DE2163908A1 - Substituierte 2-Aminomethylphenole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Substituierte 2-Aminomethylphenole und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2163908A1 DE19712163908 DE2163908A DE2163908A1 DE 2163908 A1 DE2163908 A1 DE 2163908A1 DE 19712163908 DE19712163908 DE 19712163908 DE 2163908 A DE2163908 A DE 2163908A DE 2163908 A1 DE2163908 A1 DE 2163908A1
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Description

Substituierte 2-Aminonethylphenole und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse chemischer Verbindungen, nämlich substituierte 2-Aminomethylphenole und ihre nicht-giftigen, pharmazeutisch verwendbaren Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser substituierten 2-Äminomethylphenoie.
Pharrnakologische Untersuchungen haben ergeben, daß diese neuen Substanzen wirksame Diuretika und Saluretika sir.d, die bei der Behandlung von Zuständen, die mit Elektrolyt- und Flüssigkeitsspeicherungen und erhöhtem Blutdruck verbunden sind, angewandt werden können« Bei Verabreichung dieser Substanzen in therapeutischen Dosierungen in üblichen Trägern vermindern sie die Menge an Natrium- und Chlurianen und erleichtern allgemein die Beschwerde.«, die mit Ödeme«, wncl erhöhtem Blutdruck veröu-^den sind»
Die substituierten 2 -ÄmiriiOruet hy !phenole gem&3 der Erfindung
~ X ** 209828/1t
BAD ORIGINAL
haben die allgemeine Formel:
in der X und Ύ? Wasserstoff; Halogen, v/ie Chlor, Fluor, Brom und dergl.; Alkoxy, beispielsweise niedrig Alkoxy, wie Methoxy, Ä'thoxy und dergl.; oder Alkyl, beispielsweise niedrig Alkyl, wie Methyl, Äthyl, i-Propyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl.und dergl., sind; X Alkyl, beispielsweise niedrig Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Methyl, A'thyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, tert.-Pentyl, l,l,3jj5~Tetramethylbutyl und dergl., ist; und X Halogen, beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor ist. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die nicht-giftigen pharmazeutisch verträgjichen Salze, vorzugsweise die nichtgiftigen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen mit nicht-giftigen pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäore, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulronsäure, Isethionsäure und dergl., sowie auch Salze, die mit Alkalibasen, wie Natriumh-ydroxyd, Kaliuir.hydroxyd und dergl., erhalten werden können.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen der allgemeinen Formel
BAD
209828/1115
in der Jr Wasserstoff; niedrig Alkyl, wie Methyl und dergl.; oder niedrig Alkoxy, wie Methoxy und dergl., ist; X niedrig Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, n-
7 Propyl, η-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und dergl.j X'
Wasserstoff oder Halogen, wie Chlor und dergl.; und X Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor oder Jod, ist, sowie die nicht-gift igen pharmazeutisch ν einträglichen Säureadditionssalze davon. Diese Verbindungen haben besonders günstige diuretische und saluretische Wirkung.
Die substituierten 2-Aminomethylphenole (i) gemäß der Erfindung können hergestellt werden, indem man ein am Kern mit Hydroxy oder niedrig Alkoxy substituiertes H-(subst.-Benzyl)-earboxarnid (II, unten) mit einer wäßrigen Lösung in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstof^säure, Schwefelsäure, Jodwasserstoffsäure und dergl., behandelt. Bei Verwendung von Phenoläthern,
2
d.h. wenn R niedrig Alkyl ist, sind die bevorzugten Säuren Bromwasserst off säure und Jodwasserstoff säure. Außer Mineralsäuren können auch Basen, beispielsweise die Alkalibasen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergl., verwendet werden. Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel, das den Reaktionsteilnehtnern gegenüber inert oder praktisch inert ist, wie Äthanol, Essigsäure und dergl., verwendet werden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 20 bis etwa 1100C und für eine Zeit von etwa 15 Minuten bis etwa 5 Stunden durchgeführt werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei der Rückflußternperatur dee verwendeten Lösungsmittels für eine Zeit von etwa 11/2 Stunden durchgeführt. Das Produkt fällt gewöhnlich in der Form eines Säureadditionssalzes an, und das freie Amin kann dann durch Neutralisation erhalten werden. Die folgende Reaktionsgleichung veransohaulicht diese Umsetzung bei Verwendung einer Mineralsäure HR :
2 0 9 8 2 8/1 1 1 b
CH2NHR
CH2NH2
12 3 4
in der X , Χ , X und X die oben angegebene Bedeutung haben, R ein Acylrest, beispielsweise Formyl; Halogenacetyl, wie Chloracetyl und dergl.; Carbamoyl; mononukleares Aroyl, wie Benzoyl und dergl.; hydroxysubstituiertes mononukleares Aroyl, wie o~Hydroxybenzoyl und dergl.; Trihalogenmethylcarbonyl, wie Trichlormethylcarbonyl und dergl.; R ** das Anion einer Säure, Deispiels» weise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure
P
und dergl.; und R Wasserstoff oder niedrig Alkyl ist.
Das mit riydroxy (und niedrig Alkoxy) substituierte N-(subst.-Benzyl)-carboxamid (II) kann hergestellt werden, indem man ein mit Hydroxy (oder niedrig Alkoxy) substituiertes Benzol (ill) mit einem N-Hydroxymethyl-carboxamid umsetzt, oder indem man ein mit Hydroxy (oder niedrig Alkoxy) substituiertes II-(subst.-Benzyl)-carboxamid (IV) mit einem Halogenierungsmittel behandelt.
Das erste der oben erwähnten Verfahren zur Herstellung der mit Hydroxy (und niedrig Alkoxy) substituierten N~(subst.~ Benzyl)-carboxamid (II, oben), die bei der Herstellung der substituierten 2-Aminomethylphenole (l) als Ausgangsmaterialien verwendet werden, besteht in der Behandlung eines mit Hydroxy (oder niedrig Alkoxy) substituierten Benzols (III, unten) mit einem N-Ilydrpxymethyl-carboxamid, beispielsweise N-Hydroxymethy!harnstoff, 2-Halogen-N-
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209828/111b
hydroxymethylacetamid, wie 2-Chlor-N-hydroxymethylacetamid und dergl., mononuklearem N-Hydroxymethylarylearboxamid, wie N-Hydroxymethylbenzamid und dergl., hydroxysubstituiertem N-Hydroxymethylarylcarboxamid, wie N-Hydroxymethylsalicylamid und dergl. oder N-Hydroxymethyltrihalogenacetamld, wie N-Hydroxymethyltrichloracetamid und dergl., ir Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergl. Bei der Umsetzung kann als Lösungsmittel ein Überschuß an der verwendeten Mineralsäure oder· ein anderes, den Reaktionsteilnehmern gegenüber inertes oder praktisch inertes Lösungsmittel, beispielsweise ein niedrig-molekulares Alkanol, wie Äthanol und dergl., oder eine niedrig-molekulare Alkansäure, wie Essigsäure und dergl., verwendet werden. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht dieses Verfahren:
HOGH2NHR
GH2NHR
III
II
1 P ■$ Ii ?
wobei in den obigen Formeln X , X , X , X , R und R die
oben angegebene Bedeutung haben.
