DE2213704C3 - 07.03.72 Japan 22767-72 Verfahren zur Herstellung von Aluminiumsalzen von Carboxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen - Google Patents

Description

in der Y eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe — OOC — Φ₃ bedeutet, Φ_χ, Φ₂ und Φ₃, die gleich oder verschieden sein können, einen Carboxylgruppen-freien Rest einer Carboxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindung bedeuten und η eine Zahl von 1 bis 50 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ao mindestens eine Carboxylgruppen enthaltende, pharmazeutisch wirksame Verbindung, ausgedrückt durch die folgende Formel

Φ-COOH (H) _a5

in der jedes Φ den Carboxylgruppen-freien Rest einer Carboxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindung bedeutet, mit einer organischen Aluminiumverbindung der folgenden Formel

R₁

Al - R₃

(HI)

35

in der R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, einen aliphatischen, acyclischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und R₃ einen Kohlenwasserstoffrest, wie er für R₁ und R₂ definiert wurde und der gleich oder verschieden sein kann von R₁ und R₂, oder eine Hydrocarbyloxygruppe der Formel OR₄ bedeuten, worin R₄ einen aliphatischen, acyclischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einer Atmosphäre aus Inertgas unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Atmosphärendruck und bei einer Temperatur im Bereich von —50° C bis 15O⁰C umsetzt und, wenn das Reaktionsprodukt ein disubstituiertes Aluminiumsalz der Carboxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindung ist, dieses hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von — 30⁰C bis Zimmertemperatur durchführt.

Eine große Anzahl Carboxylgruppen enthaltender, larmazeutisch wirksamer Verbindungen ist bekannt, doch sind nur wenige pharmazeutisch wirksame luminiumsalze bekannt. Bis jetzt wurden nur solche erbindungen, wie Monohydroxyaluminium-di-[N-'-trifluorrnethylphenylJ-anthranilatlundAluminium- tri-[N-(3'-triflucrmethy!phenyl)-anthranilat] beschrieben. Das Verfahren zur Herstellung solcher AIuminiumsalzs besteht darin, daß man die entsprechende freie Carbonsäure oder ihr Alkalisalz mit Aluminiumhydroxyd, einem Aluminiumhalogenid oder einem Aluminiumnitrate umsetzt (publizierte japanische Patentanmeldung 6200/67) oder indem man die freie Carbonsäure oder ihr Alkalisalz mit einem AIuminiumalkoholat umsetzt (publizierte japanische Patentanmeldung 25564/68).

Bei diesem bekannten Verfahren zur Herstellung von Aluminiumsalzen dauert es lange, bis <:■■& Umsetzung beendigt ist. Beispielsweise ist es im allgemeinen erforderlich, die Reaktionsteilnehmer in einem Wasserbad während 5 Stunden oder langer zu erwärmen. Weiterhin wird das entstehende Aluminiumsalz im allgemeinen in Form einer Mischung verschiedener Salze, wie der Monosalze, Bis-Salze und/oderTris-Salze erhalten, d. h., das Produkt besitzt Nachteile, da es nicht sehr rein ist.

Das bekannte Verfahren weist noch andere Nachteile auf. Verwendet man als Ausgangssäure oder -salz Verbindungen, die im Molekül relativ schwache Bindungen enthalten wie Ester, Amide, Acetale und Ketalbindungen, so werden solche Bindungen während der Umsetzung leicht gespalten, oder es findet eine Esteraustausch- bzw. Veresterungsreaktion statt mit dem Ergebnis, daß man das gewünschte Aluminiumsalz überhaupt nicht erhält oder, wenn man es erhält, die Ausbeute extrem niedrig ist. Weiterhin erhält man bei dem bekannten Verfahren nur ein Monomeres des Aluminiumsalzes, und es ist extrem schwierig, zusammengesetzte substituierte Aluminiumsalze aus zwei oder drei Carboxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen gemäß dem bekannten Verfahren herzusteilen.

Es wurde nun gefunden, daß jede der vielen Carboxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, die bis jetzt bekannt waren, leicht mit einer organischen Aluminiumverbindung umgesetzt werden können, die durch die folgende Formel dargestellt wird:

Al — R₃

(HD

worin Rj und R₂, die gleich oder verschieden sein können, einen aliphatischen, acyclischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und R₃ einen Kohlenwasserstoffrest, wie er bei R₁ und R₂ definiert wurde, und der gleich oder verschieden sein kann von R₁ und R₂ oder eine Hydrocarbyloxygruppe der Formel OR₄ bedeuten, worin R₁ eine aliphatisch^, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellt.

Bei dieser Umsetzung wird ein Aluminiumsalz gebildet. Wird die obige Reaktion durchgeführt, indem man die Carboxylgruppen enthaltende, pharmazeutisch wirksame Verbindung in Form einer Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Lösung der organischen. Aluminiumverbindung zufügt, die durch die obige Formel (III) ausgedrückt wird und die in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst ist, so wird nicht nur das Monomere eines disubstituierten oder trisubstituierten einfachen Aluminiumsalzes der Carboxylgruppen enthaltenden,

pharmazeutisch wirksamen Verbindung gebildet, sonjern es entsteht ebenfalls ein Polymeres eines solchen Salzes mit einem niedrigen Polymerisationsgrad. Fügt man zwei oder drei Carboxylgruppen enthaltende, pharmazeutisch wirksame Verbindungen gleichzeitig ader nacheinander in das obige Reaktionsmedium, so kann man ebenfalls ein Monomeres oder ein niedriges Polymeres eines di- oder trisubstituierten zusammengesetzten oder gemischten Aluminiumsalz erhalten.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Aluminiumsalzen von Carboxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel

_χ — COO

Φ₂ — COO'

Al-Y

(IV)

in der Y eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe — 0OC — Φ₃ bedeutet, Φ,, Φ₂ und Φ₃, die gleich oder verschieden sein können, einen Carboxylgruppenfreien Rest einer Carboxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindung bedeuten und η eine Zahl von 1 bis 50 darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man mindestens eine Carboxylgruppen enthaltende, pharmazeutisch wirksame Verbindung, ausgedrückt durch die folgende Formel

Φ — COOH

(H)

in der jedes Φ den Carboxylgruppen-freien Rest einer Carboxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindung bedeutet, mit einer organischen Aluminiumverbindung der folgenden Formel

Al — R,

(III)

in der R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, einen aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und R₃ einen Kohlenwasserstoffrest, wie er für R₁ und R₂ definiert wurde und der gleich oder verschieden sein kann von R₁ und R₂ oder eine Hydrocarbyloxygruppe der Formel OR₄ bedeuten, worin R₄ einen aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einer Atmosphäre aus Inertgas unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Atmosphärendruck und bei einer Temperatur im Bereich von —50 bis 15O⁰C umsetzt und, wenn das Reaktionsprodukt ein disubstituiertes Aluminiumsalz der Carboxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindung ist, dieses hydrolysiert.

Als Inertgas kommen z. B. Stickstoff, Argon oder Helium in Frage.

Das vorstehende Verfahren wird vorzugsweise im Bereich von —30° C bis Zimmertemperatur durchgeführt.

Als inertes organisches Lösungsmittel kann z. B. Äther verwendet werden.

Es wurde gefunden, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, wenn man organische Aluminiumverbindungen der obigen Formel (III) unter den Re. ktionsbedingungen mit pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, die in ihrem Molekül zusätzlich zu einer freien Carboxylgruppe andere aktive Wasserstoff enthaltende Gruppen wie primäre und sekundäre Aminogruppen, Mercaptogruppen oder Hydroxylgruppen enthalten, umsetzt, diese vorzugsweise mit dem aktiven Kohlenwasserstoffrest der Hydroxylgruppe reagieren, wobei ein Kohlenwasserstoff oder ein Alkohol abgespalten wird, und daß sie erst sekundär m;t anderen aktiven Wasserstoff enthaltenden Gruppen

ίο reagieren, wobei komplexe Bindungen oder eine Komplexverbirtdung gebildet wird. Eine solche Umsetzung verläuft selbst unter sehr milden Bedingungen glatt ab, so daß selbst bei relativ schwachen Bedingungen wie bei Ester-, Amid-, Acetal- und Ketalbindungen keine Spaltung auftritt.

In niedrigen Polymeren von Aluminiumsalzen von Carboxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden und bei denen

ao der Polymerisationsgrad (nämlich »w« in der obigen Formel IV) auf geeignete Weise eingestellt wurde, wird die pharmazeutisch wirksame Verbindung, die in den niedrigen Polymeren enthalten ist, wenn sie verabreicht wird, allmählich freigesetzt, wodurch die

as pharmazeutische Wirkung kontinuierlich längere Zeit als im Falle der Verabreichung der pharmazeutisch wirksamen Verbindung oder des Monomeren des Aluminiumsalzes davon allein aufrechterhalten werden kann.

Weiterhin ist die freie Carboxylgruppe in solchen niedrigen Polymeren geschützt, und dadurch können Nebenwirkungen, die durch die freie Carboxylgruppe verursacht werden, wie Geschwürbildung an Magenoder Darmwänden, verhütet werden. Dies ist ein wesentlicher Vorteil, den man durch Verwendung der niedrigen Polymeren von Aluminiumsalzen von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen erzielt.

Entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es ebenfalls möglich, mit großer Leichtigkeit zusammengesetzte substituierte bzw, verschieden substituierte Aluminiumsalze aus zwei oder drei Carboxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen herzustellen. Solche zusammengesetzten oder gemischten Aluminiumsalze sind gemischte Salze von zwei oder drei verschiedenen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen und besitzen daher verschiedene Vorteile. Beispielsweise kann man in einem gemischten Salz, das aus einer Kombination aus einem Grundstoff und einem Adjuvans besteht, Synergismus wie Addition oder Potenzierung erreichen oder die Nebenwirkungen des Grundstoffs durch das Adjuvans vermindern. Die Aktivität des Grundstoffs kann so eingestellt werden, daß dieser graduell oder sofort wirkt, indem man ein geeignetes Adjuvans mit dem Grundstoff kombiniert. Weiterhin können durch die Aluminiumsalzbildungdie Nebenwirkungendes Grundstoffs vermindert werden, weil dann die freien Carboxylgruppen des Grundstoffs geschützt sind, oder möglicherweise kann der Grundstoff in fester Form erhalten werden, in der er für die Verabreichung oder die Herstellung der Tabletten od. dgl. geeigneter ist.

