DE2201588A1 - Disubstituierte Amide - Google Patents
Disubstituierte AmideInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
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Description
PATENTANWÄLTE LICHT, HANSMANN, HERRMANN • MDNCHEN 2 · TH ERES I ENSTRASSE 33
Dipl.-lng. MARTIN LICHT
Dr. REINHOLD SCHMIDT Dipl.-Wirtsch.-Ing. AXEL HANSMANN
Dipl.-Phys. SEBASTIAN HERRMANN
München, den
Ihr Zeichen
\3. Jar.. 1972
Unser Zeichen
10 745 Dr.La/vLe
Allergan Pharmaceuticals, Santa Ana, California, V. St. A. 1000 South Grand Avenue
"Disubstituierte Amide"
Die Erfindung betrifft Verbindungen, die die Wirkungen von halluzinogenen
Mitteln blockieren, und insbesondere N-substituierte Amide.
Ν,Ν-Diäthyl-D-lysergamid oder LSD ist allgemein als ein psychotomimetisches
Mittel (Phantastikum) bekannt, das bei den Untersu-
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ve. Martin Lid»», Dipl.-Wirtsch.-Ing. Axel Hansmann, Dipl.-Phy». Sebastian Herrmann
Pi £Lu«?lLH5"68IENSTIASSE M · T.Wo„:M1202 . T.l^ramm.Adr..„:Lipom/MOnch.n
Verei«baiU>
Mndm, Zwmft. Oikar-vM^illwRln», Kto.-Nr. H249S · Po.ltch.ck-Konto: München Nr. 1*3397
p.no., Nro. PATENTANWALT D«. »EINHOID SCHMIDT
chungen und bei der Behandlung von Geistesstörungen verwendet wird
und auch legal als eine halluzinogene Droge verkauft wird. Das LSD besitzt folgende Struktur:
CH3
LSD
Ν,Ν-Dimethyltryptamin oder DMT ist ebenfalls eine halluzinogene
Verbindung, die folgende Formel besitzt:
DMT
Da sowohl DMT als auch LSD halluzinogene Verbindungen sind, zeigt ein Vergleich ihrer Strukturen, daß der linke Teil des LSD der allgemeinen
physikalischen Form des DMT sehr ähnlich ist. Aufgrund dieser Beobachtung wurde die Hypothese aufgestellt, daß eine Verbindung,
die die halluzinogenen Wirkungen von DMT und LSD blockiert, einen allgemeinen Blocker für halluzinogene Mittel darstellt.
Es ist bekannt, daß 3-(2-Aminoäthyl)-5-indolol oder Serotonin eine
Verbindung ist, die wichtige Funktionen im Gehirn und bei Geistes-
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krankheiten besitzt. Das Serotonin hat die folgende Formel:
H CH NH
2 2 2
2 2 2
Serotonin
Es wird angenommen, daß die halluzinogenen Mittel wirken, indem sie sich mit einem Serotoninrezeptor im Gehirn verbinden. Um eine
Bindung der halluzinogenen Mittel an den Serotoninrezeptor zu vei—
hindern, wurde eine Serie von Verbindungen entwickelt, die die Wirkungen der halluzinogenen Mittel blockieren, indem sie sich mit dem
Serotoninrezeptor in der Weise verbinden, daß sie die Ansprechempfindlichkeit der halluzinogenen Mittel selbst nicht auslösen, jedoch
nichtsdestoweniger in physikalischer Weise verhindern, daß sich das halluzinogene Mittel mit dem Serotoninrezeptor ν ^bindet bzw.
mit dem Serotoninrezeptorsitz und nachteilige Geistesfunktionen bewirken (mental disfunctions).
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen
Mittels, das ein Amid enthält, das die folgende allgemeine Formel besitzt:
RCON
1 2
Darin sind R und R Alkylgruppen und R ist eine aliphatische, cycloaliphatische oder heterocyclische Gruppe.
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Die Alkylgruppe R enthält vorzugsweise nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome und vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome. Dies bed
eutet, daß R vorzugsweise eireMethyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
η-Butyl-, sec.-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe ist.