Das zweite der oben erwähnten Verfahren zur Herstellung der mit Hydroxy (oder niedrig Alkoxy) substituierten N-(subst,-Benzyl)-carbonamide (EI) besteht darin, daß man entweder das entsprechende mit Hydroxy (oder niedrig Alkoxy) substituierte N~(3-Halogenbenzyl)-oarboxaniid (IV A) mit einem Halogenierungsmittol zu dem entsprechenden hydroxy- (oder niedrig Alkoxy) substituierten N-0,2I-Dihalogenbenzyl)-cai'boxamid (II A) umsetzt, wie durch die
2 0 9 8 2 8/1115
folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht: OR2
4 JL 4
X^^^YCHgNHR X
Ij 1 Halogenierungsmittel. κ vi ^
CH2NHR
IV A
II A
12 4 2 wobei in den obigen Formeln X , X , X , R und R die oben
angegebene Bedeutung haben, oder ein Hydroxy-
(oder niedrig Alkoxy)-N-(4~subst.-benzyl)-carboxamid (IV B) mit einem Halogenierungsmittel zu dem entsprechenden
Hydroxy--(oder niedrig Alkoxy) -N- (3-halogen-4-
subst.-benzyl)-carboxamid (II B) umsetzt, wie durch die
folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht:
H2NHR
Halogenierungsmittel
CH2NHR
wobei in den obigen Formeln X1, X2, X-5, X , R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben. Verwendbare Halogenierungsmittel sind beispielsweise Sulfurylchlorid, Brom, gasförmiges Chlor, Jodmonochlorid und dergl. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 20 bis etwa 800C durchgeführt werden, und es kann jedes Lösungsmittel, das den Reaktionsteilnehmern gegenüber inert oder praktisch inert ist, beispielsweise Chloroform, Benzol und dergl., verwendet werden,
209828/11 15
Die Hydroxy-(oder niedrig Alkoxy)-N-(subst.-benzyl)-carboxamide (IV A und IV B), die in den obigen Halogenierungsverfahren verwendet werden, werden in der gleichen Weise hergestellt, wie oben für die Herstellung der Hydroxy-(oder niedrig Alkoxy)-N-(subst.-benzyl)-carboxamide (II, oben) beschrieben. So wird durch Umsetzen eines Hydroxy-(oder niedrig Alkoxy)-substituierten Benzols (lila) mit einem N-Hydroxymethyl-carboxamid das gewünschte Hydroxy-(oder niedrig Alkoxy)-N-(subst.-benzyl)-carboxamid (IV A oder IV B) erhalten, wie durch die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht:
+ HOCH2NHR
CH2NHR
2 12 3
in der R, R , X , X und X die oben angegebene Bedeutung
haben und X^ Wasserstoff oder Halogen ist.
Die verschiedenen Hydroxy-(oder niedrig Alkoxy)-substituierben Benzole (III, oben), die für die Herstellung der Hydroxy-(oder niedrig Alkoxy)-N-(subst.-benzyl)-carboxamide (II) verwendet werden, sind zum Teil bekannte Verbindungen. Welches Verfahren zur ihrer Herstellung angewandt wird, hängt davon ab, welchen Substituenten der Phenolkern tragen soll. Ein Verfahren, das für die Herstellung der tert.-Butylphenole angewandt wird, besteht darin, daß man ein entsprechend substituiertes Phenol mit Isobutylen umsetzt. Wenn ein Halogen als Substituent in den Phenylkern eingeführt werden soll, so wird ein entsprechend substituiertes Phenol (V, unten) mit einem H»logenierungsmittel,
BAD ORIGINAL
2-0-98 28/ 1-1 1 b
beispielsweise einem Sulfurylhalogenid, wie Sulfurylchlorid und dergl., mit oder ohne Katalysator umgesetzt. Wenn jedoch Jod als Kernsubstituent eingeführt werden soll, wird das hydroxysubstituierte Benzol zunächst mit Mercuriacetat, dann mit Natriumchlorid oder Salzsäure und schließlich mit Jod unter Bildung des gewünschten Jodphenols umgesetzt.
Das erste der oben erwähnten Verfahren zur Herstellung der verschiedenen Hydroxybenzole, das auf die Herstellung der mit einer tert.-Butylgruppe substituierten Phenole (JIIb, unten) beschränkt ist, besteht darin, daß man ein entsprechend substituiertes Phenol (V, unten) in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergl., bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 20 bis etwa 8o°Ctmit Isobutylen umsetzt. Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, das den Reak« tionsteilnehmern gegenüber inert oder praktisch inert ist, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und dergl. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht das Verfahren zur Herstellung der4-tert.-Butylphenole. Phenole, bei denen die tert.-Butylgruppe in einer anderen als der 4-Stellung steht, können in gleicher Weise hergestellt werden.
Isobutylen/Säure,
IHb
ίο
Ii
h ίο
worin X die oben angegebene Bedeutung hat und X und X Wasserstoff; Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor und dergl.; Alkoxy, beispielsweise niedi-ig Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy
- 8 '-2098 28/1 115
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12439
und dergl.j oder Alkyl, beispielsweise niedrig Alkyl, wie Methyl, A'thyl, Isopropyl, sek.-Butyl und dergl., sind.
