DE2162555A1

DE2162555A1 - Anästhetisch wirkende Steroidverbindungen

Info

Publication number: DE2162555A1
Application number: DE19712162555
Authority: DE
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1970-12-17
Filing date: 1971-12-16
Publication date: 1972-06-22
Also published as: ZA718466B; FR2118117B1; DK133682B; DK133682C; BE776786A; CH616691A5; IL38376A0; FR2118117A1; IL38376A; CA988508A; AU473167B2; AU3696271A

Description

^CASE: 25.101/053 Anaesthetics 13

■ GLAXO LABORATORIES LIMIIED, Greenford, Middlexex / ENGLAND

"Anästhetisch wirkende Steroid verbindjungen"

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Pregnan- und Androstan-Reihe, die nützliche anästhetische Wirkungen zeigen.

Es ist seit langem bekannt, daß eine Vielzahl von Steroiden zu einer erheblichen Depression des zentralen Nervensystems führen und pharmakodynamisch als Anästhetika oder Schlafmittel wirken. Derartige Verbindungen wurden vielfältig untersucht, um anästhetische bzw. betäubende Verbindungen zu finden, mit denen Verbindungen wie Thiopentonnatrium ersetzt v/erden könnsi,das normalerweise verwendet wird, jedoch

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gewisse Gefährdungen und Nachteile mit sich bringt. Aus der Literatur ist ersichtlich, daß sehr viele Steroidverbindungen in dieser Hinsicht untersucht wurden. Zusammenfassungen und Diskussionen der in dieser Hinsicht durchgeführten Arbeiten sind z.B. in: "Methods in Hormone Research" (Edited by Ralph I. Dorfman, Vol. Ill Part A, Academic Press, london and Hew York, 1964, S. 415-475); H. Witzel, Z.Titamin Hormon-Fermentforsch 1959, JU), 4-6-74; H. Selye, Endocrinology, 1942, 30» 437-453; S.K. Figdor et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 1957, H£, 299-309 und Atkinson et al., J. Med. Chem. 1965, S, 426 432, angegebene

Eine Durchsicht der Literatur ergibt, daß anästhetisch wirkende Steroide im allgemeinen eine geringe Aktivität und/ oder lange Induktionsperioden besitzen. Bei der Verwendung derartiger Verbindungen wurde eine Vielzahl unerwünschter Nebenwirkungen, wie Parästhesie und Venenschädigungen festgestellt. Steroide, die anästhetische Eigenschaften besitzen, die bisher beschrieben wurden, sind im allgemeinen relativ einfache Pregnanderivate, die häufig in der ^-Stellung hydroxyliert sind, wobei im allgemeinen die 3ß-Hydroxyverbindungen gegenüber den 3a-Hydroxyverbindungen bevorzugt untersucht wurden.

Es wurde nun gefunden, daß gewisse 3&-sauerstoffhaltige Steroide der Pregnan- und Androstan-Reihen, die im folgenden genauer beschrieben werden, bemerkenswerte anästhetische bzw. betäubende Eigenschaften zeigen und daher einen aktiven Bestandteil für pharmazeutische Zusammensetzungen darstellen können, mit denen eine Betäubung oder in geeigneter Dosierung, eine Schlafmittel- oder Beruhigungswirkung hervorgerufen werden kann. Der Ausdruck "pharmazeutisch" _t wie er hierin verwendet wird, umfaßt sowohl die Human- als auch die Veterinär-Medizin.

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Erfindungsgemäß werden pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfugung gestellt, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel ' .

(D

worin R V/asserstoff oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Hiedrigalkylgruppe (z.B. eine Methylgruppe) oder ein Halogenatom (z.B. ein Chlor- oder Bromatom),

ρ
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe,. z.B. eine Methyl-, Äthyl- oder Pentylgruppe,

Ή? ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigacylgruppe (z.B. eine Acetylgruppe, eine Trichloracetylgruppe oder eine Ir ifluoracetylgruppe),

R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Epoxygruppe oder.eine in der 9-Stellung gebundene Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,-

R ein Wasserstoffatom (wenn R eine Epoxygruppe oder eine an der 9-Stellung gebundene Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeutet) oder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe (wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet) oder eine Medrigalkylgruppe, z.B. eine Methylgruppe oder eine Allylgruppe (wenn .die Gruppe R eine Hydroxygruppe bedeutet),

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oder R und R gemeinsam eine Oxogruppe darstellen (wenn R

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eine Methylgruppe bedeutet),

E ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine gem-Diiaethylgruppe oder ein Halogenatom (z.B. ein Chloratom), R' eine .Methylgruppe oder eine Medrigalkoxygruppe (z.B. eine Methoxygruppe),

X 0 oder, wenn die Gruppe E eine Methylgruppe darstellt, eine Äthylendioxygruppe bedeuten, wobei die gestrichelten Linien in den 1(2) und 8(9) Stellungen eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung an mindestens einer dieser Stellungen bedeuten, vorausgesetzt, daß mindestens eine der Gruppen R , R , R und R von Wasserstoff verschieden ist,

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wenn X und R und R Oxogruppen bedeuten oder R und R Wasserstoffatome bedeuten und die 1(2)-und 8(9)-Bindungen gesättigt sind, zusammen mit einem, pharmazeutischen Trägermaterial oder Bindemittel enthalten.

Der Ausdruck "niedrig", wie er in Bezug auf die Alkyl- oder Alkoxygruppen verwendet wird, bedeutet, daß die fraglichen Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Angewandt auf die Acylgruppen bedeutet dieser Ausdruck, daß die Acylgruppe 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.

Die Verbindungen, der oben angegebenen allgemeinen Formel stellen ausgezeichnete Anästhetika dar und führen die Betäubungswirkung innerhalb kurzer Induktionszeiten herbei, wobei die anästhetische Wirkung bei geeigneter Dosierung im allgemeinen augenblicklich eintritt. Die Verbindungen stellen somit ausgezeichnete Anästhetika dar, mit denen eine Betäubungswirkung, die z.B. durch ein Inhalationsästhet ikum, wie Äther, Halothan, Lachgas, Triehloräthylen etc. weiter aufrechterhalten werden soll,/~ⁱⁿ düngen sind jedoch in der Lage, die Betäubungswirkung und die Analgesie in ausreichendem Maße aufrechtzuerhalten, so daß verschiedene chirurgische Operationen ohne Zuhilfenahme eines Inhalationsanäethetikums durchgeführt werden können.

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Der erforderliche Betäubungsgrad kann erforderlichenfalls durch wiederholte Verabreichung (oder gar kontinuierliche Verabreichung) beibehalten werden. Weiterhin führen die erfindungsgemäßen Anästhetika im Vergleich zu bisher beschriebenen Steroidanästhetika zu geringfügigen Nebenwirkungen.

Die oben angegebenen Verbindungen der allgemeinen Pormel I sind neu, vorausgesetzt, daß die Gruppe R ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn die Gruppe R ein Wasserstoffatom, eine Epoxygruppe oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, die in der 9-Stellung gebunden ist, darstellt und mindestens eine der Gruppen R , R und R vom Viasserstoff verschieden

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ist, wenn die Gruppen R und R Viasserstoffatome bedeuten oder eine Oxogruppe darstellen und die 1(2)- und 8(9)-Bindungen gesättigt sind. Diese Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.'

Eine wichtige Klasse von Verbindungen der allgemeinen ■formel I umfassen diejenigen Verbindungen, die eine Δ -Unsättigung aufweisen, insbesondere diejenigen Verbindungen,

a 5

in denen die Gruppen R und R Wasserstoffatome oder gemeinsam eine Oxogruppe darstellen.

Andere wichtige erfindungsgemäße Verbindungsklassen sind die Verbindungen, die einen 2ct-Substituenten und/oder eine Unsättigung in der 8(9)-Stellung aufweisen, insbesondere wenn eine Oxogruppe in der 11-Stellung vorhanden ist (d.h. wenn

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die Gruppen R^" und R^ gemeinsam eine Oxogruppe bilden).

Andere Substituenten können natürlich in den Verbindungen der oben-erwähnten wichtigen Klassen vorhanden sein, insbesondere Substituenten der oben beschriebenen Art in der 16-Stellimg.

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Besonders bevorzugte erfindungsgemaße Verbindungen sind die folgenden:

3a-Hydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-11,20-dion; 20,20-Äthylendioxy-3a-liydroxy-5a-pregnan-11-on; 3a-Iriehloracetoxy-5a-pregnan-11,20-dion; 3a-Trifluoracetoxy-5a-pregnan-11,20-dion; 1fo-Chlor^a-hydroxy^a-pregnan-11,20-dion; 3a, 11a-Dihydroxy-5a-pregnan-.20-on; 3a, 11ß-Dihydroxy-11a-methyl-5a-pregnan-20-on; 9ß, 11ß-Epoxy-3a-hydroxy-5<i-pregnan-20-on; 3a-Hydroxy-3ß-methyl-5a-pregnan-11,20-dion; 3a-Hydroxy-2a-meth.yl-5a-pr egnan-11,20-dion; 3a-Hydroxy-5oc-pr egn-8-en-11,20-dion; 3a-Hydroxy-17ß-methoxycarbonyl-5a-androst-1-en; 3a-Hydroxy-5oL-pregn-1-en-11,20-dion; 3a-Hydroxy-5a.-pr egn-1 -en-20-on; 3a-Hydroxy-16at-methyl-5a-pr egnan-11,20-dion.