2
Die Gruppe R ist vorzugsweise eine Alkylgruppe, die nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome besitzt und vorzugsweise eine Äthylgruppe ist.
Die Gruppe R ist vorzugsweise eine Alkylgruppe, die nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome besitzt und vorzugsweise eine Äthylgruppe ist.
Wenn R eine acyclische Gruppe ist, dann kann sie ein oder mehrere Heteroatome wie beispielsweise Sticksbff in der Kohlenstoffkette enthalten.
Wenn die Gruppe R eine aliphatische, cycloaliphatische oder heterocyclische Gruppe ist, dann kann sie ebenfalls einen oder mehrere
Substituenten enthalten, wie beispielsweise eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxylgruppe (z.B. eine Methoxylgruppe oder eine Äthoxylgruppe),
eine Alkylgruppe (z.B. eine C -C_ Alkylgruppe) und ein Car-
1 6
bonylsauerstoff.
Die Gruppe R ist vorzugsweise eine aliphatische Gruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen,
eine cycloaliphatische Gruppe, die 3-7 Kohlenstoffatome im Ring enthält und die gesättigt oder ungesättigt sein kann und die ein
oder mehrere Substituenten tragen kann, und Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppen, die gesättigt oder ungesättigt sein können
und die einen oder mehrere Substituenten tragen können. R besteht vorzugsweise aus den folgenden Gruppen:
CH2=CHCH2-, (CH3)2C=CH-
CH CO-CH -, CH0CH(OH)CH -,
Oc 3 2
>CH2->
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CH.
CH. CH.
α σ.
Ho und CH,
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In den Formeln bedeutet η 2,3 oder 4.
Das pharmazeutische Mittel nach der Erfindung kann herkömmliche pharmazeutische und geeignete Verdünnungsmittel wie beispielsweise
Sucrose enthalten.
Das pharmazeutische Mittel nach der Erfindung eignet sich zum Blokkieren
der Wirkungen der halluzinogenen Mittel und ist dadurch besonders nützlicn^Ser medizinischen Therapie und in der biologischen
und medizinischen Forschung. Das Mittel nach der Erfindung eignet sich auch zur Behandlung von natürlichen Psychosen wie beispielsweise
Schizophrenie aufgrund der verschiedenen Zusammenhänge zwischen den halluzinogenen Drogen, den Blockern für diese Drogen und
den natürlichen Psychosen.
Das pharmazeutische Mittel nach der Erfindung kann für ein Verfahren
zur Behandlung von Psychosen wie beispielsweise Schizophrenie verwendet werden oder zur Behandlung von Menschen oder Tieren, bevor
diese ein halluzinogenes Mittel eingenommen haben oder anschliessend. Dazu wird dem Menschen oder dem Tier das N-substituierte
Amide nach der Erfindung enthaltende Mittel verabreicht. Das pharmazeutische Mittel nach der Erfindung kann in der verschiedensten Weise
verabreicht werden, so beispielsweise per oral in Kapsel— oder Tabl ettenfbrm.
Der Dosisbereich liegt bei 5-50 mg und vorzugsweise bei 15-40 mg der
N-substituierten Amide nach der Erfindung je kg Körpergewicht. Das pahrmazeutische Mittel bzw. die pharmazeutische Mischung nach der
Erfindung kann in einer einheitlichen Dosisform verabreicht werden und beispielsweise als eine Kapsel oder eine Tablette, für eine einzelne
Dosis der erfindungsgemäßen N-substituierten Amide enthält.
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Die meisten der erfindungsgemäßen Ν—substituierten Amide sind neue
Verbindungen. Somit betrifft die Erfindung neue Amidverbindungen der allgemeinen Formel
RCON
R2
1 2
in der R, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen mit Aus-
12
nähme, daß diejenigen Amide, in denen R und R jeweils eine Äthylgruppe
darstellen und R eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl—, Acetonyl-,
Allyl- oder Isobutenylgruppen sind F(CH ) C=CH-"] , d.h. die Diathylamide
der Essigsäure, Propionsäure, n-Butylsäure, Acetoessigsäure, Vinylessigsäure und 3,3-Dimethylacrylessigsäure keine neuen
Verbindungen sind.