Das zweite der obigen Verfahren, das für die Herstellung der halogensubstituierten Hydroxy-(oder niedrig Alkoxy)~ benzole (III) angewandt wird, besteht darin, daß man ein Hydroxy«-(oder niedrig Alkoxy)-benzol (lila) mit einem Ha-logenierungsmittel, wie Sulfurylchlorid, entweder ohne einen Katalysator oder mit einem Katalysator, wie einem Gemisch von Aluminiumchlorid und Sehwefelmonochlorid, gasförmigem Chlor, Brom, Jodmonochlorid und dergl,, umsetzt. Jedes Lösungsmittel, das den Reaktionsteilnehmern gegenüber inert oder praktisch inert ist, wie Chloroform, Benaol und dergl., kann verwendet werden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 20 bis etwa 8Q0C durchgeführt werden. Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht dieses Verfahren:
Halogenierungsmittel,
1 2 "5 4 °
worin X , X , X*% X und K~ die oben angegebene Bedeutung
haben,
Das andere Verfahren aur Herstellung der Hydroxy-(oder niedrig Alkoxy)-»benzole (III), das auf die Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen am Phenylkern ein Jod-. atom ateht (HIo, unten), beschränkt ist, besteht darin, daß man ein Hydroxy-(oder niedrig Alkoxy)-bennol (V) mit Merouriacetat zu dem entsprechenden Acetoxymerouriderivat
209828/1115
umsetzt und dieses dann mit Natriumchlorid oder Chlorwasserstoff zu dem entsprechenden Chlormercuriderivat (VI) umsetzt, aus dem dann durch Umsetzen mit einer Jodlösung das gewünschte Produkt erhalten wird. Jedes Lösungsmittel, das den Reaktionsteilnehmern gegenüber inert oder praktisch inert ist, wie Essigsäure, Chloroform und dergl., kann verwendet werden. Dieses Verfahren wird durch die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht:
ÖRC
Hg(OCCH^)2 NaCl oder HCl
ClHi
1 2 "5 2
in der X , X , Ίτ und R die oben angegebene Bedeutung
haben.
Die für die Herstellung der alkoxysubstituierten N-(subst.· Benzyl)-carboxamide (II) und auch für die Herstellung der mit Halogen und Alkoxy substituierten Benzole (lila) verwendeten niedrig-alkoxy substituiert en Benzole (HId) werden hergestellt, indem man ein entsprechend substituiertes
209828/1115
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Phenol (Vl) mit einer Base, beispielsweise einer Alkalibase, wie Natriumhydroxyd und dergl., und dann mit einem Verätherungsmittel, wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und dergl., umsetzt. Dieses Verfahren wird durch die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht:
HId
in der X"
Q
und Ύτ die oben angegebene Bedeutung
haben und R^ niedrig-molekulares Alkyl ist.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die substituierten 2-Aminomethylphenole gemäß der Erfindung und die Verfahren zu ihrer Herstellung.
Beispiel 1
2-Aminomethyl-5,6-dichlor-3j4-diriiethylpherol-hydrobromid Stufe A: 2-Chlor-4,5-dimethyl&nisol
31i3 S (0,2 Mol) 2-Chlor-4,5-dimethy!phenol werden in einem Gemisch von 100 ml Wasser und 50 ml 20^-igem Natriumhydroxyd gelöst. Das Gemisch wird gerührt und auf 80°C erwärmt^ und innerhalb 90 Minuten werden abwechselnd insgesamt 50 ml einer 25^-igen Natriumhydroxydlösüng und 50,4 g (0,4 Mol) Dimethylsulfat zugesetzt. Das Gemisch wird gekühlt und mit A'ther extrahiert, und der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und der Äther wird abgedampft. Das zurückbleibende Öl erstarrt und wird aus einer geringen Menge Ligroin um-
- 11 -
2 0 9 8 2 8/1115
kristallisiert, wobei 27,6 g 2-ChIOr^, 5-dimethylanisol vom P 46,5 - 4-70C erhalten werden.
Elementaranalyse für CqH^iC-o:
Berechnet: C 63,35 H 6,50 Gefunden: C 62,53 H 6,46
Stufe B: 2-Chlor-N-(3-ehlor-2-methoxy-5,6-dimethyl~ benzyl) -acetamid
3,4 g (0,02 Mol) 2-Chlor-4,5-dimethylani5ol werden mit 0,02 Mol 2~Chlor-N~hydroxymethylacetamid in 150 ml Essigsäurelösung versetzt. Dann werden 150 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt, während die Temperatur bei unter 200C gehalten wird. Die Lösung wird 16 Stunden gerührt und über Eis gegossen. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser im Verhältnis 1:1 umkristallisiert, und man erhält 1,85 g 2-Chlor~N-(3-chlor-2-methoxy~5,6-dimethylbenzyl)-acetamid vom F 155 -
Elementaranalyse für ^i 2% ,-Cl Berechnet: C 52,19 H 5,47 N 5,07 Gefunden: C 51,93 H 5,47 N 5,04
Stufe G: 2-Chlor-N-(3,4-dichlor~2-methoxy-5,6-dimethylbenzyl)-acetamid
7,8 g(0,028 Mol) 2-Chlor-N-(3-chlor-2-methoxy-5,6-dimethyl· benzyl)-acetamid und 4,1 g (0,0311 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid werden innig miteinander vermischt, und diesem Gemisch wird ein Gemisch von 8,47 g (0,0311 Mol) Sulfurylchlorid und 10 Tropfen Schwefelmonochlorid zugesetzt. Das schaumige bernsteinfarbene Gemisch wird gerührt und 90 Minuten auf 8c bis 850C erhitzt. Nach Abtdihlen wird das Gemisch 40 ml 10^-iger Salzsäure zugesetzt, und der so erhaltene Peststoff wird aus einem Gemisch von Äthanol und
- 12 -
2 098 28/111S
Wasser (1:1) umkristallisiert, wobei 2,8 g 2-Chlor-N~(3,4-dichlor^-methoxy^iö-dimethyibenzyl)-acetamid vom F 181 l8j5°C erhalten v/erden..
Elementaranalyce für C. gH. ^C 1 Berechnet: C 46,40 H 4,5-4 N 4,51 Gefunden: C 46,71 H 4,66 N 4,63
Stufe D: 2-Aminomethyl-5,6-dichlor-3,4-dimethylphenol-■. hydrobromid
2,8 g (0,009 Mol) 2-Chlor-N-(3,4-dichlor-2-methoxy-5,6-dimethylbenzyl)-acetamid werden 1 Stunde in einem Gemisch von 30 ml Essigsäure und 30 ml 48^-iger Bromwasserstoffsäure zum Rückfluß erhitzt. Der sich beim Kühlen auf etwa 50C abscheidende Feststoff wird aus einem Gemisch von Äthanol und 48$-iger BromwasF^rstoffsäure (2il) umkristallisiert, wobei 1,6 g 2~Aminomethyl-5,6-dichlor-;5,4~dimethylphenol-« hydrobromid vom F 280 - 2810C erhalten werden.
Elementaranalyse für C( ?H11 Ci2 NO- HBr: 4, 65
Berechnet: C 35, H 4, 02 N 4, 59
Gefunden: C 35, H 3, 99 N
Beispiel 2
,91
.92
P-Aminomethyl-3,6-dichlor-4-methylphenol-hydrochlorid
Ein gut pulverisiertes Gemisch von 4,50 g (0,027 Mol) 2,5-Dichlor-4-methylphenol und 3,33 g (0,027 Mol) 2-Chlor-N-4iydroxymethyl)-acetamid wird in einzelnen Anteilen unter Rühren zu konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt, während die Temperatur bei unter 200C gehalten wird. Das so erhaltene Gemisch wird noch 19 Stunden gerührt, und die dunkelbraune Lösung wird dann langsam unter Rühren in Eis gegossen. Das sich dabei abscheidende 2-Chlor-N-^5,6~dichlor-.