Viele der oben beschriebenen anästhetisch wirkenden Steroidverbindungen sind in V/asser nur wenig löslich. Es wurde jedoch gefunden, daß diese Verbindungen zur parenteralen Verabreichung in einer wäßrigen Lösung eines parenteral verträglichen nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels formuliert werden können.

Die erfindungsgemäß für diesen Zweck verwendeten nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel sind die wasserlöslichen Mittelj die geeigneterweise einen HLB-Wert (hydrophile-lipojhilebalance, vergl. J.SocCoaJBetic Chem. 1949» Seite 311-326)

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von mindestens 9, vorzugsweise mindestens 12 und am vorteilhaftesten mindestens etwa 13 aufweisen. Vorzugsweise liegt der HIB-Wert des' oberflächenaktiven Mittels nicht höher als etwa 15, obwohl er auch 18 erreichen kann. Das. oberflächenaktive Mittel muß natürlich physiologisch verträglich sein, d.h. bei den zu behandelnden Subjekten (Menschen oder Tiere) bei den angewandten Dosierungen nicht zu physiologisch unerwünschten Nebenwirkungen führen. Oberflächenaktive Mittel, die erfindungsgemäß eingesetzt werfen können, sind die folgenden nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel und Klassen von oberflächenaktiven Mitteln: polyoxyäthylierte Derivate von Fettglyceridölen (mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen), z.B. Rizinusöl, die 35 bis 45 oder bis zu 60 Oxyäthylengruppen pro Mol fettigen Öles enthalten. Polyoxyäthylenäther .(die 10 bis 30 Oxyäthylengruppen aufweisen) langkettiger Alkohole (die z.B. 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten).

Polyoxyäthylenpolyoxypropylenäther, die.15 bis 35 bzw, 15 bis 30 Oxyäthylen- bzw. Oxypropylengruppen enthaltene Polyoxyäthylenäther (die 6 bis 12 Oxyäthylengruppen aufweisen) von Alkylphenolen, deren Alkylgruppen vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten.

Polyoxyäthylierte Fettsäureester die .15 bis 30 Oxyäthylengruppen und 12 bis 18 Kohlenstoffatome im Fettsäureteil enthalten von Zuckeralkoholanhydriden, z.B. von Sorbitanhydrid oder Mannitanhydrid· Langkettige (z.B. 10 bis 16 Kohlenstoffatome enthaltende) Alkanoyl-mono- und Di-alkanolamide (deren Alkanolteile z.B. 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten), wie z.B. Lauroyl-mono- und Di-äthanolamide. Polyaethylenglykolester (die 6 bis 40 Äthylenoxydeinheiten aufweisen) langkettiger Fettsäuren (die z.B. 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten) z.B. Polyäthylenglykol-mono-oleat

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(das z.B. 8 Äthylenοxydeinheiten enthält).

Beispiele nicht-ionischer oberflächenaktiver Mittel der oben beschriebenen Arten, die erfindungsgemäß eingesetzt werden könnenι schließen ein:

Cremophor EL - ein polyoxyäthyliertes Rizinusöl, das etwa 40 Äthylenοxydeinheiten pro Iriglycerideinheit enthält;

Tween 80 - Polyoxyäthylensorbitan-mono-oleat, das etwa 20 Äthylenoxydeinheiten enthält;

Tween 60 - Polyoxyäthylensorbitan-mono-stearat, das etwa : 20 Äthylenoxydeinheiten enthält; und

Tween 40 - Polyoxyäthylensorbitan-mono-palmitat, das etwa 20 Äthylenoxydeinheiten enthält.

Der Ausdruck "Lösungen", wie er hierin verwendet wird, umfaßt Flüssigkeiten, die das Aussehen echter Lösungen besitzen und somit optisch klar und in der Lage sind, z.B. durch ein mikroporöses Filter zu dringen, gleichgültig, ob diese Lösungen echte Lösungen im klassischen chemischen Sinne sind und gleichgültig, ob sie stabil oder meta-stabil sind. Somit kann das Steroid mit Micellen assoziiert sein. Die erfindungsgemäßen Lösungen verhalten sich unabhängig von ihrer genauen physikalischen Natur bei intravenösen Injektionen wie echte Lösungen.

Die Anteile, in denen die oberflächenaktiven Mittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden, hängt von der Art und von der Konzentration des in der Endzusammensetzung enthaltenen Steroids ab.

in bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beträgt der Anteil des oberflächenaktiven Mittels vorzugsweise mindestens 5 Gew.-$ und vorteilhafterweise etwa 10 Gew.-$>_t

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Es wurde gefunden, daß eine sehr geeignete Menge an oberflächenaktivem Mittel 20 Gew,-^ beträgt, obwohl Mengen von $0 und bis zu 50 Gew.-$ verwendet werden können. Die Mengen des oberflächenaktiven Mittels sind als Gewichte in Beziehung zu dem Gesamtvolumen der Zusammensetzung in metrischen Einheiten angegeben«

Es versteht sich, daß die Menge des Steroids in der wäßrigen erfindungsgemäßen Lösung von der Art und von der Menge des verwendeten oberflächenaktiven Mittels abhängt. Die Zusammensetzung enthält mindestens 1 mg Steroid pro ml und es können Lösungen hergestellt werden, die z.B. bis zu 10 mg/ml enthalten.

In allen Fällen werden die verschiedenen Bestandteile derart eingestellt, daß man eine klare Lösung erhält.

-In einer bevorzugten Herstellungsweise für die erfindungsgemäßen Lösungen wird das Steroid zunächst in dem ausgewählten oberflächenaktiven Mittel, z.B. unter Erhitzen, gelöst, worauf die sich ergebende Lösung in V/asser gelöst wird. Alternativ kann das Steroid in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, das vorteilhafterweise einen Siedepunkt von weniger als etwa 80⁰C aufweist und das mit dem oberflächenaktiven Mittel mischbar ist, wie einem flüchtigen niedrigen aliphatischen Keton, z.B. Aceton oder Methyläthylketon oder einem flüchtigen halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, gelöst werden«, Für diesen Zweck ist Aceton das besonders bevorzugte Lösungsmittel. Das oberflächenaktive Mittel wird dann zu dieser Lösung zugesetzt und das organische Lösungsmittel wird durch Verdampfen, z.B. durch Durchleiten eines inerten Gasstromes, z_oB. eines Stickstoffstromes durch die Lösung entfernt und die sich ergebende Lösung des Steroids in dem

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oberflächenaktiven Mittel wird dann mit Wasser vermischt.

Die lösungen können auch hergestellt werden, indem man das Steroid mit einer wäßrigen iösung des oberflächenaktiven Mittels schüttelt.

In allen Fällen ermöglichen es einfache Untersuchungen, die erforderlichen relativen Mengen des oberflächenaktiven Mittels zu bestimmen.

Die erfindungsgemäßen anästhetischen lösungen werden im allgemeinen durch intravenöse Injektion verabreicht, obwohl es bekannt ist, daß in gewissen Fällen, z.B. bei kleinen Kindern, eine intramuskuläre Injektion bevorzugt ist.

Wie es für Anästhetika allgemein üblich ist, hängt die Menge des zur Hervorrufung der Betäubungswirkung verwendeten Steroides von dem Gewicht des zu betäubenden Individiums ab. Bei der intravenösen Verabreichung ist für den durchschnittlichen Erwachsenen eine Dosis von etwa 0,5 bis. 30 mg/kg ausreichend, um die Anästhesie.hervorzurufen, wobei eine bevorzugte Dosis im Bereich von 0,7 bis 20 mg/kg liegt. Die Dosis variiert natürlich in gewißem Ausmaß mit dem physischen Zustand des Patienten und der Tiefe und der Zeitdauer der angestrebten Betäubungswirkung. Es ist daher möglich, durch Verändern der Dosis Betäubungsdauern, die sich von 10 Minuten bis zu 1 Stunde oder mehr erstrecken, hervorzurufen. Wenn es erwünscht ist, eine länger anhaltende Betäubungswirkung aufrechtzuerhalten, können wiederholte Dosierungen der erfindungsgemäßen Lösung verwendet werden, wobei die wiederholt verabreichten Dosierungen im allgemeinen in gleicher Größenordnung oder in geringerer Menge wie die ursprüngliche Dosis angewandt werden,. Alternativ kann auch eine kontinuierliche Verabreichung, z.B. mit einer Menge

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von 0,09 bis 14 mg/kg/Min. durchgeführt werden.

Wenn die anästhetischen Lösungen intramuskulär verabreicht v/erden, sind im allgemeinen höhere Dosierungen erforder-IiOh₀ .