In dei vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck »substituiertes einfaches Aluminiumsalz« ein Aluminiumsalz aus einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung mit einer Carboxylgruppe und der Ausdruck »substituiertes gemischtes Aluminiumsalz« bzw. »substituiertes zusarmrengesetites Aluminiumsalz« ein Aluminiumsalz, das zwei oder mehrere pharmazeutisch

wirksame Verbindungen, die Carboxylgruppen ent-

BeT'd^eem erfndungsgemäßen Verfahren kann jede
phannazeutisch wirkte Verbindung die Carboxyl-

puppen enthalt, eingesetzt werdenund in das,disubst.- ^

iuierte oder trisubstituierte Alumimurisalz überfuhrt napntn

werden. Eine große Anzahl von Carboxylgruppen ent- ^) Hypotonische Mittel

haltenden, phannazeutisch wirksamen Verbindungen (Blutdruck senkende Mittel)

ist bis heute bekannt und alle können bei dem erfin- ^y^N^.r^taethyO-S-sulfamoylanthranil-

dungsgemaßen Verfahren eingesetzt werden. In der io jt-^nior r« \± j . /

vorliegenden Erfindung werden diese pharmazeutisch säure.

wirksamen Verbindungen, die eine Carboxylgruppe (4) Antidiarrhöe-Mittel
enthalten, aus Zweckdienlichkeitsgründen durch die

folgende Formel dargestellt 3-Hydroxynaphthoesaure.

Φ-COOH (H) ^l5 (5) Gallemittel

worin Φ den Carboxylgruppen-freien Rest einer Carb- Dihydrocholsäure, Ursodesoxycholsäure, Cholsäure.. oxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen «-(l-Hydrox_y-4-_Phenylcydohexyl)-buttersa_U^ MonoVerbindung bedeutet. «-(S-norbornen^-yO-athylsuccinat und 1-Methoxy-

Insbesondere wird der Rest Φ ausgewählt unter *> 4-naphthylpropionsäure.

geraden und verzweigten Alkenylgruppen, substitu- .„ _Μ}Ά^ ^_11n den CholesterinspiegeJ

ierten und unsubstituierten alicyclischen Kohlen- _{zu ern}jedrigen

wasserstoffgruppen, substituierten und unsubstitu- .. , - -- _T-i-

ierten kondensierten alicycüschen Kohlenwasserstoff- Nicotinsäure, Pyndyl-3-essigsaure, Lmolsaure, Li-

gruppen, substituierten und unsubstituierten aroma- «5 nolensäure und Arachidonsaure.

tischen Kohlenwasserstoffgruppen und substituierten ,^ Vitamine
und unsubstituierten heterocyclischen Kohlenwasser-

Stoffgruppen. Orotsäure bzw. Uracil-4-carbonsaure (Vitamin B₁₃),

Typische Beispiele für pharmazeutisch wirksame Ascorbinsäure (Vitamin C), Biotin (Vitamin H).

Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung ver- 30 ,%. Antileukämie-Mittel
wendet werden und die Carboxylgruppen enthalten,

sind die folgenden. Amethoterin und Aminoptenn.

(1) Antipyretische, analgetische und (9) Antibiotika

antiphlogisüsche Verbindungen ₃₅ Hydroxybenzylpenicillin (Penicillin X), Phenoxy-

Acetylsalicylsäure, Salicylsalicylsäure, Acetylsalicyl- methylpenicillin, Heptylpenicillin, Pentenylpenicillin,

salicylsäure, Salicylsäure, N-(3'-Trifluormethylphenyl)- Ampicillin, Oxacillin, Calpenicillin, Cloxacillin, Di-

anthranilsäure,N-(2,3-Dimethylphenyl>anthranilsäure_> chloroxacillin, Phenäthicillin, Propicillin, Methicillin,

p-Isobutylphenylessigsäure, p-Isobutylphenylpropion- Cephalothin und Cephaloridin,

säure !-(p-ChlorbenzoyO-S-methoxy-l-methylindol- 40 _{(10) Hämostatische Mittd}

3-essigsäure, N-(4,5-Dihydronaphth-[2,l-d]-isoxazol- ^v '

3-carbonyl)-L-gIutamin, 4,5-Dihydronaphth-[2,l-d]- 4-Aminomethylcyclohexyl-carbonsäure, 4-Amino-

isoxazol-3-essigsäure, 7-Methoxy-4,5-dihydronaphth- äthylcyclohexylcarbonsäure und 4-Aminomethyl-l,2,

[2,l-d]-isoxazol-3-essigsäure, Naphth-f2,l-d]-isoxazol- 3,4-tetrahydronaphthoesäure und 4-Aminoäthyl-l,2,

3-essigsäure, N-(Naphth-[2,l-d]-isoxazo!-3-carbonyl)- 45 3,4-tetrahydronaphthoesäure.

L-phenylalanin, N-(8-Methoxynaphth-[2,l-d]-iso- Antivirusmittel

xazol-S-carbo'iyO-L-glycin, N-(8-Methoxy-4,5-di- ⁽¹¹⁾ Antivirusmittel

hydronaphth - [2,1 - d] - isoxazol - 3 - carbonyl) - L - glycin, ρ - [1 - (4 - Phenylbenzoyl) -1 - äthoxy ] - methylamino-

N-(7-Methoxynaphth-[2,l-d]-isoxazol-3-carbonyl)- benzoesäure und l-Äthyl-4-oxo-[5,6-e]-picolino-nico-

L-glycin, N-(8-Methoxy-4,5-dihydronaphth-[2,l-d]- 50 tinsäure.

isoxazol-3-carbonyl)-alanin, N-(Naphth-[2,l-d]-iso- _(n) Chemo-Therapeutika
xazol - 3 - carbonyl) - L-glycin, N - (4,5 - Dihydronaphth-

[2,l-d]-isoxazol-3-carbonyl)-L-glycin, N-(4,5-Dihy- p-Aminosalicylsäure.

dronaphth-[2,1-d]-isoxazol-3-carbonyl)-L-alanin, Organische Aluminiumverbindungen der obigen

N-(4,5-Dihydronaphth-[2,l-d]-isoxazol-3-carbonyl)- 55 Formel (III), die bei der vorliegenden Erfindung ver-

L-phenylalanin und N-a-(4,5-Dihydrcnaphth-[2,l-d]- wendet werden können, umfassen Tri-(hydrocarbyl)-

isoxazol-3-carbonyl)-L-glutamin und N-(7-Meth- aluminium, ausgedrückt durch die Formel
oxy-4,5-dihydronaphth-[2,l-d]-isoxazol-3-carbonyI)-

L-glycin. R₁

(2) Antiulcermittel bzw. Mittel gegen Geschwüre /^A^ — ^3 (HI-I)

4,5-Dihydronaphth-[l,2-c]-isoxazol-3-carbonsäure, ^2
N - (4,5 - Dihydronaphth - [1,2 -c] - isoxazol - 3 -carbonyl)-

L-glutamin, N-(Naphth-[l,2-c]-isoxazol-3-carbonyl)- worin Ri und R₂ die in Formel (III) gegebene Defi-

L-glutamin, N-(4,5-Dihydronaphth-[l,2-c]-isoxazol- 65 tionen besitzen und R'₃ einen Kohlenwasserstoffrest,

3-carbonyl)-L-glycin, N-(4,5-Dihydronaphth-[l,2-c]- wie er bei R, und R₂ in Formel (III) definiert wurde,

isoxazol-3-carbonyl)-L-aIanin, N-(4,5-Dihydronaphth- bedeutet und wobei dieser gleich oder verschieden sein

[l,2-c]-isoxazol-3-carbonyl)-lysin, N-(4,5-Dihydro- kann wie R₁ und R₂, und Di-(hydrocarbyl)-mono-(hy-

lrocarbyloxy)-aluminium, ausgedrückt durch die folgende Formel

Al — OR₄

(IH-2)

worin R₁, R₈ und R₄ die in der obigen Formel (III) gegebenen Definitionen besitzen.

Bevorzugte Beispiel von R₁, R₈ und R'₃ in der Formel (III-l) und (III-2) sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und Phenyl- und Benzylgruppen. Als solche Alkylgruppen sollen beispielsweise erwähnt werden Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Amyl-, Isoamyl- und sek.-Amylgruppen. Als Cycloalkylgruppen seien beispielsweise erwähnt Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppen. Unter diesen Gruppen besitzen die Alkylgruppen die höchste Reaktivität bei der Umsetzung mit der pharmazeutisch wirksamen Verbindung, die durch die Formel (II) dargestellt wird, und unter den Alkylgruppen zeigen solche, die eine kleinere Anzahl an Kohlenstoffatomen besitzen, eine hohe Reaktivität bei der Umsetzung mit pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der Formel (III).

Beispiele von organischen Aluminiumverbindungen, die durch die obige Formel (III-l) ausgedrückt werden, sind Triäthylaluminium, Tripropylaluminium, Triisobutylaluminium, Triphenylaluminium, Diäthylpropylaluminium, Diäthylbutylaluminium und Triamylaluminium.

Bevorzugte Beispiele von Gruppen R₄ der obigen Formel (II1-2) sind geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen wie Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Amyl-, Isoamyl- und sek.-Amylgruppen. Da die Alkoxygruppe (— OR₄) mit der pharmazeutisch wirksamen Verbindung der Formel (II) eine geringere Reaktivität aufweist als die Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- und Benzylgruppen der Gruppen R₁, R» und R'„, sind organische Aluminiumverbindungen, die durch die Formel (ΙΠ-2) ausgedrückt werden, besonders für die Synthese disubstituierter Aluminiumsalze geeignet. Spezifische Beispiele einer organischen Aluminiumverbindung der Formel (IH-2) sind Diäthyläthoxyaluminium, Diäthylisopropoxyaluminium,Dipropylisopropoxyaluminium, Diisobutyläthoxyaluminium und Diäthylphenoxyaluminium.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht im wesentlichen kein Unterschied zwischen der Herstellung einfacher Aluminiumsalze und gemischter Aluminiumsalze von Carboxylgruppen enthaltenden pharmazeutisch wirksamen Verbindungen. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können die gewünschten Salze erhalten werden, wenn man eine Lösung einer Carboxylgruppen enthaltenden pharmazeutisch wirksamen Verbindung der Formel (II) in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Lösung einer organischen Aluminiumverbindung der obigen Formel (III) in einem inerten organischen Lösungsmittel zufügt und die Lösungen unter wasserfreien Bedingungen umsetzt. Im Falle der Herstellung gemischter Aluminiumsalze muß man die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsteilnehmer beachten.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Lösung aus einer organischen Aluminiumverbindung der obigen Formel (III-l) oder (IH-2) in einem inerten

Lösungsmittel zuerst hergestellt. Als solches inertes organisches Lösungsmittel kann man gesättigte Kohlenwasserstoffe wie n-Pentnan, η-Hexan, n-Heptan und Petroläther, alicyclische Kohlenwasserstoffe wie Cyclopentan und Cyclohexan und Decalin, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und Tetralin, Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Diäthylenglykoldimethyläther und Dimethoxyäthan, Ester wie Äthylacetat, Butylacetat,

»ο Amylacetat und Äthylpropionat, Amide wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid und Ketone wie Aceton und Methyläthylketon verwenden. Diese Lösungsmittel müssen sowohl gegenüber der organischen Aluminiumverbindung als auch gegenüber den

»5 Carboxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, die tatsächlich bei der Umsetzung verwendet werden, inert sein.