- 13 209828/1115
2-hydroxy-5-methylbenzyl)-acetamid wird in 100 ml absolutem Äthanol gelöst, und die Lösung wird 2 1/2 Stunden mit 30 ml konzentrierter Salzsäure zum Rückfluß erhitzt. Beim Kühlen fallen 2,9 g eines beigefarbenen Feststoffs aus, die nach" mehrmaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Salzsäure 1,48 g 2-Amincmethyl-3,6-dichlor-4-methylphenolhydrochlorid vom P 232,5 - 2330C (Zers.). ergeben.
Elementaranalyse für CqHqCI2NO-HCl: Berechnet: C 39,61 fl 4,16 N 5,78 Gefunden: C 39,60 H 4,24 N 5,80
Beispiel 3
2-Aminoroethyl-4-tert .-butyl-6-chlor-3-metho:xyphenol-hydroohlorid
Stufe A: 2-C hl or-4-t er t.-butyl-5-methoxyphenol
Einer Lösung von 15,8 g (0,10 Mol) 2-Chlor-5-methoxyphenol in 30 ml Benzol und 0-5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Rühren bei 20 bis 250C im Verlaufe von 5 Stunden Isobutylen im Überschuß zugesetzt. Das Gemisch wird mit einer 5#-igen Natriumhydroxydlösung extrahiert. Der basische Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und das sich abscheidende öl wird mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird übei· Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Benzol wird abgetrennt. Der Rückstand wird destilliert, wobei 12,5 g eines blaßgelben Öls vom Kp 1 mm/102 - 1030C, das 12$ Ausgangsmaterial und 88$ 2-Chlor-4-tert.-butyl-5-methoxyphenol, bestimmt durch Gas/Flüssigkeits-Chromatographie, enthält, erhalten werden.
Stufe B; 2-Aminomethyl-4~tert. -butyl -ö-chlor^-methoxyphenol-hydrochlorld
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 12,5 g (0,058 Mol) 2-Chlor-4-tert.-butyl-5-
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methoxyphenol anstelle des 2,5-Dichlor-4~methylphenols werden nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol
und konzentrierter Salzsäure (4:5) 2,85 g 2-Aminomethyl~4-tert.-butyl-6-chlor~3-methoxyphenol-hydrochlorid, P 212 (Zera), erhalten.
Elomentaranalyse für C12IL oClNOp*HCl: Berechnet: C 51,44 H 6,83 N 5,00 Gefunden: C 51,50 H 6,86 N 4,81
Beispiel 4
2~Aminomethyl-4-tert.-butyl-6-fluorphenol-hydrochlorid
Stufe A: 4-tert.-Bufcyl-2-fluorphenol
In ein Gemisch von 11,2 g (0,1 Mol) 2-Fluorphenol, 30 ml
Benzol und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure vvird 8 Stunden lang langsam unter Rühren Isobutylen eingeleitet. Dann wird das Gemisch noch 16 Stunden gerührt. Die Lösung wird
mit 100 ml 5^-igem wäßrigem Natriumhydroxyd extrahiert.
Der basische Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Benzol wird abgedampft, wobei ein farbloses öl erhalten wird. Durch Destilla tion bei 112°/28,30 mm werden 2,05 g 4-tert.-Butyl-2-fluorphenol, die eine geringe Menge an 2-Fluorphenol enthalten, erhalten.
Stufe B: 2-Aminomethyl-4-tert.-butyl-6-fluorphenolhydrochlorid
Einer Lösung von 1*9 g (0,0113 Mol) 4-tert.-Butyl-2-fluorphenol in einem Gemisch von 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure und 50 ml Essigsäure werden 0,0113 Mol 2-Chlor-N-hydroxymethyl-acetamid zugesetzt. Das Geraisch wird 3 Stunden bei 250C gerührt und in Wasser gegossen. Das sich ab-
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21639Q8
13439 *W
scheidende öl wird mit Äther extrahiert, und der Extrakt wird nacheinander mit V/asser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Der Äther wird abgetrennt, und das als Rückstand erhaltene rohe 2-Chlor-N-(5-tert.-butyl--3-fluor-2-hydroxybenzyl)-acetamid wird 2 Stunden in einem Gemisch von 25 ml Äthanol und 10 ml konzentrierter Salzsäure am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird auf 15 ml eingeengt und abkühlen gelassen. Der sich bildende Niederschlag wird aus konzentrierter Salzsäure umkristallisiert, wobei 0,7 g 2-Aminomethyl-4-tert. »butyl-6-fluorphenolhydrochlorid, F 227 - 2280C, erhalten werden.
Elementaranalyse für C1 ^gFNO'HCl:
Berechnet: C 56, 53 H
Gefunden: C 56, 23 H
Beispiel 5
7,33 N 5,99 7,46 N 5,99
2-Aminomethyl-il-iGobut3''l-6-chlorphenol-hydrochlorid Stufe A: 4-Isobutyl-2~chlorpheriol
Einer Lösung von 9,2 g (0,00l Mol) 4-Isobutylphenol in 25 ml Chloroform werden unter Rühren tropfenweise bei 20 _ bis 250C 8,94 g (0,066 Mol) Sulfurylchlorid zugesetzt. Die klargelbe Lösung wird 16 Stunden bei 20 bis 250C gehalten. ™ Lösungsmittel und überschüssiges Sulfurylchlorid werden ab
gedampft, und der Rückstand wird destilliert, wobei 9,0 g 4-.Isobutyl-2-chlorph.enol, Kp 85 - 900C (1 mm), erhalten wer den.
Stufe B: 2-Aminomethyl-4~isobutyl-6~chlorphenol-hydro~ c hl or id ;
9,0 g (0,049 Mol) 4-Isobutyl-2-chlorphenol und 0,049 Mol 2-Chlor~N-hydroxymethyl-acetamid werden innerhalb 10 Minuten in einzelnen Anteilen unter Kühlen zu einem Gemisch
- 16 - bad ORIGINAL
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von 10$ konzentrierter Schwefelsäure in Essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. Das gebildete rohe 2-Chlor-N (5-isobutyl-2-hydroxy-j5-chlorbenzyl)-acetamid wird abgetrennt und einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 15 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann auf -200C gekühlt. Der Niederschlag wird abgetrennt und aus einem Gemisch von Äthanol und konzentrierter Salzsäure umkristallisiert, wobei 4,1 g 2-Aminomethyl-4-ioobutyl~6-chlorphenol~hydrochlorid, P 2^0,5 - 2^1 0C, erhalten werden.