Es versteht sich, daß die meisten der Verbindungen der allgemeinen Formel I Substitutionsderivate und/oder analoger Verbindungen von 3tt-Hydroxy-5a~pregnan-20-on sind und nach üblichen Verfahren hergestellt werden können.

Zur Erläuterung werden nur allgemeine Verfahren zur Einführung der Bubstituenten R¹, R², R⁵, R⁴", R⁵, R , R⁷ und X als auch der Unsättigung in den 1(2)-, 8(9)- und 9(11)-Stellungen in ein geeignetes Steroidmolekül beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch irgendein geeignetes Verfahren hergestellt werden, z.B. nach dem Verfahren, wie es in "Steroid Reactions", Djerassi, veröffentlicht von der Holden-Day, Inc., San Francisco, 1963» beschrieben ist.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Gruppe R^ eine Acylgruppe darstellt, können nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, Z₀B. indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Acylierungsmittel umsetzte Die Acylierung erfolgt vorzugsweise unter basischen Bedingungen, wobei man geeigneterweise ein tertiäres Amin (z.B. Pyridin, Collidin oder Trimethylamin) als Base verwendet. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z„B. Methylenchlorid oder einem Ätherlösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, oder dem als Base verwendeten tertiären

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Amin durchgeführt. Man verwendet vorzugsweise das Anhydrid oder das Halogenid, d,h, das Chlorid oder das Bromid der gewünschten Säure als Acylierungsmittel.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine Äthylendioxygruppe bedeutet, können z.B. durch Umsetzen eines entsprechenden 20-Oxopregrians der allgemeinen Formel I mit Äthylenglykol, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. einer Arylsulfonsäure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden. Die Reaktion wird fe vorzugsweise unter Verwendung von Äthylenglykol als Lösungsmittel, geeigneterweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei der Rückflußtemperatur, durchgeführt. Ketalisierungsverfahren sind in "Steroid Reactions" auf den Seiten 2-22 beschrieben.

5 Die Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe R eine Hydroxygruppe und die Gruppe R ein Wasserstoffatom bedeuten, können z.B. durch stereo-spezifische Reduktion einer Verbindung der Formel I hergestellt werden, worin

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R und R gemeinsam ein Sauerstoffatom und X vorzugsweise eine Äthylendioxygruppe bedeuten.

"' Als Reduktionsmittel verwendet man vorzugsweise ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein Erdalkalimetall, in vorteilhafter Weise Kalzium und .eine geeignete Stickstoffbase, ζ.Bο Ammoniak oder ein Miedrigalkylamin, vorteilhafterweise Äthylamin. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in der als Reduktionsmittel verwendeten Stickstoffbase bewerkstelligt.

Die Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe R· eine Mledrigalkyl- oder Allyl-Gruppe, die Gruppe R^ eine Hydroxygruppe und X ein Sauerstoffatom bedeuten, können z.B. aus der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, worin

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die Gruppen R und R gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten und wenn die Gruppe R' eine Methylgruppe bedeutet, X eine Äthylendioxygruppe darstellt, durch Umsetzen mit einem Alkylierungs- oder Allylierungsmittel, vorzugsweise einer Alkalimetallalkyl- oder Allyl-Verbindung, vorteilhafterweise -Methyllithium oder Allyllithium hergestellt werden. Die Alkylierung oder Allylierung kann geeigneterweise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Äther, wie Diäthyläther und/oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 100 C, bevorzugter bei einer Temperatur von 15 bis 65⁰C, durchgeführt werden.

Derart hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel I und Vorläufer dieser Verbindungen, worin X eine Äthylendioxygruppe bedeutet, können gewünschtenfalls in Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X ein Sauerstoffatom bedeutet, mit Hilfe bekannter Verfahren, z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoff säure, oder einer niedrigen Alkancarbonsäure, z.B. Essigsäure,-überführt werden. Die Hydrolyse kann geeigneterweise bei einer Temperatur von 0 bis 100⁰C erfolgen«

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Gruppe R eine I6ß-Methylgruppe darstellt, kann z.B. durch Hydrieren einer analogen Δ -Verbindung, vorzugsweise unter Verwendung von katalytisch aktiviertem Yfasserstoff erfolgen. Geeignete Katalysatoren sind z.B. Platinmetallkatalysatoren, vorzugsweise ein Palladiumkatalysator» z.B. Palladium-auf-Aktivkohle. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem niedrigen Alkanol, z,B. Methanol oder Äthanol oder einem Ätherlösungsmittel, z_oB. Tetrahydrofuran oder Di-

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äthyläther, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid oder einem niederen Alkancarbonsäureester.,. z.B. Äthylacetat.

Die i6-Methyl-i6-en-analoga von Steroiden der allgemeinen Formel I können nach bekannten Verfahrensweisen, z.B. gemäß dem Verfahren von ITegata et al. (Helv.Chim.Acta 1959» 42, 1399) aus dem entsprechenden 3ß-Hydroxy-16-methyl-16-en-steroid hergestellt werden<, Dieses Verfahren kann im allgemeinen zur Umwandlung einer analogen 3ß-Hydroxy-Verbindung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet werden. Die 3ß-Hydroxy-Verbindung kann somit in ein Kohlenwasserstoffsulfonyloxy-Derivat, vorzugsweise das 3ß-Toluolsulfonyloxy-Derivat, überführt v/erden, das dann z.B. mit einem Salz eines Niedrigalkanoats, z.B. Iriäthylammoniumacetat, umgesetzt werden, so daß man die 3o4-Aeyloxy-Verbindung erhält. Die 3a-Acyloxy-Verbindung kann anschließend unter Bildung der 3a-Hydroxy~Verbindung hydrolysiert werden,,

Die 20-Oxoverbindungen der allgemeinen Formel I, die einen 16a-Methylsubstituenten aufweisen, können aus den entsprechenden 16-unsubstituierten Δ -20-Oxoverbindungen durch W Umsetzen mit einem Metallmethylderivat, wie Lithiumdimethylcuprat oder unter Verwendung eines Kupferkatalysators, oder Methylmagnesiumhalogenid, z_oB. -bromid oder -jodid, erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Ätherlösungsmittel, z.B. Diäthyläther, durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Gruppe R eine Epoxygruppe, die in der 9ß-Stellung gebunden ist, darstellt, können nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Es wurde gefunden, daß es geeignet ist, derartige Verbindungen aus der entsprechenden 9d-Halogen-11ß-

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hydroxyverbindung durch Abspalten von Halogenwasserstoff, z.B. BBr, herzustellen. Diese Eliminierung erfolgt vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, z.B. unter Anwendung einer wäßrigen lösung eines Alkalimetallhydroxyds, z.B. ITatriuinhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 11 bis 12,5. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur während z.B. .einer Zeitdauer von etwa 15 Minuten durchgeführt werden. Die bei dieser Reaktion verwendeten 9a-Halogen-11ß-hydroxysteroide, vorzugsweise die 9<l-Bromverbindungen können nach an sich bekannten Verfahrensweisen, z.B. aus'den entsprechenden 9,11-Dehydroverbindungen durch Umsetzen mit einer Hypohalogensäurequelle erhalten werden. Geeignete Hypohalogensäurequellen schließen z.B. wäßrige, saure Lösungen von .Halogenierungsmitteln, z.B. li-Bromsuccinimid, ein.

Die 9,11-Dehydro-steroide der allgemeinen Formel I können nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, z.B. durch Hydrieren der entsprechenden 9(11),16-Diene, die z.B. in analoger Weise zu dem Verfahren das oben zur Herstellung der 16-Methyl-Z\ -Verbindungen angewandt wurde, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen I6ß-Methy!verbindungen eingesetzt werden und wie es in der belgischen Patentschrift 752 165 beschrieben ist, aus den entsprechenden 3ß-Hydroxy-9(1i\ 16-dienen hergestellt werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen, die eine Doppelbindung zwischen den 8- und 9-Stellungen und eine 11-Oxogruppe aufweisen, können z.B. durch Dehydrohalogenieren einer entsprechenden 90L-Halogen-11-oxoverbindung erhalten werden. Die Dehydrohalogenierung kann im allgemeinen unter üblicherweise milden Bedingungen durchgeführt werden, indem man z.B. eine stickstoffhaltige Lewis-Base, wie Ν,ϊϊ-Dimethylformamid oder Ν,ϊϊ-Dimethylacetamid, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Carbonats, vorzugsweise in Gegenwart von Kalziumcar-bonat, verwendet. Die Reaktion kann

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z.B. bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Rückfluß temperatur des Lösungsmittels, wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, durchgeführt werden.- Niedrige Temperaturen können verwendet werden, wenn man zugesetztes Lithiumhälogenid oder Kalziumhalogenid verwendet. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung einer 3a-Acyloxy-9a-halogen-11-oxoverbindung, z.B. der 3a-Acetoxyverbindung, durchgeführt, und wenn die entsprechende 3&-Hydroxyverbindung hergestellt werden soll, kann das gewählte 3QL-ACyIoXy-5apregn-8-en-11-on z.B. mit einem Niedrigalkanol, z.B. Methanol oder Äthanol oder mit Wasser, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren- oder basischen Katalysators, z.B. Perchlorsäure, umgesetzt werden. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von O bis 10O⁰G erfolgen.