Im Falle der Herstellung eines trisubstituierten oder disubstituierten einfachen Aluminiumsalzes einer Carb-

»o oxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindung wird die so hergestellte Lösung der organischen Aluminiumverbindung der Formel (III-l) oder (III-2) in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Lösung der pharmazeutisch wirksamen Verbinas dung in einem inerten organischen Lösungsmittel, das identisch oder verträglich ist mit dem Lösungsmittel, das man zur Herstellung der Lösung der organischen Aluminiumverbindung verwendet hatte, zugefügt ,und dann werden die beiden Lösungen unter Rühren miteinander vermischt. Die obige Reihenfolge der Zugabe kann ebenfalls umgekehrt sein. Das bedeutet, man kann die Lösung der organischen Aluminiumverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel zu der Lösung der Carboxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel zufügen. Im Hinblick auf die Leichtigkeit, mit der die Reaktionswärme kontrolliert werden kann, ist es bevorzugt, die Lösung der organischen Aluminiumverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel allmählich zu der Lösung der pharmazeutisch wirksamen Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel zuzufügen.

Bei der Umsetzung, bei der 3 Mol oder etwas mehr als 3 Mol der Carboxylgruppen enthaltenden, pharmazeutischen wirksamen Verbindung pro Mol organischer Aluminiumverbindung verwendet werden, erhält man ein trisubstituiertes Aluminiumsalz oder ein niedriges Polymeres davon der folgenden Formel

_χ — COO

0! — COO

Al — OOC — (P₁

(IV-I)

Werden ungefähr 2 Mol der pharmazeutisch wirksamen Verbindung pro Mol organischer Aluminiumverbindung umgesetzt, so wird ein disubstituiertes Aluminiumsalz oder dessen niedriges Polymeres der folgenden Formel

^₁-COO

(P₁ — COO

Al-R₃

(TV-2)

gebildet. Das so gebildete disubstituierte Aluminiumsalz oder sein niedriges Polymeres können leicht in

509 624/332

ein basisches disubstituiertes Aluminiumsalz oder in das niedrige Polymere der folgenden Formel

Φ, — COO
Φ, —COO

"Al-OH

(IV-3)

überführt werden, wenn man die entstehende Reaktionsmischung durch Zugabe von Wasser oder durch Einwirkung von Feuchtigkeit in der Luft hydrolysiert. Verwendet man bei der Umsetzung zwei oder drei Carboxylgruppen enthaltende, pharmazeutisch wirksame Verbindungen nacheinander und stellt ein dioder trisubstituiertes gemischtes Aluminiumsalz davon her, wie oben beschrieben, so muß man besonders sorgfältig sein und die Reihenfolge beachten, in der man die Reaktionsteilnehmer zufügt. Zu der Lösung der organischen Aluminiumverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel, die wie oben beschrieben hergestellt wurde, fügt man gleichzeitig oder nacheinander Lösungen von zwei oder mehreren pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, die Carboxylgruppen enthalten, in inerten organischen Lösungsmitteln. Es ist bevorzugt, die Lösungen aus pharmazeutisch wirksamen Verbindungen nacheinander zuzufügen. Wird die Reihenfolge der Zugabe umgekehrt, d. h. wird die Lösung aus organischer Aluminiumverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel zu den Lösungen der Hydroxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen zugegeben, so bildet sich eine Mischung aus verschiedenen trisubstituierten oder disubstituierten einfachen Salzen aus zwei oder drei pharmazeutisch wirksamen Verbindungen oder aus verschiedenen trisubstituierten oder disubstituierten gemischten Aluminiumsalzen der pharmazeutisch wirksamen Verbindungen. Daher ist eine solche Zugabeweise nicht bevorzugt. Die Gesamtmenge der zwei oder drei Carboxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, die zugefügt wird, kann 2 Mol oder etwas höher pro Mol organischer Aluminiumverbindung sein. Beispielsweise bildet sich ein disubstituiertes gemischtes Aluminiumsalz oder sein niedriges Polymeres, ausgedrückt durch folgende Formeln oxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen.

Das Reaktionsprodukt, das durch die obigen Formeln (IV-4) oder (IV-5) dargestellt wird, wird durch Zugabe von Wasser oder durch die Einwirkung von Feuchtigkeit in der Luft zu einer anderen erfindungsgemäßen Form hydrolysiert, nämlich zu dem basischen disubstituierten gemischten Aluminiumsalz der folgenden Formel

10 Φι— COO

— coo ^y

;ai—oh

(IV-6)

»a In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform werden ungefähr 2 Mol einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung (Φ/ — COOH) und ungefähr 1 Mol einer anderen pharmazeutisch wirksamen Ver- «o bindung (Φ_Ε' — COOH) oder ungefähr 3 Mol oder etwas mehr als 3 Mol einer äquimolaren Mischung aus drei verschiedenen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen

_a5 (Φ/ — COOH, Φ₂' — COOH und Φ₃' — COOH) mit 1 Mol organischer Aluminiumverbindung der Formel (III-l) oder (III-2) umgesetzt. Dabei wird ein trisubstituiertes gemischtes Aluminiumsalz oder dessen niedriges Polymeres, ausgedrückt durch die folgenden Formeln

oder

_χ' — COO

ι — COO

Φ,' —COO.

φ: — coo

Al —OOC—Φ,'

(IV-7)

^X.A1 — OOC— 0'

(IV-8)

Φ,' - COO.

Φ ' — COO

Φ,' — COO,

Al — R₃'

(IV-4)

Al-OR₄

Φ,' — COO

(IV-5)

wenn das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung von je einem Mol der beiden pharmazeutisch wirksamen Verbindungen

(Φ/ — COOH und Φ-.' — COOH)

pro Mol organischer Aluminiumverbindung durchgeführt wird.

In den obigen Formeln und in den Formeln, die folgen, bedeuten Φ/, Φι und Φ₃', die voneinander verschieden sind, Carcoxylgruppen-freie Reste von Carberhalten, worin, wie aus den obigen Formeln ersichtlich ist, zwei oder drei pharmazeutisch wirksame Verbindungen als Substituenten vorhanden sind.

In einigen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, die zusätzlich zu den Carboxylgruppen andere aktive Wasserstoffatome enthaltende Gruppen wie Hydroxyl- und Aminogruppen enthalten, bilden diese aktiven Wasserstoff enthaltende Gruppen zur gleichen Zeit, wie die Carboxylgruppen ein Aluminiumsalz bilden, komplexe Bindungen. Wenn man beispielsweise p-Aminosalicylsäure als pharmazeutisch wirksame Verbindung verwendet, so bildet entweder die Amino· oder die Hydroxylgruppe gleichzeitig eine komplexe Bindung bei der Umsetzung der Carboxylgruppe, was die Bildung von Aluminium-bis-(4-amino-2-hydroxy benzoat) mit sich bringt.

Die salzbildende Reaktion zwischen einer odei mehrere Carboxylgruppen enthaltenden, pharmazeu tisch wirksamen Verbindungen und der organischer Aluminiumverbindung, die durch die obige Forme (III-!) oder (II1-2) ausgedrückt wird, wird in eine Inertgasatmosphäre wie Stickstoff, Argon und Heliun durchgeführt. Bei dieser Salzbildung verläuft zucrs

bevorzugt eine Kohlenwasserstoffabspaltung zwischei

dem Kohlenwasserstoffrest, der an das Aluminium atom gebunden ist, und dem aktiven Wasserstoffaton

11 12

der Carboxylgruppe der pharmazeutisch wirksamen miniumsalz, das durch die obige Formel (IV-4) oder Verbindung. Die Alkoholabspaltung zwischen der (IV-6) dargestellt wird, oder ein trisubstituiertes ge-Alkoxygruppe der organischen Aluminiumverbindung, mischtes Aluminiumsalz, das durch die obige Formel die durch die Formel (HI-2) ausgedrückt wird, und (IV-7) dargestellt wird, herzustellen, indem man zu dem aktiven Wasserstoffatom der Carboxylgruppe ver- 5 der obigen Reaktionsmischung einschließlich des läuft nicht so heftig wie die Kohlenwasserstoff- monosubstituierten Aluminiumsalzes oder eines einabspaltung. Daher sind bei der Alkoholabspaltung fachen disubstituierten Aluminiumsalzes eine andere höhere Temperaturen nötig als bei der Kohlenwasser- Carboxylgruppen enthaltende, pharmazeutisch wirkstoffabspaltung. Wenn daher die Bildung eines di- same Verbindung in einer Menge von ungefähr 1 Mol/ substituierten Aluminiumsalzes erwünscht ist, ist es io Mol organischer Aluminiumverbindung zufügt. Gevorteilhaft, eine organische Aluminiumverbindung wünschtenfalls ist es möglich, ein gemischtes AIuder Formel (ΠΙ-2) zu verwenden, und nicht eine orga- miniumsalz der obigen Formel (IV-8) zu bilden, das nische Aluminiumverbindung der Formel (III-l). durch drei verschiedene pharmazeutisch wirksame