Elementaranalyse für C. .ILgClNO-HCl: Berechnet: C 52,81 H 6,85 N 5,60 Gefunden: C 55,06 H 7,06 N 5,89
Beispiel 6 2-Aminomethyl-6-ehlQr-3j^-dimethylphenol--hydroehlorid
Naoh dem Verfahren von Beispiel 2, wobei jedoch anstelle des 2,5-Dichlor-4-methylpiienols eine äquimolare Menge an 2-Chlor-4,5-dimethy!phenol verwendet wird, werden 2,5 B praktisch reines 2-Arninomethyl-ö-chlor^,4-dimethylphenolhyöroehlorid vorn P 261 - 2620C nach Umkristallisieren zuerst aus einem Gemisch van Äthanol und konzentrierter Salzsäure (6:1) und dann aus 95$-igem Äthanol erhalten.
Elementaranalyse für C^HLgClNOg»HClϊ Berechnet: G 48,6? H 5,90 N 6,21 Gefunden: C 48,82 H 5,95 N 6,18
Beispiel 7
2-Affiinomethyl-6~chlor-3,^>5->trimethylphenol-hydrochlorid Nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Verwendung
_ 17 -
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von 6,83 g (0,04 Mol) 2-Chlor-3,4,5-trimethylphenol anstelle des 2,5-Dichlor-4-methylphenols erhält man nach Umkristallisieren aus 95^-igem Äthanol 1,83 g 2-Aminomethyl-6-chlor-3i4,5-trimethylphenol-hydrochlorid vom F 258 -
Elementaranalyse für
Berechnet: C 50, 86 H 6, 40 N 5, 93
Gefunden: C 51, 07 H 6, 44 N 5, 94
Beispiel 8
2-Aminomethyl-4-tert.-butyl-ö-jodphenol-hydrochlorid
Stufe A: 4-tert.-Butyl-2-chiormercuripheno1
63,6 g (0,2 Mol) Mercuriacetat werden in 1200 ml Wasser gelöst, und der Lösung werden 36 g Essigsäure zugesetzt. Dem wäßrigen Gemisch wird eine Lösung von 42 g (0,3 Mol) 4-tert.-ButyIpheno1 in 60 ml warmem 95^-igem Alkohol zugesetzt. Es bildet sich ein käsiger Niederschlag. Das Gemisch wird/dann 1 Stunde auf 80 bis 850C erwärmt. Der käsige Niederschlag verschwindet, und es bildet sich ein schweres farbloses öl, das rasch erstarrt (i). Die heiße überstehende Schicht wird abdekantiert und erwärmt, um den sich bei leichtem Abkühlen bildenden Niederschlag zu lösen, und eine Lösung von 35 g Natriumchlorid in I50 ml Wasser wird unter Rühren zugesetzt. Der sich beim Abkühlen bildende Niederschlag (il) wird abgetrennt und an Luft getrocknet. Der Peststoff (I) wird abgetrennt, an Luft getrocknet und in I870 ml 2,5^-igem Natriumhydroxyd gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit 6n Salzsäure angesäuert. Der weiße Niederschlag (ill) wird abgetrennt und an Luft getrocknet. Die Peststoffe I, II und III werden miteinander vereinigt und zweimal mit je 250 ml siedendem absolutem Äthanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zur Trockne ein-
- 18 -209828/1116
gedampft. Der Rückstand wird einmal mit 250 ml und noch einmal mit 150 ml trockenem Benzol extrahiert. Die ver einigten Filtrate werden auf I50 ml eingeengt und abkühlen gelassen, wobei 23,7 g 4-tert.-Butyl-2-chlormercur!phenol, P 157 - l6o°C, erhalten werden.
Stufe Bt 4-tcrt.-Butyl-2-jodphenol
23*1 S (0,06 Mol) 4-tert.-Butyl-2-chlormercuriphenol werden in 225 ml Essigsäure gelöst, und der Lösung wird innerhalb 1 1/2 Stunden in einzelnen Anteilen eine Lösung von 15,24 g (0,06 ImoI) Jod in 100 ml Essigsäure zugesetzt. Die anfängliche Jodfärbung verschwindet nach jedem Zusatz. Natriumbisulfit wird zugesetzt, um überschüssiges Jod zu entfernen. Der rote Niederschlag von Mercurihalogenid wird abfiltriert, und das Filtrat wird in 800 ml VJasser gegossen. Es bildet sich eine rote gummiartigvj Substanz, die rasch erstarrt. Der Feststoff wird abgetrennt und in Äther gelöst, und die Lösung wird erneut filtriert, um feste Quecksilbersalze abzutrennen. Die ätherische Lösung wird mit einer Kaliumjodidlösung gewaschen, bis die Waschflüssigkeit mit Schwefelwasserstoff keinen Niederschlag mehr ergibt, was auf die Abwesenheit von Quecksilber hinweist. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wubsi 14,62 g 4-tert.-Butyl-2-jodphenol, F 71 - 73°C> erhalten werden.
Stufe C: 2-Aminomethyl-i4-tert.-butyl-6-jodphenol-hydrochlorid
5*5 ß (0,02 Mol) 4-tert.-Butyl-2-jodphenol werden in einem Gemisch von 3 ml Schwefelsäure und 27 ml Essigsäure gelöst. Der Lösung werden unter Rühren bei 200C innerhalb 10 Minuten 2,5 g (0,0? Mol) 2-Chlor-N-(hydro>;ymethyl)-acetamid zugesetzt. Nach 2 1/2 Stunden wird die orangefarbene Lösung in 200 ml Wasser gegossen. Das dabei ausfallende
" 19 " Ijad
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2-Chlor-N-(5-tert.-butyl-2-hydroxy-3-jodbenzyl)-acetamid wird abgetrennt, durch Absaugen getrocknet und in 75 ml Äthanol gelöst. Der Lösung werden 15 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch auf die Hälfte seines Anfangsvolumens eingeengt und abkühlen gelassen. Die sich abscheidenden 1,4 g nicht-hydrolysiertes 2-Chlor-N-(5~tert.-butyl-2-hydroxy-3-jodbenzyl)-acetamid werden abgetrennt. Das Filtrat wird auf 25 ml eingeengt. Beim Abkühlen scheiden sich 4,0 g rohes 2-Aminom£thyl-4-tert.-butyl-6-jodphenol ab, die nach Unkristaflisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther 2,5 g praktisch reines 2-Aminomethyl-4-tert.-butyl-6-jodphenol-hydrochlorid, F 198 - 2010C (Zers.), ergeben.