Die bei der obigen Reaktion verwendeten 9ot--Halogen-5ci-pregnan-11-one können nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden und werden vorzugsweise durch Oxydation derentsprechenden 3<*-Acyloxy-9ci-halogen-11ß-hydroxy-5a-pregnanen, z.B. unter Verwendung von Chromsäure, z.B. in einem Lösungsmittel wie Aceton, hergestellt. Diese 3oc-Acyloxy-9ß-halogen-5a-pregnan-11ß-one können geeigrieterweise z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen !Formel I, worin die Gruppe R eine Epoxygruppe, die ebenfalls in der 9ß-Stellung gebunden ist, bedeutet, mit einer Halogenwasser stoff säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, hergestellt werden.

Gemäß einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ worin die Gruppe R eine Acylgruppe bedeutet, die zwischen den 8- und 9-Stellungen eine Doppelbindung und eine 11-Oxogruppe aufweisen, durch Oxydation des entsprechenden 3a-Acyloxy-11ß-hydroxy-5a-pregn-8-en-s_f> z.B. unter Verwendung von Chromsäure als Oxydationsmittel, z.B. in einem Lösungsmittel, wie Aceton, hergestellt werden.

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Die bei dieser Reaktion eingesetzte 33-Acyloxyverbindung kann z.B. durch Dehydrohalogenieren des oben beschriebenen entsprechenden 3a-Acyloxy-9&-hälogen-11ß-hydroxy-5a-pregnans erhalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die

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Gruppen R und R Wasserstoffatome bedeuten, können aus den entsprechenden 3-Oxoverbindungen durch stereo-spezifische Reduktion, wie sie z.B. von Browne und Kirk (j.Chem.Soc. C, 1969» 1653) beschrieben wurde, unter Verwendung von Chlorididium-IV-säure, hergestellt werden.

Die letztere Reaktion kann auch unter Verwendung eines vorgebildeten Iridiumreduktionskatalysatorsystems durchgeführt werden. Zum Beispiel kann ein Reduktionssystem aus einer Iridiumsäure oder einem Salz (z.B. ChloriridiuinrV-säure) einem Ester der phosphorigen Säure (z„B. Trimethylphosph.it), Wasser und einem organischen Reaktionsmedium (z.B. einem Alkohol, wie Isopropanol) gebildet werden-, das mit einer organischen Base (z.B. Triäthylamin) neutralisiert und mit dem Steroid umgesetzt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Gruppe R eine Alkylgruppe bedeutet, können aus den entsprechenden 2tx,3a-Epoxy-5a-pregnanen oder -androstanen durch Umsetzen mit einer Metallalkylverbindung, z.B. einem Lithium-dialkylcuprat unter Bildung eines 2ß-Alkyl-3α-hydroxy-5<3--pregnans oder -androstans, gefolgt von einer Oxydation zu einem 2ß-Alkyl-5a-pregn-3-on oder einem 2ß-Alkyl-5a-androstan-3-on, einer Umwandlung (Äquilibration) zu einem 2a-Alkyl-50i-pregn-3-on oder einem 2a-Alkyl-5a-androstan-3-on und einer stereo-spezifischen Reduktion zu einem 2a-Alkyl-3ahydroxy-5a-pregnan bzw. 2a-Alkyl-3a-hydroxy-5oc-androstan hergestellt werden. Die 2a-Methy!verbindungen können z.B. aus

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den entsprechenden 5a-Pregnan~3-on-20-ketalen oder 5<X-Anärostan-3-onen durch. Umsetzen mit einem Alkylformiat, z.B. ÄthyIformiat in Gegenwart-eines Alkalimetallhydrids, z.B. Natriumhydrid, unter Bildung eines 2-Hydroxymethylen-5a-pregnan-3-on-20-ketals oder eines 5o>Androstan-3-ons und durch, katalytisch^ Hydrierung oder durch Hydrogenolyse, bei der man 2a~Methyl-5a-pregnan-3-on bzw. 2q.-Methyl-5aandrostan-3-on erhält, hergestellt werden. Anschließend wird die 3-Oxogruppe stereo-spezifisch, z.B. gemäß dem oben von Browne und Kirk beschriebenen Verfahren reduziert. Alternativ können die 2-Hydroxymethylen-3-*one oder 2ß-Alkyl-3-one sowohl der Pregnan- als auch der Androstan-Reihen mit Hexachloriridiumsäure unter Bildung von 2a-Methyl-3G-hydroxy-5oL-pregnan bzw. -androstan umgesetzt werden.

Alternativ können die bekannten 2a-Alkyl-3-ketone unter Verwendung eines Borhydrid-Reduktionsmittels, z.B. Natriumborhydrid, reduziert werden, wobei man ein 2a-Alkyl-3ß-ol erhält, das anschließend mit Hilfe des oben beschriebenen Verfahrens von Uegata in das 3oc-01 überführt werden kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Gruppe R ein Halogenatom bedeutet, können nach bekannten Verfahrensweisen erhalten werden. Geeigneterweise stellt man derartige Verbindungen durch Umsetzen der.entsprechenden 2ß-Halogenverbindung mit einem Alkalimetallhalogenid, z.B. einem Lithiumhalogenid, her. Wenn es erwünscht ist, z.B. ein Bromatom in die 2a-Stellung einzuführen, verwendet man vorteilhafterweise ein Alkalimetallbromid, am bevorzugtesten Lithiumbromid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niedrigen aliphatischen Keton, z.B. Aceton oder einem Di-niedrigalkyl-niedrigacylamid, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, ge-

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eigneterweise bei der Rückfltißtemperatur, durchgeführt. Die für diese Reaktion benötigten 2ß-Halogenverbindungen können durch Umsetzen der entsprechenden 2ct, 3a-Epoxy-5c£-pregnane oder -androstanemit einem Halogenwasserstoff, vorzugsweise in konzentrierter wäßriger Lösung, erhalten werden. Es kann auch, ein Zweiphasensysten, in dem das Epoxyd in einem mit Wasser, nicht mischbaren lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid -oder Chloroform gelöst ist, verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen 2a-Halogenverbindungen können auch durch stereo-spezifische Reduktion der entsprechenden 20L-Halogen~3-oxoverbindung, z.B. unter Verwendung der . oben beschriebenen Verfahrensweise unter Anwendung eines Iridiumkatalysators bereitet werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen, die eine ^-sauerstoffhaltige 5o.-androst-1-en- oder pregn-1-en-Struktur aufweisen, können nach bekannten Verfahrensweisen, vorzugsweise durch Dehydrohalogenierung der entsprechenden 3a-sauerstoffhaltigen-2ß-Halogen-5oc.-androstan- oder -pregnan-Verbindungen, z.B. der 2ß-Bromverbindungen, hergestellt werden·.

Die Dehydrohalogenierung kann z.B. unter Verwendung einer stickstoffhaltigen Lewis-Base., wie einem Di-niedrig-alkylniedrig-acylamid, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-carbonats, z.B. Kaliumcarbonat, erfolgen O

Es wurde gefunden, daß die Dehydrohalogenierung vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, z.B. bei einer Temperatur von 80 bis 170⁰C, durchgeführt wird. MedrigereTemperaturen können verwendet werden, wenn ein Lithium- oder Kalziumhalogenid vorhanden ist.

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Die oben beschriebene Dehydrohalogenierung kann z.B. unter Verwendung von 3a-Acyloxy- oder -3a-Hydroxy-2ß-halogen-5&-pregnanen oder -androstanen erfolgen. Wenn man ein 3a-Hydroxy~50L-pregn-1-en oder -androst-1-en aus einer entsprechenden 30--AcyIoxyverbindung herstellen will, kann es z.B. geeignet sein, zunächst die 3<X-Acyloxyverbindung herzustellen und anschließend die 3a-Acyloxygruppe mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen in eine 3ot-Hydroxygruppe zu überführen. Vorzugsweise erfolgt die Umwandlung durch. Umsetzen mit einem Hiedrigalkanol, z.B. Methanol oder Äthanol oder mit Wasser in G-egenwart einer Säure oder einer Base, wie einem Alkalimetallhydrοxyd, -carbonat oder -bicarbonat, z.B. Kalium- oder Natriumhydroxyd,-carbonat oder-bicarbonat. Das Niedrigalkanol kann geeigneterweise bei der Reaktion als organisches Lösungsmittel dienen. Die Reaktion wird vorzugsweise, wenn ein Alkalimetallhydroxid als Base verwendet wird, bei einer Temperatur von 15 bis 40⁰C und wenn ein Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat als Base verwendet wird, bei 50 bis 100⁰C durchgeführt.

