
    40. 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-N-(4'-äthoxyphenyl)-4-pyridon.
    41. 2,6-Dimethy1-3,S-dicarbmethoxy-N-phenyl^-pyridon.
    42. 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbisopropyloxy-N-phenyl-1^-pyridon.
    43. 2>6-Dimethyl-3,5-dicarbocyclohexyloxy-M-phenyl-4-pyridon.
    44. 2,6-Dimethy1-3,5-dicarbo-(1·-propen)-yloxy-N-phenyl-4-pyridon.
    45. 2,6-Dimethy1-3,5~dicarbisobutyloxy-N-phenyl-4-pyridon.
    46. 2,6-Dimethyl-3,5~dicarbobutyloxy-N-phenyl-4-pyridon.
    47. Verfahren zur Herstellung von Pyridonderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pyron der allgemeinen Formel III
    209844/1240
    7217739
    - ar -
    in der R^ und R 2 die in Anspruch l angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    R -
    in der R die angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird.
    . Verfahren zur Herstellung von Pyridonderivaten der allgemeinen Formel II nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pyron der allgemeinen Formel III
    COOR1
    CH3
    in der R. und R„ die angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    in der R, die angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird.
    *I9. Verfahren nach Anspruch 47 oder 4 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Essigsäure bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise von 100 bis 130 C, durchgeführt wird.
    50. Verfahren nach Anspruch 47 oder 48, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II, in der R1 eine andere Bedeutung als eine Äthyl-
    gruppe hat und FL eine Äthylgruppe bedeutet, 2,6-Dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1J-pyron vor der Umsetzung mit einem Amin einer Umesterung mit einem geeigneten Alkohol unterzogen wird.
    51. Verfahren nach Anspruch 47 oder 48, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II, in denen R1 und R eine andere Bedeutung als eine Äthylgruppe haben, die entsprechenden Pyrone der allgemeinen Formel I, in denen R. und R eine Xthylcruppe bedeuten, verseift und die freien Carboxylgruppen mit einem geeigneten Alkohol wieder verestert werden.
    52. Verfahren nach Anspruch 51» dadurch gekennzeichnet, daß die freien Carboxylgruppen vorher in das Säurechlorid überführt und dann mit einem geeigneten Alkohol umgesetzt werden.
    53· Antiphlogistikum und/oder Anal'getikum gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Pyridon- und/oder Bispyridonderivaten gemäß Anspruch 1 bis Ί6.
    si :we
    209844/1240
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