Die Bildung des disubstituierten Aluminiumsalzes Verbindungen substituiert ist, indem man zu der Reakdurch Kohlenwasserstoffabspaltung zwischen der phar- 15 tionsmischung, die das disubstituierte Aluminiumsalz mazeutisch wirksamen Verbindung und dem Tri- der Formel (IV-4) oder (IV-6) enthält, eine andere (hydrocarbyl)-aluminium oder die Alkoholabspaltung Sorte von Carboxylgruppen enthaltender, pharmazwischen der pharmazeutisch wirksamen Verbindung zeutisch wirksamer Verbindung zufügt in einer Menge und dem Di-(hydrc<»rbyl)-inono-(hydrocarbyloxy)- von ungefähr 1 Mol/Mol organischer Aluminiumaluminium wird erzielt, indem man die beiden Reak- ao verbindung und die Reaktionsmischung umsetzt,
tionsteilnehmer in einem inerten organischen Lösungs- Nach der vorhegenden Erfindung ist es möglich, mittel rührt und vermischt, vorzugsweise während sich wenn man, wie oben beschrieben, zwei oder drei unterdie Reaktionsteilnehmer in gelöstem Zustand in dem schiedliche pharmazeutische wirksame Verbindungen, Lösungsmittel befinden, wobei man in der Kälte oder die Carboxylgruppen enthalten, nacheinander mit der auch bei Temperaturen arbeitet, die höher sind als der 35 obenerwähnten organischen Aluminiumverbindung Siedepunkt des Lösungsmittels; beispielsweise kann in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, man bei Temperaturen im Bereich von —50 bis 6O⁰C, ein gewünschtes substituiertes gemischtes Aluminiumvorzugsweise von —30° C bis Zimmertemperatur, ar- salz herzustellen, wobei man die Art und Anzahl der beiten, wobei man eine Zeitdauer im Bereich von pharmazeutisch wirksamen Verbindung, die an der 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 30 Salzbildung teilnehmen kann, regulieren kann.
3 Stunden, wählt. Die Bildung eines Aluminiumsalzes Es ist selbstverständlich, wie oben beschrieben, ebendurch Alkoholabspaltung zwischen der Hydrocarbyl- falls möglich, ein disubstituiertes Aluminiumsalz heroxygruppe (vorzugsweise einer Alkoxygruppe mit 2 zustellen und dieses in ein basisches disubstituiertes bis 5 Kohlenstoffatomen) der organischen Aluminium- Aluminiumsalz durch Hydrolyse des einmal gebildeten verbindung der Formel (III-2) und dem aktiven 35 disubstituierten Aluminiumsalzes zu überführen.
Wasserstoff- bzw. Kohlenwasserstoff atom der Carb- Diese Hydrolyse kann sehr leicht gemäß einem beoxylgruppe der pharmazeutisch wirksamen Verbin- kannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsdung kann erreicht werden, wenn man die beiden weise, indem man Wasser zu der Reaktionsmischung, Reaktionsteilnehmer in einem inerten organischen die das disubstituierte Aluminiumsalz enthält, zugibt. Lösungsmittel rührt und mischt, vorzugsweise wäh- 40 Die obenerwähnte Salzbildung kann ebenfalls errend man sie in gelöstem Zustand in dem Lösungs- reicht werden, wenn man gleichzeitig zwei oder drei mittel hält, und wobei man relativ hohe Temperaturen, pharmazeutisch wirksame Verbindungen, die eine beispielsweise Temperaturen über 50° C, vorzugsweise Carboxylgruppe enthalten, zufügt und nicht, wie oben von 80 bis 150⁰C, besonders bevorzugt von 90 bis beschrieben, nacheinander die Verbindungen zugibt. 120⁰C, wählt und eine Zeitdauer von 1 bis 3 Stunden 45 In diesem Fall wird jede der pharmazeutisch wirksamen verwendet. Diese Umsetzung wird in einer trockenen Verbindungen in dem obenerwähnten molaren VerAtmosphäre durchgeführt. hältnis zugegeben, und die Gesamtmenge davon wird

Wird eine Lösung einer pharmazeutisch wirksamen auf 2 Mol oder etwas mehr als 2 Mol oder 3 Mol oder Verbindung, die Carboxylgruppen enthält, in einem etwas mehr als 3 Mol/Mol organischer Aluminiuminerten organischen Lösungsmittel zu einer Lösung 50 verbindung eingestellt.

der organischen Aluminiumverbindung in einem Nach den obenerwähnten Verfahren kann man ein inerten organischen Lösungsmittel auf erfindungs- Reaktionsprodukt herstellen, das die gewünschten gemäße Weise zugefügt, bildet sich aus den beiden pharmazeutisch wirksamen Verbindungen in dem geVerbindungen entsprechend der obenerwähnten Koh- wünschten Verhältnis enthält, nämlich ein gewünschtes lenwasserstoffabspaltungsreaktion ein Salz. Wird dem- 55 substituiertes gemischtes Aluminiumsalz,
entsprechend die pharmazeutisch wirksame Verbin- Für die inerten organischen Lösungsmittel, die man dung in einer Menge von ungefähr 1 Mol/Mol orga- für die obige erfindungsgemäße Umsetzung verwendet, nischer Aluminiumverbindung zugefügt, so wird ein gilt das folgende. Das Lösungsmittel, das man zum monosubstituiertes Aluminiumsalz gebildet. Wenn die Lösen der organischen Aluminiumverbindung ver-Menge an pharmazeutisch wirksamer Verbindung auf 60 wendet, ist gleich oder mischbar oder nicht mischbar ungefähr 2 Mol/Mol organischer Aluminiumverbin- mit dem Lösungsmittel, das man zum Lösen der phardung erhöht wird, wird ein einfaches disubstituiertes mazeutisch wirksamen Verbindung, die eine Carb-Aluminiumsalz, das durch die obige Formel (IV-2) oxylgruppe enthält, einsetzt.

ausgedrückt wird, gebildet, und wenn ein weiteres Mol Das trisubstituierte Aluminiumsalz oder disubstipharmazeutisch wirksamer Verbindung noch zugefügt 65 tuierte basische Aluminiumsalz, das nach dem obenwird, wird ein einfaches trisubstituiertes Salz, das durch erwähnten erfindungsgemäßen Verfahren erhalten die obige Formel (IV-I) ausgedrückt wird, gebildet. wird, kann von dem Lösungsmittel in der Reaktions-

Es ist möglich, ein disubstituiertes gemischtes Alu- mischung durch übliche Verfahren, beispielsweise

13 14

durch Filtration, Abzentrifugieren, Abdestillieren des Um den Polymerisationsgrad des entstehenden Alu-

Lösungsmittels, Trocknen unter vermindertem Druck miniumsalzes innerhalb eines gewünschten Bereichs oder ähnlichen Verfahren, abgetrennt werden. Ge- einzustellen, ist es bei der vorliegenden Erfindung mögwünschtenfalls kann das gewonnene Salz durch Um- Hch, bekannte Mittel zur Regulierung des Polymerikristallisation, Ausfällung oder ähnliche Verfahren, 5 sationsgrades zu verwenden.

gereinigt werden. Auf erfindungsgemäße Weise ist es somit möglich,

Nach der vorliegenden Erfindung wird das tri- nicht nur ein niedriges Polymerisat eines Aluminiumsubstituierte Aluminiumsalz oder das disubstituierte salzes mit einem durchschnittlichen Polymerisations-Aluminiumsalz der Carboxylgruppen enthaltenden, grad von ungefähr 1,1 zu erhalten, sondern es ist ebenpharmazeutisch wirksamen Verbindung in Form ent- io falls möglich, ein Polymeres mit einem relativ hohen weder eines Monomeren, das durch die folgende Polymerisationsgrad bis zu 50 herzustellen. Die PolyFormel ausgedrückt wird, meren, die einen durchschnittlichen Polymerisations- _,_no grad von ungefähr 10 oder weniger besitzen, vorzugs- **i COO ν weise ungefähr 5 oder weniger, besonders bevorzugt Al — Y (V) 15 von 1,1 bis 1,5, sind bevorzugt.

φ COO Trisubstituierte einfache Aluminiumsalze und di-

² substituierte einfache Aluminiumsalze der obigen

oder eines Polymeren mit niedrigem Polymerisations- Formeln (TV-I) und (IV-3), die entsprechend dem grad erhalten, worin zwei oder mehr Aluminiumsalz- neuen erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wermonomere der obigen Formel (V) durch eine koordi- ao den, sind neue Verbindungen mit Ausnahme einiger native Bindung polymerisiert sind und das durch die weniger. Das heißt, mit Ausnahme von Aluminiumfolgende Formel tris-[2-N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat], Mono-

hydroxyaluminium -bis- [2-N -G-trifluormethylphenyl)-

Φ, —COO,

;ai—υ

anthranilat], Monohydroxyaluminium-bis-(acetylsalil) i AI

»5 cylat), einem disubstituierten basischen einfachen AIu- *■ ' miniumsalz von Ampicillin, trisubstituierten basischen

einfachen Aluminiumsalzen und disubstituierten basischen einfachen Aluminiumsalzen von substituierten ausgedrückt wird, worin m eine Zahl bedeutet, die und unsubstituierten Naphth-[2,l-d]-isoxazol-3-äthangrößer ist als 1 und nicht auf eine ganze Zahl be- 30 carbonsäuren und trisubstituierten einfachen Aluschränkt ist. miniumsalzen und disubstituierten einfachen basischen

In der vorliegenden Erfindung ist der Polymeri- Alumiuiumsalzen von substituierten und unsubstitusationsgrad (/1 oder m) des Aluminiumsalzpolymeren ierten Naphth-[l,2-c]-isoxazol-3-essigsäuren (von dieein durchschnittlicher Polymerisationsgrad, der aus sen Aluminiumsalzen sind jedoch nur die Monomerendem Wert des durchschnittlichen Molekulargewichts, 35 formen bekannt).

bestimmt durch osmotisches Dampfdruckverfahren, Trisubstituierte gemischte Aluminiumsalze und di-

ermittelt wurde. substituierte basische einfache Aluminiumsalze der

Der Polymerisationsgrad des niedrigen Polymeren Formeln (IV-6), (IV-7) und (TV)-8) sind neue Verbindes Aluminiumsalzes, das durch die obige Formel (VI) düngen, die zum ersten Mal nach dem erfindungsausgedrückt wird, kann leicht reguliert werden, indem 40 gemäßen Verfahren synthetisiert wurden, wobei man man die Bildungsbedingungen des Aluminiumsalzes, eine organische Aluminiumverbindung verwendete, insbesondere die Reaktionstemperatur, die Reaktions- die eine besondere und eigenartige Reaktivität aufzeit und die Art des Lösungsmittels, das geeignet ist, weist.

einstellt. Beispielsweise erhält man, wenn man die Zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens

Reaktion bei einer nidrigen Temperatur im Bereich 45 sollen im folgenden Beispiele erfindungsgemäß erhältvon —30 bis 0⁰C während einer relativ kurzen Zeit licher trisubstituierter Aluminiumsalze und disubstidurchführt, ein Monomeres der obigen Formel (V) tuierter basischer Aluminiumsalze, die durch die oder ein Polymeres mit niedrigem Polymerisationsgrad obigen Formeln (VII) und (VIII) dargestellt werden, der obigen Formel (VI), wobei man einen Wert von m im folgenden aufgeführt werden,
von ungefähr 1,1 erhält. Andererseits erhält man, 50

wenn man die Umsetzung bei einer relativ hohen Tem- tt) TnsubsUtuierte einfache Aluminiumsalze

peratur im Bereich von 50 bis 6O⁰C während relativ Aluminium-tris-(acetylsalicylat), Aluminium-tris

langer Zeit durchführt, ein Polymeres mit relativ (salicylsalicylat), Aluminium-tris-(acetylsalicylsalicy hohem Polymerisationsgrad, wobei m in der obigen lat), Aluminium-tris-salicylat, Aluminium-tris-(p-iso Formel (VI) 5 oder mehr bedeutet. 55 butylphenylacetat), Aluminium-tris-(p-isobutylphenyl