Alternativ kann die 3a-Hydroxygruppe durch eine Tetrahydropyranyläthergruppe während der Herstellung z.B. durch Umsetzen mit Dihydropyran in G-egenwart eines sauren Katalysators geschützt'.werden, wobei die Schutzgruppe anschliessend z.B. durch saure Hydrolyse, entfernt werden kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine Alkylgruppe in der 3ß-Stellung aufweisen, können nach irgend einem geeigneten Verfahren hergestellt' werden» Es wurde gefunden, daß man z.B. derartige Verbindungen aus den entsprechenden 3-Spiro-2'-oxiranen durch Umsetzen mit entweder einem komple^iMetallhydrid, wenn es erwünscht ist Verbin-

düngen der Formel I herzustellen, worin R eine Methylgruppe bedeutet, oder mit einem Metallalkyl, z.B. Lithium-

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dimethylcuprat, wenn es erwünscht ist Verbindungen der allgemeinen Formel I₁. worin R eine Alkylgruppe, die von der Methylgruppe verschieden ist, herzustellen, bereitet werden können. Die Reaktion mit einer Metallalkylyerbindung wird geeigneterweise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ätherlösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bewerkstelligt. Im allgemeinen ist es bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur, z.B. bei einer Temperatur von -20° bis +20⁰C durchzuführen.

Die Reaktion der 3-Spiro-2'-oxiran-Verbindung mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise einem komplexen Aluminiumhydrid/ z.B. Lithiumaluminiumhydrid, wird vorzugsweise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, z.B. einem Ätherlösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Im allgemeinen wird, wenn eine 11-Oxogruppe in der mit dem komplexen Metallhydrid umgesetzten Verbindung vorhanden ist, diese Gruppe zu einer 11ß-Hydroxygruppe reduziert. Will man Verbindungen der allgemeinen

4 5 lormel I herstellen, worin die Gruppen R und R gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen, kann die gemäß der obigen Reaktion hergestellte 11ß-Hydroxyverbindung in an sich bekannter Weise oxydiert werden, z.B. unter Verwendung von Chromsäure in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, z.B. in wäßrigem Aceton. Die Oxydation erfolgt vorzugsweise unter sauren Bedingungen und vorteilhafterweise bei einer Temperatur von 0 bis 50⁰C.

Es kann wünschenswert sein, eine gegebenenfalls vorhandene 20-Oxogruppe in einer bei diesen Reaktionen verwendeten 3-Spiro-2'-oxiran-20-oxo-pregnan-Verbindung, z.B; durch Ketalbildung, wie z.B. mit Äthylenglykol, zu schützen.

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Die bei den obigen Reaktionen verwendeten 3-Spiro-2»-oxiranverbindungen können in bekannter Weise hergestellt werden. Im allgemeinen kann man diese "Verbindungen herstellen,' indem man die entsprechenden 5i-Pregnan-3j20-dion-20-ketale, vorzugsweise die 20-Äthylendioxyverbindung, mit einem Trimethylsulfoxoniumhalogenid, vorzugsweise dem -jodid, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, vorzugsweise Eatriumhydrid, umsetzt. Die 3-Spiro-2'-oxiranverbindungen können auch ZoB. durch Epoxydieren der entsprechenden 3-Methylenverbindung nach bekannten Verfahren erhalten werden.

ρ Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen die Gruppe R eine Alkylgruppe und die Gruppe R ein Wasserstoffatom bedeuten, können auch durch Umsetzen eines entsprechenden 5a-Pregna-3,20-dion~20-keta3s mit einem Alkylmagnesiumhalogenid, vorzugsweise unter für Grignard-Reaktionen geeigneten Bedingungen umgesetzt werden.

Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen die Gruppe R ein Halogenatom in der I6a-Stellung bedeutet, können nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt v/erden, z.B. aus den entsprechenden 16-unsubstituierten 5a-Pregn-i6-enen durch Reaktion mit einer Halogenwasserstoffsäure. Die Reaktion mit der Halogenwasserstoffsäure wird vorzugsweise in einem wasserfreien aprotischen organischen Lösungsmittel, wie einem Ätherlösungsmittel, z.B; 1,4-Dioxan, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Diese Reaktion kann geeigneterweise bei einer Temperatur von etwa 15 bis 4O⁰G durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine 17ß-Ifiedrigalkoxycarbonylgruppe aufweisen, können gemäß bekannten Verfahrensweisen erhalten werden. Geeigneterweise stellt man derartige Verbindungen her, indem man ein Salz der entspre-

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eilenden 17ß-Carbonsäure, geeigneterweise ein Salz mit einem tertiären Amin oder ein quaternäres Ammoniumsalz (z.B. ein Trialkylammoniumsalz oder ein Tetraalkylammoniumsalz) mit einem dem Alkoholteil des erwünschten Esters ^:entsprechenden Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid, umsetzt. Diese Reaktion wird geeigneterweise in einem Lösungsmittelmedium (z.B. einem Uiedrigalky!keton, wie z.B. Aceton oder Methyläthylketon) oder in Dimethylformamid bei Temperaturen von 20 bis 10O⁰C durchgeführt.

Ss wurde insbesondere zur Herstellung der Uiedrigalkylester gefunden, daß es bevorzugt ist, die Carbonsäure mit einem Diazoalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, umzusetzen. Die Reaktion mit dem Diazoalkan erfolgt geeigneterweise in lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran oder einem ITiedrigalkanol, z.B. Methanol, wobei die Diazoverbindung vorzugsweise in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. dem Lösungsmittel, in dem es während der Herstellung extrahiert wird, z.B. Diäthyläther, verwendet wird. Die Reaktion wird geeigneterweise bei Temperaturen zwischen -25 C und +30⁰C durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen 17ß-Alkoxycarbony!verbindungen können Z₀B. hergestellt werden, indem man die entsprechende 17ß-Carbonsäure oder ein reaktives Derivat dieser Verbindung mit einem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators umsetzt. Saure Katalysatoren, wie z.B. Schwefelsäure, Chlorwasserstoff säure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sind für diesen Zweck geeignet. Vorzugsweise wird die Carbonsäure in einer überschüssigen Menge des Alkohols, von dem der Ester sich ableiten soll, z.B, Methanol, Äthanol oder Isopropanol, der trockenen Chlorwasserstoff^ vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. unter Rückflußtemperatur, gelöst.

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Geeignete aktivierte Derivate der erfindungsgemäßen 17ß-Garboxylverbindung schließen z.B. die Säurehalogenide, vorzugsweise die Säurechloride ein.

Me Reaktion der Säurehalogenide mit einem Alkohol können in bekannter Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, Z₀B. Methylenchlorid oder Chloroform, oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Benzol oder eines Äthers, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bewerkstelligt werden.

Im allgemeinen wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. einer tertiären organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin oder einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, z«B. Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, durchgeführt.

Die Reaktion des Carbonsäurehalogenids mit dem Alkohol kann z.B. bei Temperaturen zwischen -1O⁰C bis +110⁰C erfolgen.

Die bei der obigen Reaktion verwendeten Säurehalogenide können in bekannter Weise, z.B. aus der entsprechenden 17ß-Carbonsäure durch Umsetzen mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, z.B. einem Thionyl-, Phosphoryl- oder Oxalylhalogenid erhalten werden. Will man zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ester die Säurechloride verwenden, setzt man vorzugsweise Thionylchlorid, Phosphorylchlorid oder Oxalylchlorid ein. Während dieser Reaktion wird die 3d-Hydroxygruppe vorzugsweise geschützt.

Die zur Herstellung der oben beschriebenen Reaktion erforderlichen Carbonsäuren können nach üblichen Verfahrensweisen hergestellt werden, z.B. durch die Oxydation der 17ß-Acetyl-

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gruppe eines entsprechenden Pregnans. Diese Oxydation kann z.B. in Lösung unter Verwendung eines Hypohalogenits, z.B. eines Alkalimetall- oder Erdaikalimetall-hypohalogenits als Oxydationsmittel erfolgen. Geeignete Hypohalogenite schließen Z₀B. ein Natrium- und Kalium-hypochlorite, -hypobromite und -iiypojodite.

Die Oxydation erfolgt vorzugsweise in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Medium. So kann die Reaktion z.B. in einem wäßrigen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. einem mit Wasser mischbaren Äther, wie Z₀B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme oder 1,2-Dimethoxyäthan oder in einem mit Wasser mischbaren Alkohol, z.B. tert„-Butanol, erfolgen. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dioxan.

Die Oxydation kann bei einer Temperatur von -20⁰C bis +100⁰C durchgeführt werden, wobei Temperaturen von 5 bis 10⁰C bevorzugt sind.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Die in den Beispielen angegebenen Drehwerte beziehen sich auf ca. 1 #ige (Gew./Vol.) Lösungen in Chloroform bei 20⁰C. Der in den Beispielen verwendete Petroläther besaß einen Siedebereich von 40 bis 60⁰C.

Die präparative Dünnscliiehtchromatographie wurde auf Silikagel durchgeführt.