Die Amide können in einfacher Weise hergestellt werden, indem ein geeignetes sekundäres Amid mit einem geeigneten Säurechlorid in
Ätherlösung oder in einem anderen inerten Lösungsmittel umgesetzt werden. Als sekundäre Amide werden beispielsweise Diethylamin oder
Äthylpropylamin verwendet und als Säurechloride beispielsweise Cyclopropancarboxylchlorid
oder S-C^Piperidonyl^carboxylchlorid.
In den folgenden Beispielen ist das Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel nach der Erfindung im einzelnen erläutert.
Zu einer gerührten Lösung aus 37,3 Gewichtsteilen n-Butyrylchlorid
in 200 ml trockenem Benzol wurden allmählich 51,2 Gewichtsteile Di-
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äthylamin zugegeben. Für die Zugabe waren 35 Minuten erforderlich
und die Temperatur stieg auf 45 C an. Die dicke Suspension wurde in
100 Volumenteilen Benzol verdünnt und von demDiäthylaminhydrochloridniederschlag
abfiltriert. Das Filtrat wurde in einem Rotationsverdampfer vom Benzol befreit und der Rückstand wurde unter reduziei—
tem Druck destilliert. Man erhielt das Ν,Ν-Diäthylbutyramid als eine
Fraktion, die bei 94-95 C/15 mm £
(77 % der theoretischen Ausbeute).
(77 % der theoretischen Ausbeute).
Fraktion, die bei 94-95 C/15 mm siedete. Die Ausbeute betrug 50,1 g
Zu 56 Gewichtsteilen Vinylessigsäure wurden allmählich 83 Gewichtsteile Thionylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Das
Rühren wurde über Nacht forgesetzt. Die strohfarbene Reaktionsmischung wurde mit 200 Volumenteilen trockenen Äther verdünnt und zu
dieser Mischung wurden allmählich 116 Gewichtsteile Diäthylamin über
einen Zeitraum von 2 Stunden zugesetzt. Dann wurden zusätzliche 200 Volumenteile Äther zu der dicken Mischung gegeben und anschließend
wurde das ausgefallene Diäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um den Äther zu entfernen und der Rückstand
wurde destilliert. Man erhielt 71,9 g (68 % der theoretischen Ausbeute) an N,N-Diäthylvinylacetamid mit einem Siedepunkt von 93-94 C/12 mm.
BEISPIEL III
Zu einer gerührten Lösung aus 25 Gewichtsteilen Cyclopropancarboxylchlorid
in 250 Volumenteilen trockenem Äther wurden allmählich 58 Gewichtsteile Diäthylamin zugesetzt. Während dieser Zeit wurde in einem
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Eisbad gekühlt. Nachdem zusätzliche 15 Minuten gerührt worden war,
wurde die Mischung filtriert und das ausgefallene Diäthylaminhydrochlorid abgetrennt. Der Äther wurde von dem Filtrat durch Verdampfung abgetrennt und der Rückstand wurde unter reduziertem Druck
destilliert. Man erhielt das N, N-Diäthylcyclopropancarboxamid in
der Form eines farblosen Öls in einer Ausbeute von 33,8 g (88 % der theoretischen Ausbeute). Der Siedepunkt der Verbindung lag bei 114-
o
115 C bei 28 mm Quecksilberdruck.
115 C bei 28 mm Quecksilberdruck.
Analyse:
Berechn<
Gefunden: C, 67,99; H, 10,84.
Berechn<
Gefunden: C, 67,99; H, 10,84.
Berechnet für C_H NO : C, 68,02j H, 10,65.
8 15
Nach dem im Beispiel III beschriebenen Verfahren wurde N, N-Diäthylcyclobutan
aus Cydobutancarboxylchlorid in einer 81 %-igen Ausbeute
als ein farbloses öl erhalten, dessen Siedepunkt bei 123-124 C/ 24 mm liegt.
Analyse:
Berechnet für CH NO : C, 69,62; H, 10,97.
y χι
Gefunden: C, 69,78; H, 11,25.