Der durchschnittliche Polymerisationsgrad kann propionat), Aluminium - tris - [1 - (p - chlorbenzoyl) ebenfalls durch Auswahl des geeigneten Reaktions- 5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat], Aluminium-tris lösungsmittels kontrolliert werden. Beispielsweise kann 4 - chlor - N - (2 - f urylmethyl) - 5 - sulf amoylanthranilat] man durch Verwendung aromatischer Kohlenwasser- Aluminium-tris-(3-hydroxy-2-napithoat), Aluminium stoffe wie Benzol und Toluol ein Produkt mit hohem 60 tris-(dehydrocholat), Aluminium-tris-(ursodesoxycho Polymerisationsgrad erhalten, wohingegen die Ver- lat), Aluminium-tris-(l-methoxy-4-naphthylpropionai) wendung von Äther wie Äthyläther, Dimethoxyäthan Aluminium-tris-nicotinat, Aluminium-tris-(pyridyl und Tetrahydrofuran mit sich bringen kann, daß ein 3 - acetat), Aluminium - tris - [6 - (p'ienoxymethylcarb Polymerisat mit niedrigem Polymerisationsgrad oder amoyl)-penicillanat], Aluminium-tris-(4-aminomethyl ein Monomeres gebildet wird. Um ein Aluminiumsalz 65 cyclohexylcarboxylat), Aluminium -tris- (4 -aminome herzustellen, das einen Polymerisationsgrad besitzt, thyl -1,2,3,4- tetrahydronaphthocarboxylat), Alumini der für ein Medikament geeignet ist, ist es bevorzugt, um - tris - (4 - aminoäthyl -1,2,3,4 - tetrahydronap'.itho die letzteren Lösungsmittel, d. h. Äther, zu verwenden. carboxylat), Aluminium-tris-(p-aminosalicylat), Alu

15 ^r 16

imnium-tris-[[N-(naphth-[2,l-d]-isoxazol-3-rarbonyl)- bindungen der vorliegenden Erfindung können nach

L-glycinat]], Aluminium-tris-[[N-(4,5-dihydronaphtn- bekannten Verfahren zu Präparaten verarbeitet werden,

[!,l-dJ-isoxazol-S-carbonyl)-! -glycinat]] und die nie- die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiels-

drigen Polymeren dieser Salze. weise können sie leicht zu Tabletten, Pulver, Granu-

,.._. , .. . , . ,, .. . . , 5 laten oder Sirup verarbeitet werden. Als Verdünnungs-

(2) Trisubst.tuierte gemischte Alum.mumsalze _{mittd karm man Ta}j_{k Lactose StarkC Tragant}.

p
_{mittd karm man Ta}j_{k) Lactose< StarkCi Tragant}.

Aluminium-mono-flufenamat-mono-acetylsalicylat- gummi, Magnesia, Gelatine, Wasser, Fructose und

monoisonicotinat, Aluminium-mono-(p-aminosalicy- ähnliche Stoffe verwenden.

laO-mono-acetylsalicylat-monoisonicotinat, Alumini- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung,

um- mono -(p-aminosalicylat)- mono - acetylsalicylat- io ohne sie jedoch zu beschränken. In allen Beispielen

mono-(4,5-dihydronaphth-[2,l-d]-isoxazolyl-äthan- wurde das Molekulargewicht nach dem Dampfdruck-

oat), Aluminium-mono-fl-ip-chlorbenzoyO-S-meth- Osmoseverfahren bestimmt, wobei man eine Vorrich-

oxy-l-methyl-S-indolyl-S-acetatJ-bis-acetylsalicylat, tung zur Bestimmung des Molekulargewichts verwen-

Aluminium-mono-acetylsalicylat-bis-tl-ip-chlorben- dete (Perkin-Elmer-Art, hergestellt von Hitachi). In

zoyO-S-methoxy^mcthyl-S-indolylacetat], Aluminium- 15 einigen Fällen, in denen das Aluminiumsalz gebun-

mono-nicotinat-bis-acetylsalicylat, Aluminium-mono- denes Wasser enthielt oder in denen eine geringe Menge

orotat-bis-acetylsalicylat, Aluminium-mono-(p-amino- an Lösungsmittel noch in dem Salz vorhanden war,

salicylaO-bis-fö-j'MJ-phenyl-S-methyloxazolylJ-carb- beobachtete man Unterschiede der gemessenen Werte

amoyl} - penicillanat, Aluminium - mono - acetylsalicy- des Molekulargewichts von den berechneten.

latbis-[6-{l-(2,6-dimethoxyphenylcarbamoyl}-penicilla- so .

nat^Aluminium-mono-acetylsalicylat-bis-tN-O-trifluor- Beispiel 1

methylanthranilat], Aluminium-mono-acetylsalicylat- 28gN-(3'-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäurewur-

bis- [N-(2,3-dimethylphenyl)-athranilat], Aluminium- den in 100 ml trockenem Benzol gelöst, und dann leitete

mono-acetylsalicylat-bis-fp-isobutylphenylacetat), Alu- man in die Lösung trockenes Stickstoffgas. Getrennt

minium-mono-acetylsalicylat-bis-ip-isobutylphenyl- »5 wurden 4 g Triäthylaluminium in 50 ml trockenem

propionat), Aluminium - mono - acetylsalicylat - bis- Benzol gelöst, und diese Lösung fügte man zu der

(naphth-[2,l-d]-isoxazolyl-3-acetat), Aluminium-mo- obigen Benzollösung unter Rühren. Dann wurde die

no-acetylsalicylat-bis-(4,5-dihydronaphth-[2,l-d]-iso- Temperatur der Mischung auf 50 bis 6O⁰C erhöht,

xazolyl-3-acetat, Aluminium-mono-acetylsalicylat-bis- um die Umsetzung zu beenden. Nach einer Weile

(4,5 - dihydronaphth - [2,1 - d] - isoxazolyl - 3 - carbonyl- 3° wurde eine geringe Menge an Wasser sorgfältig zu der

L-glycinat, Aluminium-mono-acetylsalicylat-bis-(4,5- Reaktionsmischung zugefügt. Der entstehende Nieder-

dihydronaphth - [1,2 - d]-isoxazolyl-3-carbonat), Alu- schlag wurde durch Filtration gewonnen und mit

minium-mono-af^tylsalicylat-bis-^.S-dihydronaphth- Methanol gewaschen. Man erhielt so 24 g reines, farb-

[l,2-d]-isoxazolyl-3-carbonyl-L-glycinat, Aluminium- loses Aluminium - tris - [N - (3' - trifluormethylphenyl)-

mono-acetylsalicylat-bis-fp-aminosalicylat), Alumini- 35 anthranilat]. Das Molekulargewicht des erhaltenen

um-mono-il-äthyl^-oxo-^o-ej-picolinonicotinatj-bis- Aluminiumsalzes betrug ungefähr 1300, und man fand,

[6-{4-(3-phenyl-5-methyloxazolyl)-carbamoyl}-penicil- daß der durchschnittliche Polymerisalionsgrad unge-

lanat], Aluminium-mono-[4-chlor-N-(2-furylmethyl)- fähr 1,5 betrug. Man erhielt das folgende IR-Spektrum

5-sulfamoylanthraniIat] bis-linolenatund die niedrigen des Salzes:

Polymeren dieser Salze. 40 IR_xBrCm-¹: 3330, 1580, 1510, 1460, 1415, 1335,

/« tv u ♦·♦ · uu ¹²⁹°. ¹¹⁶⁵> ¹¹³⁰> ¹⁰⁷⁰' ⁷⁵⁵> ⁷⁰⁰·

(3) Disubstituierte basische

einfache Aluminiumsalze Beispiel 2

Monohydroxyaluminium-bis-salicylsalicylat, Mono- 28 g N-(3'-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure hydroxyaluminium - bis - acetylsalicylsalicylat, Mono- 45 wurden in 100 ml trockenem Benzol gelöst, und in hydroxyaluminium-bis-salicylat, Monohydroxyalumini- diese Lösung leitete man trockenes Stick stoff gas. Geum-bis-(p-isobutylphenylacetat), Monohydroxyalumi- trennt wurden 4 g Triäthylaluminium in 50 ml Benzol nium-bis-(p-isobutylphenylpropionat), Monohydroxy- gelöst, und diese Lösung fügte man zu der obigen Benalu minium-bis-fl-ip-chlorbenzoylV-S-methoxy^-methyl- zollösung unter Rühren. Nach einiger Zeit fügte man 3-indolylacetat], Monohydroxyaluminium-bis-(3-hy- 50 sorgfältig zu der Reaktionsmischung eine geringe droxy - 2 - naphthoat), Monohydroxyaluminium - bis- Wassermenge. Der entstehende Niederschlag wurde (l-methoxy-4-naphthylpropionat), Monohydroxyalu- durch Filtration gewonnen und mit Methanol geminium - bis - (p - aminosalicylat), Monohydroxyalu- waschen. Man erhielt so 19 g reines farbloses Aluminium-bis - (4 - aminomethyl - 1,2,3,4 - tetrahydro- minium-tris-[N-(3'-trifluormethylphenyl)-anthraniIat]. naphthocarbonat), Monohydroxyaluminium-bis-ace- 55 Das Molekulargewicht des entstehenden Aluminiumtylsalicylat und die niedrigen Polymeren dieser Salze. salzes war ungefähr 1200, und der durchschnittliche

,.._. , . . uu u Ai · · Polymerisationsgrad war ungefähr 1,4. Das IR-Spek-

(4) Disubstituierte basische gemischte Aluminium- _{trum des Satzes war das folgende:}

^salze IRxBrCm-¹: 3330, 1580, 1510, 1460, 1415, 1335,

Monohydroxyaluminium-mono-acetylsalicylat-mo- 60 1290, 1165, 1130, 1070, 755, 700.

no -[N- (3 -trifluormethylphenyl)- anthranilat], Mono- . .

hydroxyaluminium - mono - (p - aminosalicylat) - mono- e 1 s ρ 1 e

acetylsalicylat, MonohydroxyaIuminium-mono-(4,5-di- 28 g N-(3'-TrifluormethylphenyI)-anthranilsäure

hydronaphth-[2,l-d]-isoxazolyläthanoat)-mono-acc- wurden in 100ml trockenes Benzol gelöst und bei

tylsalicylat und die niedrigen Polymeren dieser Salze. 65 15°C gehalten, und dann leitete man in diese Lösung

Die erfmdungsgemäß hergestellten trisubstituierten trockenes Stickstoffgas. Getrennt wurde eine Lösung

und disubstituierten Aluminiumsalze von Carboxyl- aus 4 g Triäthylaluminium, gelöst in 50 ml trockenem

Rruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Ver- Benzol, hergestellt, und diese Lösung fügte man zu der

obigen Benzollösung unter Rühren. Nach einiger Zeit fügte man sorgfältig eine geringe Wassermenge zu der Reaktionsmischung und isolierte den rohen Niederschlag durch Filtration. Dieser wurde mit Methanol gewaschen. Man erhilel so 15 g reines, farbloses Aluminium - tris-N- (3' - trifluormethylphenyl) - anthranilat]. Das Molekulargewicht des entstehenden Aluminiumsalzes betrug ungefähr 1130, und der durchschnittliche Polymerisationsgrad war ungefähr 1,3. Das IR-Absorptionsspektruin des Salzes war das folgende:

IRiiBrcm-¹: 3330, 1580, 1510, 1460, 1415, 1335, 1290, 1165, 1130, 1070, 755, 700.