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Beispiel 1 5a-Trichloracetoxy-5Q--pregnan-11,20-dion

Eine Lösung von 0,5 ml Trichloracetylchlorid in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer auf -80⁰C abgekühlten und gerührten Lösung von 0,75 g 3a-Hydroxy-5c[-pregnan-11,20-dion und 0,35 ml Pyridin in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit 2n Chlorwasserstoff säure mit einer v/äßrigen liatriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wa₄Sser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und eingeengt, so daß man einen Rückstand erhielt, der aus Benzol und einer Benzol/Petroläther-Mischung umkristallisiert wurde, so daß man die Titelverbindung (0,21 g) erhielt.

P = 126 - 127°C [α] +86°.

Beispiel 2

3&-Trif luoracetoxy-5<i-pregnan-11,20-dion

Eine Lösung von 0,34 ml Trifluoressigsäureanhydrid und 0,24 ml Pyridin in 10 ml Methylendichlorid wurde zu einer auf -8O⁰C abgekühlten gerührten Lösung von 0,50 g 3^-Hydroxy-5<-pregnan-11,20-dion in 20 ml Methyl.endichlorid zugegeben und dann ließ man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 1 1/2 Stunden wurden weitere 0,34 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben und die Reaktion war nach einer v/eiteren 1/2 Stunde vollständig abgelaufen. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, mit einer Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser

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gewaschen. Die getrocknete und eingeengte Lösung ergab einen kristallinen Rückstand, der mit Petroläther verrieben ■wurde, wodurch man die Titelverbindung in Form von !Tadeln (0,44 g) erhielt.

F= 107 - 108⁰C [Cl]₁J +.96°.

B e i s ρ i e 1 3

^q-11ß-3)ihydr oxy-1 ia-methyl-5^-pregnan-20-on

750 mg 20,20-Äthylendioxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-11-on in 20 ml trockenem Tetrahydrufuran wurden unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 2m Methyllithium in 10 ml Äther, die 10 ml trockenes Tetrahydrofuran enthielt, zugegeben. Hach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurden 20 ml Tetrahydrofuran mit 10 io Äthanol und anschließend 5 ml 6n Chlorwasserstoff säure zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde Äther zugegeben und die Mischung mit Wasser gewaschen,, über ITapSO, getrocknet und zu einem Harz eingedampft, das aus einer Chloroform/Äther-Mischung auskristallisierte, so daß man die Titelverbindung (203 mg) in Form von farblosen !Tadeln erhielt.

J = 170 - 174⁰C [a]_D +94°.

Beispiel 4

(a) 3ß-Hydroxy-i6-methyl-5Q--pregn~16-en-11,20-dion

4,25 g 3ß-Acetoxy-16-methyl-5a-pregn-16-en-11,20-dion wurden in 70 ml Methanol mit 20 ml einer 20 $igen wäßrigen Kaliumhydrogencarbonatlösung behandelt und 5 Stunden am Rückfluß

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erwärmt. Dann wurden 15 ml Wasser zugegeben und. das Lösungsmittel entfernt, bis die Hauptmenge des Produktes ausgefallen war. Die Zugabe von überschüssigem Wasser und die Filtration ergab 3,57 g der Titelverbindung, F = 222 223,5⁰Co Die Umkristallisation dieses Materials aus Methanol ergab den Alkohol in Form von Stäbchen.

F = 224 - 224,5°C [a]^ + 35,2°_O

(b) 3o^-Acetoxy-i6-methyl--5a-pregn-i6-en-11,20-dion

8 g p-Toluolsulfonylchlorid Wurden zu einer Lösung von 9 g P des oben angegebenen Alkohols in 60 ml trockenem Pyridin gegeben und die Mischung wurde 21 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann wurden 6 ml Wasser zugesetzt und nachdem die Lösung 2 1/2 Stunden gerührt worden war, wurde sie-in 700 ml eiskalte verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äthyl- ■ acetat/Petroläther ■ umkristallisiert, so daß man 8,8 g 3ß-(p-Toluolsulfonyloxy)-16-methyl-5ac-pregn-i6-en-11,20-dion in Form von feinen nadeln erhielt.

F = 166⁰C, [OL]₁J + 14,1°.

Eine Lösung von 8,5 g dieses Materials und 6,47 g Tetra— P äthylammoniumacetat in 170 ml Butan-2-on wurde 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurden weitere 1,0 g Tetraäthylammoniumacetat zugesetzt und das Erhitzen während weiterer 6 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand in 70 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit am Rückfluß siedendem Äther extrahiert und der verbleibende Feststoff wurde aus Äther umkristallisiert, wobei man 1,3g der Titelverbindung in Form von kleinen Plättchen erhielt.

F = 200 - 208⁰C, [<X] + 44,5°.

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(c) 3a-Hydroxy-i6ß-methyl-5ou-pregnan-11,20-dion

Eine Lösung von 2,09 g des oben beschrieben 3a-Acetats in 1*30 ml Dioxan wurde mit Stickstoff gespült. Dann wurden 1,0 g festes Kaliumhydroxyd zugesetzt und es wurden 30 ml mit Stickstoff gespültes Wasser zugesetzt, wobei man eine klare Lösung erhielt, die 4 Stunden bei 48⁰C und dann 18 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten wurde₆ Dann wurde Eisessig zugesetzt um den pH-Wert auf 6,0 zu bringen und die Lösungsmittel wurden bei 48 C im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation entfernt«, Dann wurden langsam 400 ml V/asser zugesetzt und der Feststoff abfiltriert. Eine Lösung des Peststoffs in Chloroform wurde durch neutrales Aluminiumoxyd (Qualität III) filtriert. Die Abtrennung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Peststoff, der nach der Umkristallisation aus Aceton/Petroläther 1,21 g 3a-Hydroxy-i6-methyl-5a-pregn-i6-en-11,20-dion in Porm von kleinen Stäbchen ergab.

P ="230 - 231⁰C, [OL]₁₀ + 41°.

Eine Lösung von 0,8 g dieses Materials in 50 ml Tetrahydrofuran, die 0,4 g 5 folge Palladium-Aktivkohle enthielt, wurde in einer Wasserstoffatmosphäre während 48 Minuten geschüttelt. Der Katalysator wurde dann auf einem Kieselgur-Bett abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, wobei man einen Peststoff erhielt, der aus einer Aceton/ Petroläther-Mischung umkristallisiert wurde, wobei man 0,64 g der Titelverbindung in Porm von kleinen Stäbchen erhielt. . .

P = 186 - 189⁰C, [CL] + 64,5

j «

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Beispiel5

(a) 3ß-Hydroxy-5a-pregna-9(11), i6-dien-20-on

Eine Lösung von 25 g Kaliumhydroxyd in 50 ml V/asser wurde ; zu einer Lösung von 25 g 3ß-Acetoxy-5a.-pregna-9,16-dien-20-on in 1,25 1 tert.-Butanol zugesetzt und die Mischung wurde 16 Stunden am Rückfluß gehalten. Nachdem etwa 3/4 des Lösungsmittels verdampft waren, wurden ca. 4 Ltr. ¥asser zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man 21,4 g der Titelverbindung in !Form eines fast weißen Feststoffes erhielt.

F = 188 - 190⁰C, [a]^ + 121°.

(b) 3Q-Hydroxy-5a-pregna-9 >16-dien-20-on

Eine Lösung von 23,2 g p-Ioluolsulfonylchlorid und 21 g des oben beschriebenen 3ß-Alkohols in 118 ml Pyridin wurde während 20 Std. bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann wurde ausreichend Wasser zugesetzt, um das Pyridinhydrochlorid zu lösen und die Lösung wurde während 2 Std. stehen gelassen. Anschließend wurde verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und das Harz mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Chlorwasserstoffsäure, mit Uatriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Bildung eines Sirups eingedampft« Dieses Material wurde in Benzol gelöst und. durch ein Bett aus neutralem Aluminiumoxyd filtriert. Die Umkristallisation aus Athylacetat/Petroläther und die Umkristallisation aus einer Benzol/Petroläther-Mischung ergab 3ß-(p-Toluolsulfonyloxy)-5a-pregna~9yi6-dien-20-on in Form eines sehwach-gelben Feststoffes.

F = 80 - 90⁰C (Zersetzung), [a]_D + 32°.

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Eine Lösung von 10 g des Tosylats in 375. ml Dimethylformamid ■und 5 ml Wasser wurde während 16 Stunden auf 115°C erwärmt und dann in 2 Ltr. eisgekühltes Wasser gegossen. Dieses Material wurde mit Hethylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Zurückgebliebenes Dimethylformamid wurde im Hochvakuum entfernt, so daß man 6g des rohen 3a~l?ormyloxy-5a-pregna-9,16-dien-2O-ons als festen Rückstand erhielt. Eine Lösung von 5,7 g des rohen Formiats in 500 ml tert.-Butanol wurde mit einer Lösung von 2,3 g Kaliumcarbonat in 23 ml Wasser während 2 1/2 Stunden verrührt. Dann wurden weitere 2,3 g Kalium- j carbonat in 23 ml Wasser zugesetzt und die Mischung während 2 Stunden bei 5O⁰C aufbewahrt, worauf man eine Lösung von 5,7 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser zusetzte. Fach 30 Minuten wurde Essigsäure zugesetzt um den pH-Wert auf 5 zu bringen. Das Lösungsmittel wurde dann bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft, worauf Wasser zugesetzt wurde, um .die Ausfällung zu vervollständigen₀ Der Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und mit Petroläther extrahiert. Der Rückstand (4,44 g) wurde aus Äther umkristallisiert, so daß man 1,69 g der Titelverbindung in Form von Prismen erhielt. F = 213 - 221°G, [Ci]₁₁ + 130°.