Elementaranalyse für C.^
Berechnet: C 3B,67 H 5.02 N 4,20 Gefunden: C 39,19 H 5,03 N 4,20
Wenn anstelle des 2~Chlor-N-(hydroxymethyl)-acetamide von Beispiel 8, Stufe C, eine äquimolare Menge an N-Hfrdroxymethylharnstoff, N-Hydroxymethylbenzamid, N-Hydroxymethylsalicylamid, N-Hydroxymethyltriehloracetamid oder N-Hydroxy ^ metiiylformamid verwendet wird, so werden H-(5-tert. -Butyl-" 2-hydroxy-3-jodbenzyl)-harnstoff bzw. N-(5-tert.-Butyl-2-hydroxy-3-jodbenzyl)-benzamid, N-(5-tert.-Butyl-2-hydroxy-3-jodbenzyl)-salicylamid, N-(5-tert.-Butyl-2-hydroxy-3-jodbenzyl)-trichloracetamid und N-(5-tert.-Butyl-2-hydroxy-3-jodbenzyl)-formamid erhalten, und diese Verbindungen ergeben durch Umsetzen mit konzentrierter Salzsäure 2-Aminomethyl-4-tert.-butyl-6-jodphenol-hydrochlorid.
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Beispiel 9
2-»Aminomethyl-6-ohlor-3^5-dimethoxy--4-methylphenol Stufe A; 2-Chlort, 5~dimethoxy-4-met hy !phenol
10,69 g (0,0635 Mol) 3,5-Dimethoxy-4-methylphenol werden in 250 ml Chloroform gelöst. Der Lösung werden bei O0C unter Rühren innerhalb 30 Minuten 9,43 g (0,0699 Mol) Sulfurylchlorid in 20 ml Chloroform zugesetzt. Dann wird das Gemisch langsam auf 20 bis 250C erwärmen gelassen und 21 Stunden gerührt. Das Chloroform wird abgedampft, und das zurückbleibende braune öl wird destilliert, wobei 7,0 g 2-Chlor-3i5-dimethoxy-4-methylphenol, Kp I06 108°C (0,5 mm), erhalten werden.
Element ar analyse für CgH. j
Berechnet: C 53,35 H 5,^7 Gefunden: C 53,13 H 5,50
Stufe B: 2-Aminomethyl-6-chlor~3j5-dimethoxy-4-rnethylphenol
4,0 g (0,0198 Mol) 2-Chlor-3,5-dimethoxy-4-methylphenol in 50 ml 10^-iger Schwefelsäure in Essigsäure werden mit 2,45 g (0,0198 Mol) 2-Chlor-N-hydroxymethyl-acetamid versetzt. Nach 16-stündigem Rührten wird die rote Lösung in Wasser gegossen. Das sich als gummiartige Substanz abscheidende rohe 2-Chlor-N~(3-chlor-4,6-dimethoxy-2-hydroxy~5-methylbenzyl)-acetamid wird mit V/asser verrieben und dann in 30 ml absolutem Ä'thanol gelöst. Der Lösung werden 15 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt, und die so erhaltene Lösung wird 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösungsmittel v/erden abgedampft, und die zurückbleibende gummiartige Substanz wird mit A"ther verrieben. Der gebildete Feststoff wird in Yiasser gelöst, und die Lösung wird mit A'ther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Ammoniumlrydroxyd neutralisiert. Der sich abscheidende Feststoff
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BAD ORIGINAL
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wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei 0,5 g
2-Aminomethyl~6-chlor-j5,5-dimethoxy-4-methylphenol, F 135 - 1360Ci erhalten werden.
H1^ClNO: N 6, 05
H 6, N 5, 97
H 6,
.09
,16
Elementaranalyse für
Berechnet: C 51,84
Gefunden: C 52,08
Wenn anstelle des 2-Chlor-^,5-dimethoxy-4-methylphenols von Beispiel 9, Stufe B, eine äquimölare Menge an 4-n-Butyl-2-chlorphenol oder 2-Chlor-4-n-pentylphenol verwen det wird, so wird 2-Aminomethyl~4-n-butyl-6-chlorphenol bzw. 2-Aminomethyl-6-ehlor~4-n-pentylphenol erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen A bis D, oder nach dem Verfahren von Beispiel 2 können alle Produkte gemäß der Erfindung hergestellt werden. Wenn beispielsweise anstelle des 2-Chlor-4,5-dimethylphenols von Beispiel 1, Stufe A, oder für das 2,5-Dichlor-4-methylphenol von Beispiel 2 ein entsprechend substituiertes Phenol verwendet wird, so werden nach den dort beschriebenen Verfahren die entsprechend substituierten 2-Aminomethylphenole (i) gemäß der Erfindung erhalten. DLf folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht die Umsetzung von Beispiel 1, Stufen A bis D, und zusammen mit Tabelle I, die erhaltenen substituierten 2-Aminomethylphenole:
BAD ORIGINAL
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OH
XJ
τ-
Via OCH,
IHe
OCH,
It
,CH2NHCCH2Cl
4 ^Halogenlerungsmlttel ^
Ha
HBr
OH
CH2KH2-HBr
Ic
Il
HOCHgNHCCHgCl
OCH,
Il
CH2NHCCH2Cl
χ" IVa
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Tabelle
Substituierte Beispiel Nr. X1 2-Aminomethylphenole X5 X*
10 -C(CH3)3 X2 H Cl
11 P -CH3 H Cl
12 -OC2H5 -CH3 H Cl
15 -1-C3H7 -CH3 H Cl
14 Br -CH3 H Cl
15 Br -CH3 Br Cl
16 Cl -CH3 Cl Cl
17 -C2H5 -CH3 -C2H5 Cl
18 P -CH3 P Cl
-CH3
Die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht die Umsetzung von Beispiel 2 und, zusammen mit Tabelle II, die erhaltenen substituierten 2-Aminomethylphenole. Wenn beispielsweise anstelle des dort verwendeten 2,5-Dichlor-4-methylphenols eine äquimolare Menge (d.h. 0,05 Mol) eines entsprechend substituierten Phenols (HIf) verwendet wird, so wird nach dem dort beschriebenen Verfahren das entsprechende Hydroxy-N-(subst.-benzyl)-carboxamid (lla) erhalten, aus dem durch Versetzen mit wäßriger Salzsäure die gewünschten substitiiierten 2~Aminomethylphenole (Id) erhalten werden. Angaben von Ausbeuten, Schmelzpunkten und Analysen beziehen sich auf die Endprodukte (Id).