Beispiel 4

28 g N-(3'-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure wurden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei Zimmertemperatur gehalten, und in diese Lösung leitete man trockenes Stickstoffgas. Getrennt wurde eine Lösung aus 4 g Triäthylaluminium, gelöst in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran, hergestellt, und ao diese Lösung fügte man zu der obigen Tetrahydrofuranlösung unter Rühren. Nach einiger Zeit wurde die Reaktionsmischung in eine große Wassermenge gegeben. Der entstehende rohe Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und an der Luft getrock- »5 net. Man et hielt so 27,9 g perlgelbes Aluminium-tris-[N - (3' - trisfluormethylphenyl) - anthranilat]. Das entstehende Aluminiumsalz hatte ein Molekulargewicht von ungefähr 950, und der durchschnittliche Polymerisationsgrad betrug ungefähr 1,1. Das IR-Absorptions-Spektrum des Salzes war das folgende:

IRKßrCnr¹: 3330, 1580, 1510, 1460, 1415, 1335, 1290, 1165, 1130, 1070, 755, 700.

B e i s ρ i e 1 5

28 g N-(3'-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure wurden in 50 ml trockenes Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C abgekühlt. In diese Lösung leitete man trockenes Stickstoffgas. Getrennt wurde eine Lösung von 4 g Triäthylaluminium in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran hergestellt, und diese Lösung fügte man zu der obigen Tetrahydrofuranlösung unter Rühren. Nach einiger Zeit wurde die Reaktionsmischung in eine große Wassermenge gegeben. Der entstehende rohe Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt so 27 g perlgelbes Aluminium-tris-[N-(3'-trinuormethylphenyl)-anthranilat]. Das entstehende Aluminiumsalz besaß ein Molekulargewicht von ungefähr 880, und der durchschnittliche Polymerisationsgrad betrug ungefähr 1. Das IR-Absorptionsspektrum des Salzes war das folgende:

IRA-ßrcm-¹: 3330, 1580, 1510, 1460, 1415, 1335, 1290, 1165, 1130, 1070, 755, 700.

Beispiel 6

28 g N-(3'-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure wurden in 100 ml trockenem Dimethoxyäthan gelöst und bei —20 bis — 30⁰C gehalten, sodann wurde trockenes Stickstoffgas eingeleitet. Getrennt wurde eine Lösung aus 4 g Triäthylaluminium, gelöst in 50 ml trockenem Dimethoxyäthan, hergestellt, und diese Lösung fügte man zu der obigen Dimethoxyäthanlösung unter Rühren. Nach einiger Zeit wurde die Reaktionsmischung in eine große Wassermenge gegeben, und der entstehende rohe Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt so 28 g perlgelbes AIu-

minium-tris-[N-(3'-trifluormethylphenyl)-anthranilat]. Das entstehende Aluminiumsalz hatte ein Molekulargewicht von ungefähr 860, und der durchschnittliche Polymerisationsgrad betrug ungefähr 1. Das IR-Ab- -..·—-~=ι^_ΓΙιΐη des Salzes war das folgende:

«-»-»/-1 1 ΓΟΛ 1 dft 1 AfL{\ 1 λ 1 c

r¹· 3330, 1580, 1510, 1460, 1415, 1335 1290, 1165, 1130, 1070, 755, 7Οθ!

Beispiel 7

28 g N-(3'-Trifluormethylphenyl)· .üthranilsäure wurden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei 15°C gehalten, und trockenes Stickstoffgas wurde eingeleitet. Getrennt wurde eine Lösung aus 4 g Triäthylaluminium, gelöst in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran, hergestellt, und diese Lösung fügte man zu der obigen Tetrahydrofuranlösung unter Rühren. Nach einiger Zeit fügte man sorgfältig eine geringe Wassermenge zu der Mischung und konzentrierte unter vermindertem Druck. Der entstehende rohe Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt so 26 g perlgelbes Aluminium-tris-[N-3'-trifluormethyl· phenyD-anthranilat]. Das entstehende Aluminiumsalz hatte ein Molekulargewicht von ungefähr 905, und der durchschnittliche Polymerisationsgrad betrug ungefähr 1,1. Das IR-Absorptionsspektrum des Salzes war das folgende:

IRKßrcm-¹: 3330, 1580, 1510, 1460, 1415, 1335, 1290, 1165, 1130, 1070, 755, 700.

Beispiel 8

28 g N-(3'-Trinuormethylphenyl)-anthranilsäure wurden in 100 ml trockenem Dimethoxyäthan gelöst und bei 5° C gehalten und wurde trockenes Stickstoffgas geleitet. Getrennt wurde eine Lösung aus 7,0 g Triisobutylaluminium, gelöst in 50 ml trockenem Dimethoxyäthan, hergestellt, und diese Lösung fügte man zu der obigen Dimethoxyäthanlösung unter Rühren. Nach einiger Zeit wurde die Reaklionsmischung in eine große Wassermenge gegeben, und der entstehende rohe Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 27 g perlgelbes Aluminium-tris-[N-(3'-trifiuormtehylphenyl)-anthranilat]. Das entstehende Aluminiumsalz hatte ein Molekulargewicht von ungefähr 795, und der durchschnittliche Polymerisationsgrad betrug ungefähr 1. Das IR-Absorptionsspektrum des Salzes war das folgende:

IRKBrCm-¹: 3330, 1580, 1510, 1460, 1415, 1335, 1290, 1165, 1130, 1070, 755, 700.

Beispiel 9

28 g N-(3'-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure wurden in 100 ml trockenes Benzol gegeben, und die Lösung wurde mit trockenem Stickstoffgas behandelt. Getrennt wurde eine Lösung aus 7 g Triisobutylaluminium, gelöst in 50 ml trockenem Benzol, hergestellt, und diese Lösung fügte man zu der obigen Benzollösung unter Rühren. Die Temperatur der Mischung wurde auf 60^cC durch Erwärmen erhöht, und die Reaktionsmischung wurde auf gleiche Weise wie m Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man 22 g AIumimum-tris-[N-(3'-trif1uorrnethylphenyI)-athranilat] erhielt, das ein Molekulargewicht von ungefähr 1100 besaB und einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von ungefähr 1,2 zeigte.

Beispiel 10

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei man 24 g N-(2',3'-Dimethy!phenyl)-anthranil- -_{ure un}d 4 g Triäthylaluminium verwendete. Man erhielt so 22 g Alurninium-tris-[N-(2',3'-dimethylpheny!)-jmthranilat] mit einem Molekulargewicht von ungefähr 1100 und einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von ungefähr 1,5.

Beispiel 11

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei man 24 g N-(2',3'-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und 4 g Triäthylalumirüum verwendete. Man erhielt so 23 g perlgelbes Aluminium-tris-[N-(2',3'-diinethylphenyO-anthranilat] mit einem Molekulargewicht von ungefähr 760 und einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von ungefähr 1.

Beispiel 12

Das Verfahren von Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei man 24 g N-(2',3'-DimethyIphenyl)-anthranilläure und 7,0 gTriisobutylaluminium verwendete. Man erhielt so 23 g perlgelbes Aluminium-tris-[N-(2',3'-dimethylphenyl)-anthranilat] mit einem Molekularge- »5 wicht von ungefähr 705 und einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von ungefähr 1.

Beispiel 13

3 96 g Triisobutylaluminium wurden in 150 ml Benzol gelöst, und eine Lösung aus 10,8 g o-Acetoxybenzoesäure, gelöst in 200 ml Benzol, wurde tropfenweise nach und nach unter Eiskühlung in die obige Lösung unter einem Stickstoffgasstrom eingeführt. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Temperatur der Mischung auf Zimmertemperatur erhöht, und dann wurde weitere 2 Stunden gerührt. Das Benzol wurde unter vermindertem D^ruck abdestilliert. Man erhielt so 10,1 g Aluminium-tris-(o-acetoxybenzoat) mit einem Fp. über 136° C. Das entstehende Alu- *o miniumsalz hatte ein Molekulargewicht von ungefähr 790, und der durchschnittliche Polymerisationsgrad betrug ungefähr 1,4. Das IR-Absorptionsspektrum des Salzes war das folgende:

IRVm₀₁Cm-¹IHoO (- OCOCH₃), 1605 (- COO-).

Beispiel 14

3,96 g Triisobutylaluminium fügte man zu 50 ml Tetrahydrofuran und kühlte die Lösung auf 0°C. Unter Stickstoffgas wurde eine Lösung von 10,8 g o-Acetoxybenzoesäure in 100 ml Tetrahydrofuran tropfenweise nach und nach zu der obigen Lösung gegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf gleiche Weise wie im Beispiel 5 behandelt. Anschließend wurde bei vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt so 10 g farbloses Aluminium-tris-(o-acetoxybenzoat). Das entstehende Aluminiumsalz hatte ein Molekulargewicht von ungefähr 570, und der durchschnittliche Polymerisationsgrad betrug ungefähr 1. Der IR-Absorptions-Spektrum des Salzes war das folgende:

_[t-i. ₁₇₆₀ (_ OCOCH₃), 1605 (- COO-). in 100 ml Dimethoxyäthan, tropfenweise nach und nach zu der obigen Lösung. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Temperatur der Mischung auf Zimmertemperatur erhöht, und die Reaktionsmischung wurde in eine große Menge Wasser gegeben. Die ausgefallenen rohen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 10,5 g farbloses Aluminium-tris-(o-acetoxybenzoat) erhielt mit einem Molekulargewicht von ungefähr 550 und einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von ungefähr 1. Das IR-Absorptionsspektrum des entstehenden Aluminiumsalzes war das folgende:
IR¹: 1760 (-OCOCH₃), 1605 (-COO").