(c) 3o--Hydroxy-5a-pregn-9(i 1)-en-20-on

Eine Lösung von 4»0 g des obigen Diens in 500 ml Äthylacetat, die 22,4 ml Triäthylamin enthielt, wurde mit 0,4 g 5 $ Palladium-auf-Aktivkohle in einer Wasserstoffatmosphäre während 40 Minuten geschüttelt. Der Katalysator wurde auf einem Kieselgur-Bett abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Methanol verrieben und die sich ergebende Aufschlämmung wurde mit 22 ml einer 10 $igen Essigsäurelösung behandelt. Der Feststoff (2,78 g) wurde abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Die Chromatographie auf neutralem Aluminiumoxyd

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(Qualität III) und die Umkristallisation aus Äther/Petroläther ergab 1,32 g der Titelverbindung in Form von Nadeln. P = 160 - 161⁰C, Ca]₁₁ + 103°.

Beispielö

9ß,11ß-Epoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-20-on

500 mg 3a-Hydroxy-5a.-pregn-9(11)~en-20-on wurden in 50 ml Dioxan und 12,5 ml Wasser unter Stickstoff gelöst. Dann wurden 325 mg E-Bromsuccinimid und anschließend 0,175 ml Perchlorsäure (60 $ (Gew./YoI.)) in 5 ml Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der pH-Wert wurde dann mit 2n Natriumhydroxydlösung auf einen Wert von 11,7 eingestellt und dann ließ man die Reaktionsmischung während weiterer 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Der pH-Wert wurde dann mit Eisessig auf einen Wert von 6 eingestellt und die Mischung wurde.in Wasser gegossen. Das Steroid wurde mit Chloroform extrahiert und mit Äther verrieben, wobei man einen weißen Feststoff erhielt. Die Umkristallisation aus Äther und eine anschliessende TJmkristallisation aus Methylacetat/Petroläther ergab 134 mg der Titelverbindung, P = 160 - 162⁰C, [α] + 101°.

Beispiel 7 3a-Acetoxy-5&-pregn-9(11)-en-20-on

3,7 g 3a-Hydroxy-5a-pregn-9(11)-en-20-on wurden in 37 ml Pyridin gelöst und dann wurden 18,5 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Man ließ die Reaktionsmischung dann währen 66

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Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wurde sie 19 4 Ltr. Wasser gegossen und während 2 Stunden bei 2⁰C gelagert, worauf der weiße Feststoff abfiltriert und getrocknet wurde, wobei man 3,8 g der Titelverbindung erhielt. P s 163 - 165⁰C.

Beispiel 8

3a-Acetoxy-9ß,11ß-epoxy-5a-pregnan-20-on

3 g 3^-Acetoxy-5oL-pregn-9(11)-en-20-on wurden in 300 ml Dioxan und 75 ml Wasser gelöst. Anschließend wurden 2,1 g N-Bromsuccinimid und im Anschluß daran 1,05 ml Perchlorsäure (60 ⁰Jo (Gew./Vol.)) in 30 ml Wasser zugesetzt und dann ließ man die Eeaktionsmischung unter Stickstoff während 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Der pH-Wert wurde dann mit 2n Natrium-hydroxydlösung auf einen Wert von 11,7 eingestellt und man ließ die Reaktionsmischung unter Stickstoff während weiterer 15 Minuten stehen. Dann wurde der pH-Wert mit Eisessig auf einen Wert von 6 eingestellt und die Mischung wurde in Wasser gegossen,. Das. Steroid wurde mit Äther extrahiert, wobei man 3>2 g eines kristallinen Feststoffes erhielt. Die Kristallisation aus Äther/Petroläther, gefolgt von einer Umkristallisation aus wäßrigem Methanol ergab die Titelverbindung,

P = 133 - 136⁰C, [Cl]₃J + 105°.

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Beispiel 9 3g~Acetoxy-5a-pregn-8-en-11,20-dion

(a) 3a-Acetoxy~9a.-chlor-11ß-hydroxy-5a-pregnan-20-on

500 mg 3a-Aeetoxy-9ß,11ß-epoxy-5&-pregnan-20-on wurden in Äther gelöst und der Äther wurde unter Zurücklassen eines harzigen Rückstandes eingedampft. Dann wurden 11,6n Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und die Reaktionsmißchung während 4 Minuten gerührt, worauf sie in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen wurde, man den Peststoff abfiltrierte, mit V/asser wusch und trocknete. Die Umkristallisation des Feststoffes aus einer Methylacetat/Petroläther-Mischung ergab 250 mg der Titelverbindung, P = 175 - 179⁰C Die Umkristallisation aus wäßrigem Aceton ergab eine Probe mit einem Schmelzpunkt von 177 - 179⁰C, Ea]₁₁ +.97°.

(b) 3a-Acetoxy-5oi--pregn-8-en-11,20-dion

850 mg des oben beschriebenen Chlorhydrins wurden in 45 ml Aceton gelöst, worauf man 2,1 ml ca. 8n Chromsäure zugab. Die Reaktionsmischung wurde während 25 Minuten bei einer Temperatur unterhalb 1O⁰C gerührt, worauf sie in eine wäßrige Na triumbicarbonatlö sung gegossen wurde. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 760 mg 3a-Acetoxy-9a-chlor-5<i-pregnan-11,20-dion erhielt. Die zweimalige Kristallisation aus wäßrigem Aceton ergab eine Probe mit einem Schmelzpunkt von 151 - 154⁰C, [α]_ΰ +174°.

750 mg dieser Verbindung wurden in 75 ml Dimethy!acetamid gelöst, worauf man 1,5 g fein verteiltes Kaliumcarbonat zusetzte. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten am Rückfluß

209826/1 145

gehalten, filtriert.und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, wobei man 650 mg der Titelverbindung erhielt. Die zweimalige Umkristallisation aus wäßrigem Methanol ergab eine Probe mit einem Schmelzpunkt von 169 172⁰G, [a]^ +218°.

Beispiel 10 3a-Hydroxy-5a-pregn-8-en-11,20-dion

400 mg 3a-Acetoxy-5a-pregn-8-en-11,20-äion wurden in 40 ml Methanol gelöst, worauf man 2 ml Perchlorsäure (60 ^aß> GeWo/Vol.) zugab und man die Lösung während 19 Stunden bei Raumtemperatur stehen ließ. Die Reaktionsmisehung wurde dann in Viasser gegossen und das Steroid mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde von dem Extrakt entfernt und der Rückstand zweimal aus einer Methylacetat/Petroläther-Mischung umkristallisiert, wobei man 135 mg der litelverbindung erhielt.

P = 170 - 172⁰C, [a]_D + 250°. ■

Beispiel 11 2Qi-Brom-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion

502 mg 2a,3a-Epoxy-5a-pregnan-11,20-dion .wurden in 30 ml Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit 10 ml 48 $iger Bromwasserstoffsäure behandelt. Die Mischung wurde heftig bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt und dann in Chloroform gegossen. Die organische Lösung wurde mit verdünnter IJa triumbicarbonatlö sung und dann mit Wasser gewaschen,

209826/1U5

anschließend über Natriumsulfat getrocknet und zu einem kristallinen Rückstand eingedampft, der aus Aceton/Äther -umkristallisiert wurde, wobei man 483 mg 2ß-Brom-3ot-hydroxy-5o-pregnan-11,20-dion in Form von farblosen Kristallen erhielt. ' ·

F = 206 - 210⁰C, Ta]₁₃ + 106°.

Eine Lösung von 330 mg dieses Materials in 3 ml Aceton wurde mit 4 54 mg Lithiumbromid behandelt und die Mischung wurde 18 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser gegossen und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Ha₂SO. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (277 mg) wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterzogen, wobei man zwei Fraktionen erhielte Die weniger polare Fraktion enthielt die Titelverbindung (37mg) die ein kernmagnetisches Resonanzspektrum ergab, das dem des zweiten Produktes des Beispiels 12 ähnelte.

Bei sρ i e 1 12 v_:

3a-Hydroxy-5a-pregn-1-en-11,20-dion und 2oi-Brom-3oi-hydroxy~5<i-pregnan-11,20-dion

Eine Lösung von 2,5 g 2ß-Brom-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion in 70 ml trockenem Dimethylacetamid wurde mit 9»3 g Lithiumbromid und 7,1 g fein verteiltem Kaliumcarbonat behandelt und die Mischung wurde während A 1/2 Stunden auf einem: Dampfbad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumteinporaiur abgekühlt, filtriert, mii 2n HCl auf einen. pllrV/ort von 4 eingestellt, woraiif das Produkt mit MethylenGhlorid extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Was-

209826/1U5..