- 24 -
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OH
HOCh2NHCCH2CI
IHf
OH
CH2NHCCH2Cl
Hb
OH
CH2NH2-HCl
X
Id
- 25 -
209828/1
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Portsetzung Tabelle II Substituierte 2-Amlnomethylphenole (Id)
Bei
spiel
Nr. *		 X* X^ X2 X1 Aus
beute
(Id)		 Schmelzpunkt, 0C
(Id)		 ANALYSE (Id) Formel C H N
25
26		 Cl
Cl		 H
H		 CH3
-C-CH2-C (CH3 )3
CH3 		H
H		 3,7 g
6,33 g		 226 - 2270C
194,5-195,50C		 Ber.:
Gef.:
C15H24C1N0'HC1:
Ber.:
Gef. :		 54,56
54,45
58,82
59,24		 7,25
7,29
8,23
8,39		 5,30
5,27
4,57
4,49
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind Diuretika und Saluretika und können in den verschiedensten therapeutischen Dosierungen in üblichen Trägern, beispielsweise oral in der Form von Tabletten oder durch intravenöse Injektion,verabreicht werden. Auch die tägliche Dosierung an den Produkten kann über einen weiten Bereich von 5 bis 2000 mg variieren. Vorzugsweise wird das Produkt in unterteilten Dosierungen in der Form von Tabletten, die 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 und 500 mg Wirkstoff enthalten, verabreicht, wodurch eine symptomatische Einstellung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten P ermöglicht wird. Diese Dosierungen liegen beträchtlich unter der toxischen oder letalen Dosis, d.h. die Produkte können in einer Gesamtmenge von täglich 100 mg bis 2000 mg in einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht werden.
Eine geeignete Einheitsdosis der Produkte gemäß der Erfindung kann erhalten v/erden, indem man 50 mg eines substituierten 2-Aminomethylphenols (I) oder eines geeigneten Salzes davon mit 149 mg Lactose und 1 mg Magnasiumstearat vermischb und .die 200 mg Gemisch in eine Gelatinekapsel Nr. 1 einbringt. Auch eine andere Dosis kann mittels einer Gelatinekapsel Nr. 1 verabreicht werden, wenn eine größere Menge an Wirkstoff und eine geringere Menge an , Lactose verwendet wird. Wenn es erforderlich sein sollt'e, mehr als 200 mg eines solchen Gemisches zu verabreichen, so können auch größere Kapseln verwendet werden. Tabletten, Pillen oder andere Einheitsdosierungen können nach üblichen Methoden aus den Verbindungen gemäß der Erfindung hergestellt werden, und diese Verbindungen können gewünschtenfalls auch zu Elixieren oder injizierbaren Lösungen verarbeitet werden.
Auch zwei oder mehr Verbindungen gemäß der Erfindung oder
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eine oder mehr Verbindungen gemäß der Erfindung mit anderen bekannten Diuretika und Saluretika oder mit anderen erwünschten Therapeutika und bzw. oder Nährstoffen können zu Einheitsdosierungen verarbeitet werden.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer Einhejtsdosierung:
Beispiel 27
Trocken-gefüllte Kapseln mit einem Gehalt von je 50 mg : Wirkstoff
.je Kapsel
2-Aminomethyl-4-tert.-butyl-6-chlorphenol-hydrochlorid 50 mg .
Lactose 149 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Kapsel (üröße 1) 200 mg
Das 2-Aminomethyl-4-tert. -butyl'-ö-chlorphenol-hydrochlorid wird zu einem Pulver zerkleinert (reduced to a No. 60 povjder), wonach die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch (No. 60) auf das Pulver passiert werden und die drei Bestandteile 10 Minuten miteinander vermischt und dann in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 eingefüllt werden.
Entsprechende trocken-gefüllte Kapseln können hergestellt werden, indem man anstelle des Wirkstoffs des obigen Beispiels irgendeine andere Verbindung gemäß der Erfindung verwendet. ·
~ 29 -"
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
    CH2NH2
    und ihrer.nicht-giftigen pharmazeutisch verwendbaren Salze, worin X und X Wasserstoff, Halogen, Alkoxy odor Alkyl sind; X2 Alkyl und X^ Halogen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    CH2NHR
    - 1 2 "5 4
    in der X , X , Yr und X die oben angegebene Bedeutung
    haben, R Aayl und R Wasserstoff oder niedrig-molekulares Alkyl ist, mit einer wäßrigen Lösung in Gegenwart eines Katalysators versetzt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    H2NH2
    209828/11IS
    land ihrer nicht-gift igen pharmazeutisch verwendbaren Salze, worin "Xr Wasserstoff, niedrig-molekulares Alkyl oder niedrig-molekulares Alkoxy, X niedrig-molekula-
    7 ■ R
    res Alkyl, X' Wasserstoff oder Halogen und X Halogen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    CH2NHR
    R 6 7 R
    in der XD , X , X' und X die oben angegebene Bedeutung haben, R Formyl, Halogenacetyl, Carbamoyl, mononukleares Aroyl, hydroxysubstituiertes mononukleares Aroyl oder
    Tr ihalogenmet hy Ic arbonyl und R Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkyl ist, mit einer wäßrigen Lösung in Gegenwart einer Säure oder Base versetzt.
    Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    in der X^ Wasserstoff oder niedrig-molekulares Alkoxy, X Äthyl, n-Propyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl und
    X Halogen ist, dadurch gekennzeich net, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    209828/11 15
    H2NHR
    in der X , X und X die oben angegebene Bedeutung haben und R Formyl, Halogenacetyl, Carbamoyl, mononukleares Aroyl, hydroxysubstituiertes raononukleares Aroyl oder TrihalogenmethyIcarbonyl ist, mit einer wäßrigen Lösung in Gegenwart einer Mineralsäure versetzt.
    4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-tert. -butyl -ö-jodphenol-hydrochlorid, da-· durch gekennzeichnet, daß man 2-Chlor-N-(5-tert.-butyl-2-hydroxy-5-jodbenzyl)-acetamid mit einer wäßrigen Lösung in Gegenwart einer Mineralsäure versetzt.
    5«- Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung vou 2-Aminomethyl-6-brom-4~tert.-butylphenol-hydrochloric!, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chlor-N-(5-tert.-butyl-2-hydroxy-3-brombenzyl)-acetamid mit einer wäßrigen Lösung in Gegenwart einer Mineralsäure behandelt.
    6. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 2-Aminomethyl^-tert.-butyl-ö-chlorphenol-hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man 2~Chlor-N~(5-tert.-butyl-3-chlor~2-hydroxybenzyl)-acetamid mit einer wäßrigen Lösung in Gegenwart einer Mineralsäure behandelt.
    - 32 -209828/1115
    7. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 2-Arainomethyl-^-tert.-butyl-ö-fluorphenol-hydroehlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chlor-N~(5-tert.-butyl~3-fluor~2-hydroxybenzyl)-acetamid mit einer wäßrigen Lösung in Gegenwart einer Mineralsäure behandelt.