Beispiel 16

3,96 g Triisobutylaluminium wurden in 150 ml Benzol gelöst, und die Lösung wurde bei 40⁰C gehalten. Unter einem Stickstoffgasstrom wurde eine Lösung von 7,2 g o-Acetoxybenzoesäure, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise nach und nach zu der obigen Lösung gegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Temperatur der Mischung auf Zimmertemperatur erhöht und die Umsetzung weitere 2 Stunden unter Rühren fortgeführt. Man fügte dann 10 ml Wasser zu der Reaktionsmischung und führte die Umsetzung während einer weiteren Stunde durch. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen, und das ausgefällte Pulver wurde durch Filtration gewonnen. Man erhielt so 7,0 g Monohydroxyaluminium - bis - (o - acetoxybenzoat) mit einem Molekulargewicht von ungefähr 850 und einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von ungefähr 1,5. Das IR-Absorptionsspektrum des entstehenden Aluminiumsalzes war das folgende: lRv_maicm-¹: 3400 (—OH), 1757 (-OCOCH₃), 1600 (— COO-).

Beispiel 17

3,8 g Triäthylaluminium wurden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung aus 10,8 g o-Acetoxybenzoat, gelöst in 200 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise nach und nach zu der obigen Lösung unter Stickstoffgasstrom gegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Temperatur der Mischung auf Zimmertemperatur erhöht, und dann wurde die Reaktionsmischung in eine große Wassermenge gegeben. Die ausgefallenen rohen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und bei vermindertem Druck getrocknet, wobei man 10 g farbloses Alumini um -tris-(o- acetoxybenzoat) mit einem Molekulargewicht von ungefähr 545 und einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von ungefähr 1 erhielt. Das IR-Absorptionsspektrum des entstehenden Salzes war das folgende:

: 1760 (— OCOCH)₃, 1605 (—COO-).

Beispiel 15

3,8 g Triäthylaluminium wurden in 100 ml Dimethoxy'äthan gelöst, und die Lösung wurde auf —5°C abgekühlt. Unter einem Stickstoffgasstrom fügte man eine Lösung von 10,8 g o-Acetoxybenzoesäure, gelöst

Beispiel 18

3,73 g Diisobutylmonoäthoxyaluminium wurden in 150 ml Benzol gelöst, und die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung aus 7,2 g o-Acetoxybenzoesäure, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, wurde tropfenweise nach und nach zu der obigen Benzollösung unter einem Stickstoffgasstrom gegeben. Nach Beendigung der tropfenweise Zugabe wurde die Temperatur der Mischung auf Zimmertemperatur erhöht und die Reaktion weitere 2 Stunden unter Rühren

durchgeführt. Dann fügte man 10 ml Wasser zu der sungsmittel wurde unter vermindertem Druck air Reaktionsmischung und führte die Reaktion eine destilliert, wobei man 620 mg gelbes Pulver erh.elt weitere Stunde durch. Nach Beendigung der Um- das als Aluminium-tns-[l-(4 -p-chlorbenzoyl)-2-mesetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem thyl-5-methoxy-3-indolylacetat] identifiziert wurde. Das Druck abdestilliert und der Rückstand in 200 ml 5 Molekulargewicht des entstehenden Aluminmmsalzes Wasser gegeben. Das ausgefallene Pulver wurde durch betrug ungefähr 1020, und der durchschnittliche PolyFiltration gewonnen. Man erhielt so 6,8 g farbloses merisationsgrad betrug ungefähr 1. Monohydroxyaluminium-bis-(o-acetoxybenzoat) mit Beispiel 22 einem Molekulargewicht von ungefähr 560 und einem . durchschnittlichen Polymerisationsgrad von ungefähr io 4 g Triisobutylaluminiuin wurden in 150 ml Benzol 1,4. Das IR-Absorptionsspektrum des entstehenden gelöst, und die Lösung wurde auf 15 C mit Eis ab-Aluminiumsalzes war das folgende: gekühlt. Unter Einleiten von Stickstoffgas in die Tri-IRvmoitcm-¹: 3400 (-OH), 1757 (-OCOCH₃), isobutylaluminiumlösung fügte man eine Lösung aus 1600 (— COO-). 5,62 g N-(3'-Trifluormethylphenyl)-anthraniIsäure, ge-

15 löst in 50 ml Benzol, tropfenweise nach und nach zu

B e i s ρ i e 1 19 jjer obigen Lösung. Nach Beendigung der tropfen-3,96 g Triisobutylaluminiuin wurden in 100 ml weisen Zugabe wurde die Mischung 10 Minuten geBenzol gelöst. Die Lösung wurde bei 15°C unter rührt, und eine Lösung aus 7,2 g o-Acetoxybenzoe-Stickstoffgasstrom gehalten, wobei ?nan mit Eis kühlte. säure, gelöst in 100 ml Benzol, wurde nach und nach Eine Lösung aus 8,28 g Salicylsäure, gelöst in 100 ml 20 zu der Mischung gegeben. Nach Beendigung der Zu-Tetrahydrofuran, wurde tropfenweise nach und nach gäbe der o-Acetoxybenzoesäurelösung wurde die zu der obigen Benzollösung gegeben. Nach Beendigung Mischung 10 Minuten gerührt. Destillation des Bender tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktion weitere zols unter vermindertem Druck ergab 12 g pulvriges 2 Stunden bei Zimmertemperatur unter Rühren fort- Aluminium - mono - [N - (3' - trifluormethylphenyl) - angesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das 25 thranilai]-bis-(o-acetoxybenzoat) mit einem Fp. von Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, 135 bis 142° C. Das entstehende Aluminiumsalz hatte wobei man 7,5 g Aluminium-tris-(o-hydroxybenzoat) ein Molekulargewicht von ungefähr 800, der durchin Form eines farblosen Pulvers mit einem Fp. von schnittliche Polymerisationsgrad betrug ungefähr 1,2. über 300⁰C erhielt. Das entstehende Aluminiumsalz Das IR-Absorptionsspektrum des Salzes war das hatte ein Molekulargewicht von ungefähr 530, und 3° folgende:

der durchschnittliche Polymerisationsgrad betrug un- IRvJScm-¹: 3320, 1750, 1608, 1420.

gefähr 1,2. Das IR-Spektrum des Salzes war das fol- _n . · , «*

• O w 1 SD IC J Zj

gende: ^r

IRvmoacm"¹: 1605 (-COO"). 4 g Triisobutylaluminium wurden in 150 ml Tetra-

35 hydrofuran gelöst, und die Lösung wurde auf 5°C mit

Beispiel 20 Trockeneis abgekühlt. Unter einem Stick stoff gas-

120 mg Triisobutylaluminium wurden in 50 ml strom fügte man eine Lösung aus 3,6 g o-Acetoxy-Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde unter benzoesäure, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran, tropfen-Einleiten von Stickstoffgas durch Kühlen mit Eis auf weise nach und nach zu der Triisobutylaluminium-15°C abgekühlt. Eine Lösung aus 640 mg l-(p-Chlor- 40 lösung. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe benzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolessigsäure, wurde die Mischung 10 Minuten gerührt, und eine Lögelöst in 50 ml Tetrahydrofuran, wurde tropfenweise sung aus 11,24 g N-(3'-Trifiuormethylphenyl)-anthranach und nach zu der obigen Tetrahydrofuranlösung nilsäure, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, wurde nach gegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe und nach zu der Mischung gefügt.und dann rührte man wurde die Temperatur der Mischung auf Zimmer- 45 weitere 10 Minuten. Nach Beendigung der Umsetzung temperatur erhöht, und die Reaktion wurde 1 Stunde wurde das Tetrahydrofuran abdestilliert. Man erhielt unter Rühren fortgesetzt. Nach Beendigung der Um- soi3gpulvrigesAluminium-mono-(o-acetoxybenzoat)-setzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem bis-[N-(3'-trifluormethylp'ienyl)-anthranilat] mit einem Druck abdestilliert, wobei man 610 mg gelbes Pulver Fp. von 106 bis 115°C. Das entstehende Aluminiumaus Aluminium - tris - [1 - (4' -chlorbenzoyl)- 2- methyl- 50 salz hatte ein Molekulargewicht von ungefähr 840, und 5-methoxy-3-indolyl-acetat] erhielt mit einem Moleku- der durchschnittliche Polymerisationsgrad betrug unlargewicht von ungefähr 1200 und einem durchschnitt- gefähr 1,1. Das IR-Absorptionsspektrum des Salzes liehen Polymerisationsgrad von ungefähr 1,1. Das war das folgende: IR-Absorptionsspektrum des entstehenden Aluminium- IRv^cm-¹: 3322, 1740, 1610, 1420. salzes war das folgende: 55 .