Nachdem im Beispiel III beschriebenen Verfahren wurde N, N-DiäthyW
cyclopentancarboxamid aus Cyclopentancarboxylchlorid in einer 82 %-
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igen Ausbeute als ein farbloses öl erhalten, dessen Siedepunkt bei
134-135°C/24 mm liegt.
Analyse: Berechn« Gefunden: C, 71,09; H, 11,33.
Berechnet für C H NO : C, 71,00; H, 11,25.
ι υ ι y
Nach dem in Beispiel II beschriebenen Verfahren wurde N, N-Diäthyl-3—
cyclohexencarboxamid aus 3-Cydohexancarbonsäure in einer 90 %-igen
Ausbeute als ein farbloses öl mit einem Siedepunkt von 155-158 C/
30 mm erhalten.
Analyse: Berechne
Gefunden: C, 73,2; H, 10,77.
Berechnet für ChHiqN0 : C, 72,9; H, 10,49.
11 ι y
trans-N j N-Diäthyl-3-methyl--2-hexencarboxamid
Nach dem in Beispiel II beschriebenen Verfahren wurde trans-N, N-Diäthyl-3-methyl-2-hexencarboxamid
aus 3-Methylhex-2-en-Girbonsäure (CHCHCH C(CH )=CH-COOH) in einer 53 %^igen Ausbeute ein farbloses
öl mit einem Siedepunkt von 142-145 C/24 mm erhalten.
Berechnet für C11H21N° : C, 72,20; H, 11,47.
Analyse: Berechn Gefunden: C, 71,92; H, 11,40
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N,
N-Dtäthyl-3,3-dimethylacrylamid
Nach dem in Beispiel II beschriebenen Verfahren wurde N, N-Diäthyl-3,3-dimethylacrylamid
aus 3,3-Diäthylacrylsäure in einer 83 %-igen
Ausbeute als ein farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 113-115 C/
20 mm hergestellt.
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Claims (17)
1. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zum
Blocken der Wirkungen von halluzinogenen Mitteln oder zur Behandlung von Psychosen bei Menschen oder Tieren, dadurch gekenn-
1 2
zeichnet, daß ein Amid mit der allgemeinen Formel RCONR R hergestellt
wird, indem in der R -Stellung eine Alkylgruppe mit 1-8
Kohlenstoffatomen substituiert wird, in der R -Stellung eine Alkylgruppe
mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert wird und in der R-Stellung eine aliphatische, cycloaliphatische oder heterocyclische
Gruppe substituiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel
ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel enthält.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel
oral verabreicht werden kann.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die halluzinogenen
Mittel N, N-Diäthyl-D-lysergamid und N, N-Dimethyltryptamin
sind.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R aus einer
aliphatischen Gruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einer cycloaliphatischen
Gruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen im Ring und Stickstoff enthaltenden hydrocyclischen Gruppen besteht.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet·, daß das Mittel
N, N-Diathylacetamid enthält.
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7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel
N, N-Diäthylpropionamid enthält.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel
N, N-Diäthylbutyramid enthält.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel
N, N-Diäthylacetoacetamid enthält.
10. Verfahren nach An_spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel
N, N-Diäthylvinylacetamid enthält.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel
N, N-Diäthyl-SjS-dirnethylacrylannid enthält.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel
N, N-Diäthylcyclopropancarboxamid enthält.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel
N, N-Diäthylcyclobutancarboxamid enthält.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel
N, N-Diäthylcyclopentancarboxamid enthält.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel
N, N-Diäthyl-S-cyclohexancarboxamid enthält.
16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel
trans-N, N-Diäthyl-3-methyl-2-hexencarboxamid enthält.
17. N, N-Diäthylcycloalkancarboxamid, irldem der Alkylteil 3-6 Kohlenstoffatome
besitzt.
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Trans-N, N-Diäthyl-S-methyl-ii-hexencarboxamid.
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Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB173771 | 1971-01-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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ID=9727112
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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-
1972
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- 1972-01-13 DE DE19722201588 patent/DE2201588A1/de active Pending
- 1972-01-13 BE BE778004A patent/BE778004A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE778004A (fr) | 1972-05-02 |
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