    8. Verfahren nach Anspruch J5 zur Herstellung von 2-Aminomethyl-6-chlor-4-sek.~butylphenol-hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chlor-N-(5-sek.-butyi-3~chlor-2-hydroxybenzyl)-acetamid mit einer wäßrigen Lösung in Gegenwart einer Mineralsäure behandelt.
    9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
    CH2NIIR
    Γ 3
    in der X und Ir Wasserstoff, Halogen, Alkoxy oder
    Alkyl sind, X2 Alkyl, X^ Halogen und R Acyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    209828/1115
    12 3 4
    in der X , X , X^ und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem N-Hydroxymethyloarboxamid in Gegenwart einer Mineralsäure behandelt.
    10. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung einer Ver bindung der allgemeinen Formel:
    CH2NHR
    Pi
    in der Jr Wasserstoff, niedrig-molekulares Alkyl oder niedrig-molekulares Alkoxy, X niedrig-molekulares
    rf ö
    Alkyl, X' Wasserstoff oder Halogen, X Halogen, R Pormyl, Halogenacetyl, Carbamoyl, mononukleares Aroyl, hydroxysubstituiertes mononukleares Aroyl oder
    Trihalogenmethylcarbonyl und R Wasserstoff oder niedrig-molekulares Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    in der X , X , X, X und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem N-Hydroxymethylcarboxamid in Gegenwart einer Mineralsäure behandelt.
    11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
    - 34 ~
    209828/1115
    CH2NHR
    in der Χ-' Wasserstoff oder niedrig-molekulares Alkoxy, X Äthyl, n-Propyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, X Halogen, R Formyl, Halogenacetyl, Carbamoyl, mononukleares Aroyl, hydroxysubstituiertes mononukleares
    Aroyl oder Trihalogenmethylcarbonyl und R niedrigmolekulares Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    in der X , X , X und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem N-HydroxymethyIcarboxamid in Gegenwart einer Mineralsäure behandelt.
    12. Verfahren zur Hersteilung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
    - 35 -209828/1115
    lip
    1 3
    in der X und X Wasserstoff, Halogen, Alkoxy oder
    Alkyl sind, X2 Alkyl, X^ Halogen, R Acyl und R2 Wasserstoff oder niedrig-molekulares Alkyl ist, dadurch' gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    CH2NHR
    oder
    OR
    1 2 "5 2
    in denen X , X , X , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel behan·-* delt.
    13· Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung einer Ver bindung der allgemeinen Formel:
    in der X^ Wasserstoff, niedrig-molekulares Alkyl oder niedrig-molekulares Alkoxy, X niedrig-molekulares
    r-T O
    Alkyl, X' Wasserstoff oder Halogen, X Halogen, R Formyl, Halogenacetyl, Carbamo3rl, mononukleares Aroyl, hydroxysubstituiertes mononukleares Aroyl
    2 oder Trihalogenmethylcarbonyl und R Wasserstoff oder niedrig-molekulares Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    BAD ORIGINAL
    2 09828/1115
    CH2NHR
    oder
    CH2NHR
    in denen Jr3 X , X , R und R die oben angegebene Bedeutung haften, mit einem Balogenierungsmittel behandelt,
    14. Verbindung der allgemeinen Formel:
    CE2NH2
    in der X und Ύ? Wasserstoff, Halogen, Alkoxy oder Alkyl sind, X2 Alkyl und X^" Halogen ist und nicht-giftige,pharmazeutisch verwendbare Salze davon.
    15. Verbindung nach Anspruch 14 der allgemeinen Formel:
    in der X^ V/asserstoff, niedrig-molekulares Alkyl oder niedrig-molekulares Alkoxy, X niedrig-molekulares
    7 ft
    Alkyl, X' V/asserstoff oder Halogen und X Halogen ist und die nicht-giftigen, pharmazeutisch verwendbaren Salze davon.
    BAD
    209828/1 1 15
    16. Verbindung nach Anspruch 15, in der Ύ? und X' Wasserstoff sind, X tert.-Butyl und X Halogen ist.
    17. Verbindung nach Anspruch 16, in der X tert.-Butyl und X Jod ist.
    18. Verbindung nach Anspruch 15, in der X tert.-Butyl und X8 Brom ist.
    19. Verbindung nach Anspruch 16, in der X tert.-Butyl und . X8 Chlor ist.
    20. Verbindung nach Anspruch 16, in der X tert.-Butyl und
    X8 Fluor ist.
    21. Verbindung nach Anspruch I5, in der X sek.-Butyl und X8 Chlor ist.
    /T O
    22. Verbindung nach Anspruch 15, in der X Ä'thyl und X Chlor ist.
    2;5. Verbindung nach Anspruch 15, in der X n-Propyl und X8 Chlor ist.
    24. Verbindung nach Anspruch 15» in der Ύ? Methoxy, X
    7 R
    tert.-Butyl, X Wasserstoff und X Chlor ist.
    25. Verbindung der allgemeinen Formel:
    OR2
    IH2NHR
    X2
    - 38 209828/1115
    in der X und X^ Wasserstoff, Halogen, Alkoxy oder Alkyl sind, X2 Alkyl, X^ Halogen, R Acyl und R2 Wasser stoff oder niedrig-molekxilares Alkyl ist.
    26. Verbindung nach Anspruch 25 der allgemeinen E'ormel:
    in der X^ Wasserstoff, niedrig-molekulares Alkyl oder niedrig-molekulares Alkoxy, X niedrig-molekulares Alkyl, X Wasserstoff oder Halogen, X Halogen und R Formyl, Halogenacetyl, Carbamoyl, mononukleares Aroyl, hydroxysubstituiertes mononukleares Aroyl oder Tr ihalogenmethylcarbonyl ist.
    27. Verbindung nach Anspruch 26, in der X-3 Wasserstoff
    oder Methoxy, X A'thyl, n-Propyl, sek.-Butyl oder
    7 R
    tert.-Butyl, Χ' Wasserstoff und X Jod, Brom, Chlor
    oder Fluor ist.
    28. Verbindung nach Anspruch 26, in der Y? Methoxy, X tert.-Butyl, X7 Wasserstoff und X Chlor ist.
    29. Pharmazeutisches Mittel für die Behandlung von Ödemen und erhöhtem Blutdruck, dadurch gekenn zeichnet , daß es 100 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel:
    " BAD - 39 209828/1115
    15439
    if©
    1 3
    in der X und Ύ/ Wasserstoff, Halogen, Alkoxy oder
    Alkyl sind, X2 Alkyl und X ^ Halogen ist oder nichtgiftige, pharmazeutisch verträgliche Salze davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Tr'ä·* ger enthält.
    BAD ORIGSNAL
    209828/1115
DE19712163908 1970-12-23 1971-12-22 2-Aminomethylphenolderivate deren nichtgiftige, pharmazeutisch verwertbare Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (V.St.A.) Expired DE2163908C3 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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