IRvW=In-¹: 1593 (-COO-), 1680 (N-CO)₁ Beispiel 7.4

1480, 1330, 1230, 1098, 762. 3,96 g Triisobutylaluminium wurden in 150 ml Ben-

_R . . . zol gelöst, und die Lösung wurde bei 15°C durc'i Eis-

Beispiel Il kühlung gehalten. Unter einem Stickstoffgasstrom

70 mg Triäthylaluminium wurden in 50 ml Tetra- 60 fügte man tropfenweise eine Lösung von 4,58 g hydrofuran gelöst,und die Lösung wurde bei —30°C 4,5-Dehydronaphth-[2,l-d]-isoxazol-3-essigsäure, geunter Stickstoffgasstrom gehalten. Eine Lösung aus löst in 50 ml Tetrahydrofuren, zu der obigen Benzolmg l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-in- lösung. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe dolyl-essigsäure, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran, wurde eine Lösung aus 11,2 g N-(m-Trifluormethylwurden tropfenweise nach und nach zu der obigen 65 p!ienyl)-ant!iranilsäure, gelöst in 50 ml Tetrahydro-Tetrahydrofuranlösung zugefügt. Nach Beendigung furan, tropfenweise nach und nach zu der obigen Reakder tropfenweisen Zugabe wurde die Temperatur der tionsmischung zugegeben. Nac'.i Beendigung der Mischung auf Zimmertemperatur erhöht. Das Lö- tropfenweisen Zugabe wurde die Temperatur der

23 24

Mischung auf Zimmertemperatur erhöht und die Um- 6,0 g N-(3'-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure, gesetzung weitere 2 Stunden unter Rühren durchgeführt. löst in 10 ml trockenem Dimethoxyäthan. Dann fügte Nach Beendigung der Umsetzung, Abdestillieren des man zu der Mischung eine Lösung aus 1,63 g4-Amino-Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhielt man 2-hydroxybenzoesäure, gelöst in 10 ml Dimethoxy-12 g Aluminium-mono-(4,5-dihydronaphth-[2,l-d]-iso- 5 äthan. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe xazol-S-acetaO-bis-tN-O'-trinuormethylphenyO-an- wurden 2ml Wasser zu der Reaktionsmischung gethranilat] mit einem Fp. von über 123° C. Das ent- geben, und man rührte. Dann wurde die Reaktionsstehende Aluminiumsalz hatte ein Molekulargewicht mischung zu 500 ml Wasser zugefügt, und das ausvon ungefähr 1000, und der durchschnittliche Polymeri- gefallene Pulver wurde durch Filtration gewonnen und sationsgrad betrug ungefähr 1,3. Das IR-Absorptions- io getrocknet, wobei man 6,25 g Aluminium-monospektrum des Salzes war das folgende: (4-amino-2-hydroxybenzoat)-bis-[N-(3'-trifluormethyl-

IRvmoiCm-¹: 3320 (— NH), 1583 (— COO-). phenyl)-anthranilat] mit einem Molekulargewicht von

ungefähr 750 und einem durchschnittlichen Polymeri-

B ei spiel 25 sationsgrad von ungefähr 1 erhielt. Das IR-Absorp-

15 tionsspektrum des entstehenden Salzes war das 2,5 g Triäthylaluminium wurden in 100 ml Dimeth- folgende:

oxyäthan gelöst,und die Lösungwurde durch Kühlen IRv^cm-¹: 3325, 1583, 1420.

mit Eis auf 25⁰C abgekühlt. Während man Stickstoff-

gas in die Lösung leitete, wurde eine Lösung aus 5,62 g B e i s ρ i e 1 28

N-(3'-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure, gelöst in ao

50 ml Benzol, tropfenweise nach und nach zu der obi- 1,23 g Triäthylaluminium wurden in 10 ml trocke-

gen Methoxyäthanlösung gegeben. Nach Beendigung nem Dimethoxyäthan in einem Reaktionskolben geder tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung 10 Mi- löst, und die Temperatur wurde auf —10° C durch nuten gerührt, und eine Lösung aus 4,92 g Isonicotin- Kühlen des Äußeren des Kolbens mit Trockeneis und säure, gelöst in 100 ml Benzol, wurde langsam nach 25 2-Methoxyäthanol erniedrigt. Unter einem Stickstoff- und nach zu der Mischung gegeben. Anschließend gasstrom fügte man eine Lösung von 4,90 g 4,5-Diwurde gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung hydronaphth-[2,1-d]-isoxazol-3-essigsäure, gelöst in wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 10 g 10 ml Dimethoxyäthan, zu der gekühlten Lösung in pulvriges Aluminium - mono - [N - (3'- trifluormethyl- dem Kolben, und eine Lösung aus 1,63 g 4-Aminophenyl)-anthranilat]-bis-(pyridin-4-carboxylat) mit 30 2-hydroxybenzoesäure, gelöst in 10 ml Dimethoxyeinem Zersetzungspunkt über 300⁰C erhielt. Das ent- äthan, fügte man dazu tropfenweise. Direkt nach Bestehende Aluminiumsalz hatte ein Molekulargewicht endigung der tropfenweise Zugabe fügte man 2 ml von ungefähr 750 und einen durchschnittlichen Poly- Wasser zu der Reaktionsmischung und rührte. Die merisationsgrad von ungefähr 1,4. Das IR-Absorp- Reaktionsmischung wurde dann in 500 ml Wasser getionsspektrum des Salzes war das folgende: 35 geben/und das ausgefällte Pulver wurde durch Filtra-

IRv^cm"¹: 3325, 1617, 1420. tion gewonnen und getrocknet, wobei man 4,86 g Alu

minium - mono - (4 - amino - 2 - hydroxybenzoat) - bis-

B ei spiel 26 (4,5-dihydronaphth-[2,l-d]-isoxazol-3-acetat) mit

einem Molekulargewicht von ungefähr 620 und einem

1,23 g Triäthylaluminium wurden in 10 ml trocke- 40 durchschnittlichen Polymerisationsgrad von ungefähr nem Dimethoxyäthanineinem Reaktionskolben gelöst, 1 erhielt. Das IR-Absorptionsspektrum des ent- und dann wurde die Temperatur durch äußeres Kühlen stehenden Aluminiumsalzes war das folgende:
des Kolbens mit Trockeneis und 2-Methoxyäthanol auf IRv££cm-^x: 3321,1593,1430.

—10° C erniedrigt. Unter einem Stickstoff gasstrom

wurde eine Lösung aus 3,27 g 4-Amino-2-hydroxy- 45 B e i s ρ i e 1 29

benzoesäure, gelöst in 20 ml trockenem Dimethoxyäthan tropfenweise zu der obigen Lösung zugefügt, so 1,23 g Triäthylaluminium wurden in 10 ml trockedaß die Temperatur der Flüssigkeit 10⁰C nicht über- nem Dimethoxyäthan in einem Reaktionskolben gestieg. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe löst, und die Temperatur wurde dann durch Kühlen wurden 2 ml Wasser zu der Reaktionsmischung ge- 50 des Äußeren des Kolbens mit Trockeneis und 2-Methgeben, und man rührte weiter. Dann wurde die Reak- oxy äthanol erniedrigt. Unter einem Slickstoffgasstrom tionsmischung zu 500 ml Wasser zugefügt, und das aus- fügte man eine Lösung aus 6,0 g N-(3'-Trifluormethylgefällte Pulver wurde durch Filtration gewonnen und phenyl)-anthranilsäure, gelöst in 10 ml trockenem getrocknet, wobei man 3,10 g Aluminium-bis-(4-amino- Dimethoxyäthan, tropfenweise zu der obigen Triäthyl-2-hydroxybenzoat) mit einem Molekulargewicht von 55 aluminiumlösung, so daß die Temperatur der Reak· ungefähr 300 und einem durchschnittlichen Polymeri- tionsflüssigkeit 10⁰C nicht überstieg. Nach Beendi· sationsgrad von ungefähr 1 erhielt. Das IR-Absorp- gung der tropfenweisen Zugabe wurden 10 ml Wassei tionsspektrum dieses Salzes war das folgende: zu der Reaktionsmischung gefügt, und man rührte be IRv ££ cm"¹: 3542,1580, 1452. Zimmertemperatur 30 Minuten. Die Reaktionsmi

60 schung wurde dann zu 500 ml Wasser gegeben und da!

Beispiel 27 ausgefallene Pulver wurde durch Filtration gewonnen

wobei man 5,2 g Monohydroxylaluminium-bis-[N

1,23 g Triäthylaluminium wurden in 10 ml trocke- (3'-trifluormethylphenyl)-anthranilat] erhielt mit einen nem Dimethoxyäthan in einem Reaktionskolben gelöst, Molekulargewicht von ungefähr 800 und einem durch und die Temperatur wurde auf —10⁰C erniedrigt, in- 65 schnittlichen Polymerisationsgrad von ungefähr 1,3 dem man das Äußere des Kolbens mit Trockeneis und Das IR-Absorptionsspektrum des entstehenden Alu 2-Äthoxyäthanol kühlte. Unter einem Stickstoff gas- miniumsalz war das folgende:
strom fügte man zu der obigen Lösung eine Lösung aus IRv^cm-¹: 3330, 1582, 1418.

25
Beispiel 30

Beispiel 31

28,1 g N-(3'-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure wurden zu 100 ml trockenen Benzols zugegeben, und es wurde trockenes Stickstoffgas darin eingeleitet. Es wurde getrennt eine Lösung aus 4 g Triäthylaluminium, gelöst in 50 ml trockenen Benzols, hergestellt, und diese Lösung wurde unter Rühren der vorstehenden Benzollösung zugegeben. Anschließend wurde die Temperatur der gemischten Lösung auf 70 bis 75° C zur Vervollständigung der Reaktion erhöht. Nach 15 Minuten wurde eine geringe Menge Wasser vorsichtig zu der Reaktionsmischung zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und mit Methanol gewaschen. Es wurden so 24,2 g reinweißes Aluminium-tris-[N-(3'-trifluormethyIphenyl)-anthranilat] erhalten. Das Molekulargewicht des erhaltenen Aluminiumsalzes betrug etwa 19 100, und es wurde ein durchschnittlicher Polymerisationsgrad von etwa 22 ermittelt.

Das IR-Absorptionsspektrum des entstandenen Aluminiumsalzes war das folgende:

IRv™: 3335, 1578, 1510, 1461, 1415, 1332, 1288. 1163, 1130, 1066, 755 und 699 cm"¹.

28,1 g N-(3'-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure wurden zu 100 ml trockenen Benzols zugegeben, und es wurde trockenes Stickstoffgas eingeleitet. Getrennt davon wurde eine Lösung von 4 g Triäthylaluminium, gelöst in 50 ml trockenen Benzols, hergestellt, und diese Lösung wurde unter Rühren zu der vorstehenden Benzollösung zugegeben. Anschließend wurde die ίο Temperatur der Mischung auf 75 bis 80°C zur Vervollständigung der Reaktion erhöht. Nach 30 Minuten wurde eine geringe Menge Wasser vorsichtig zu der Reaktionsmischung zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und mit Methanol gewaschen. Es wurden so 23 g reinweißes AIuminium-tris-[N-(2'-trifluormethylphenyl)-anthranilat] erhalten. Das Molekulargewicht des erhaltenen Aluminiumsalzes betrug etwa 43 400, und es wurde ein durchschnittlicher Polymerisationsgrad von etwa 50 *> ermittelt.

Das IR-Absorptionsspektrum des entstandenen Aluminiumsalzes war das folgende·
IRv™: 3328, 1580, 1505, 1455, 1418, 1335, 1290, 1160, 1130, 1065, 755 und 700 cm-¹.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Aluminiumsalzen von Carboxylgruppen enthaltenden, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel

Φ_Ι — COO

Φ. —COO

,Al-Y

(IV)