BAD OBIGlNAL

ser gewaschen über Ua₂SO. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (2,3 g) wurde einer präparativen Dünnschicht Chromatographie unterzogen. Die am stärksten polare Fraktion war 3a-Hydroxy--5ci~pregn-1-en-11,20-dion (305 mg, 15 io) mit einem kernmagnetischen Resonanzspektrum, das dem des Produktes von Beispiel 15 ähnelte. Die am wenigsten polare Verbindung nach der Umkristallisation aus Methylacetat/Petroläther ergab 53 mg 2a-Brom-3cx-hydroxy-50[-pregnan-11,20-dion.

P = 168 - 170⁰C, [CiJ₀ + 134,5°.

Beispiel 13

(a) 3a-Acetoxy-2ß-brom-5tx.-pregnan-11,20-dion

750 mg 2ß-Brom-3&-hydroxy-5(X-pregnan-11, 20-dion wurden in' 2 ml Pyridin mit 1 ml Essigsäureanhydrid behandelt und dann ließ man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Sie wurde dann in Wasser gegossen, wobei man 720 mg eines weißen Peststoffes erhielt, der aus Methanol umkristallisiert wurde, wobei man 471 mg 3(X-Acetoxy-2ß-brom-50L-preg-.-nan-11,20-dion in Form von weißen Kristallen erhielt. "

ρ = 154 - 156⁰C₁ [CI]₁₁ +■ 128,5°. .

(b) 3oL-Acetoxy-5q.-pregn-1-en-11, 20-dion

Eine Lösung von 9>1 g des oben beschriebenen Acetats in 255 ml brockenern Dimethy!acetamid wurde mit 34,0 g Lithiumbromid und 26,2 g fein verteiltem Kaliumcarbonat behandelt und die Mischung wurde während 3 Stunden auf einem Dampfbad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, mit 2n HCl auf einen pH-Wert von 4 ein-

2 0 9 8 2 6 / 1 U S bad

gestellt und dann wurde das Produkt mit Meth.ylench.lorid. ex-, trahierto Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ein Teil (4-60 mg) des Rückstandes (8,5 g) wurde durch, präparative Dünnschichtchromatographie und durch Umkristallisation aus Isopropyläther gereinigt, wobei .man 188 mg der Titelverbindung erhielt.

P = 145 - H7°C, [Oi]₁J + 33,8°.

Der Rückstand enthielt ferner rkx-Acetoxy-^a-brom^a-pregnan-11,20-dion, was durch die Bildung des entsprechenden 3<J-01s in Beispiel 14 (b) ersichtlich ist.

Beispiel 14 5a-IIydroxy-5ft-pregn-1-en-11,20-dion

(a) Eine lösung von 7>9 g 3a-Acetoxy-5a-pregn-1-en-11,20-dion in 225 mg trockenem Methanol wurde mit 8,5 g Kaliumbicarbonat behandelt und die Mischung wurde 1 1/2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gehalten,- Die Reaktions-™ mischung wurde dann im Vakuum eingeengt,, in Wasser gegossen und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert» Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Ua₂SO. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (6,0 g) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie und durch ümkrintallisation aus Methylacetat/Pefcroläther gereinigt, wobei man 1,64 g der Titelverbindung erhielt. ¥ = 119 - 121⁰C, [cl]_d + 56,8°.

209826/1US

(b) Eine Lösung von 3,6 g des rohen 3a-Acetoxy-5a~pregn-1-en-11,20-dions in 96 ml trockenem Methanol wurde mit einer Losung von 650 mg Kaliirahydroxyd in 72 ml Ilethanol behandelt," worauf man die Mischung während 2 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur rührte. Die Reaktionsinischung wurde dann in Wasser gegossen und " das Produkt mit Met\hylenehlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über HgSO.■getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (3>1 g) wurde einer präparativen Dünnschicht Chromatographie- unterzogen« Das stärker polare Produkt ergab 1,66 g der Titelverbindung, die einen R-p-Wert aufwies, der identisch mit dem dünnschiclitchromatographisch bestimmten Wert des Produktes von.(a) war.

Das weniger polare Produkt war 2a-Brom-3a-hydroxy-5apregnan-11,20-dion (363 mg).

• P= 166 - 169⁰CV [ol]_d +13.0°, ' '

Beispie 1.15 ·

3a-Acetoxy-5Q-pregn-1-en-20-on ..

(^a) 2ß-Brom-3a-hydroxy-50--pregnan-20~on

mg 2a,3&-Epoxy~5a-pregnan-20-on v/uxden in 20 ml Chloroform gelöst und dann gab man 7 ml 48 ?£ige Bromwasserstoffsäure hinzu. Die Mischung wurde während" 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in TOO ml Ohlorofarm gegossen« Die organische- Lösung wurde mit -verdünnter liatriumhicarbonat lösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung, eines kristallinen Rückstandes eingedampft, der aus ätherhaltigem Äthylacetat umkristallisiert wurde, wobei man 144 mg der Titelverbindung in Perm

20 9826/11

von farblosen Nadeln erhielt.
P = 171 - 175⁰C, [(X]₁₃ + 117°.

(b) 3a-Acetoxy-5a-pregn-1~en--20-on

Eine Lösung von 8,5 g 3a-Hydroxy-2ß-brom-5a-pregnan-20-on in 25 ml Pyridin wurde mit 12,5 ml Essigsäureanhydrid behandelt und dann ließ man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert, Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₇, getrocknet und eingedampft. Ein Teil (582 mg) des Rückstandes (8,5 g) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie und durch Umkristallisation aus Isopropylather gereinigt, wobei man 70 mg 3a-Acetoxy~2ß-brom-5a-pregnan-20-on erhielt.

P = 142 - 146⁰C, [OL]₁₅ + 120,9°.

Eine Lösung von 7,9 g dieses Materials in 218 ml trockenem Dimethylacetamid wurde mit 30,0 g Lithiumbromid und 22,4 g Kalziumcarbonat behandelt und die Mischung wurde dann 4 Stunden auf einem Dampfbad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, mit 2n HCl auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und das Produkt wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewäsehen, über Na₂SO. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (6,9 g) wurde durch präparative Dünnsohiohtchromatographie gereinigt, wobei man 4,4 g der Titelverbindung erhielt. Der Rückstand enthielt■ferner eine geringe Menge 3o.-Acetoxy-2a-brom-5a-pregnan-20-on, wie es durch diq in Beispiel 16 angezeigte Hydrolyse zu dem entsprechenden 3q-01 ersichtlich ist.

■'< U0 8 2B/ 1 1 L S -■■... ■ .,--ν:. ·-

BAD ORIGINAL

Beispiel 16

3arIIydroxy-5a-pregn-1-en-20-on und
2a-Brom-3a-liydroxy-5a-pregnan-20-on

Eine lösung von 4,0 g des rohen 3a-Acetoxy-5a-pregn-1-en-20-ons, das etwas 5a-Acetoxy-2a-brom-5a~pregnan-20»on enthielt, in 120 ml trockenem Äthanol wurde mit 4,5 g Kaliumbicarbonat behandelt und dann wurde die Mischung während 2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und dann in Wasser gegossen, worauf das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über IIa„S0, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (3,3 g) wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterzogen. Die stärker polare Fraktion ergab nach der Umkristallisation aus Methylacetat 780 mg 3a.-Hydroxy-5a-pregn-1-en-20-on, P = 150 - 154°C, M₁₁ + 28,9°. Die weniger polare Fraktion ergab nach der Umkristallisation aus Methylacetat 320 mg 2a-Brom-3d-hydroxy-50L-pregnan-20-o,n, P = 201 - 204°C, [Ot]_D + 110,5°.

Beispiel 17 .

3a-Hydroxy-3ß-methyl-50[-pregnan-1 T, 20-dion

18,8 g Methyljodid wurden langsam zu einer gekühlten, gerührten Mischung von 0,32 g Magnesium, 10 ml Äthor und einem Jodkristall· gegeben. Die sich ergebende Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluß unter Stickstoff gehalten. Dann wurde eine Lösung von 4,0 g 5ü-Pregnan-'J, 1 1,20- tri.on-20-ketal in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Die sich ergebende Suspension wurde 2 Stunden am Rückfluß gehalten, mit gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid lösung behan-

209826/1U5

BAD OBiGINAL

delt und zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Die'organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über ITa₂SO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterzogen und der stärker polare Bestandteil wurde fraktioniert, aus Äthylacetat/Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 C) umkristallisiert.

Die stärker lösliche Fraktion war 20,20-Äthylendioxy-3ahydroxy-3ß~methyl-5a-pregnan-1l-on (196 mg). F = 138⁰C, Ca]_D + 56°.

Eine Lösung dieses Materials in einer Mischung von 7,7 ml Methanol und 2,6 ml Aceton wurde mit 2,6 ml 2n Chlorwasserstoff säure während 6 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über HapSO. getrocknet und eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Äther/Petroläther (Siedepunkt 60 bis 8O⁰C) ergab 90 mg der Titelverbindung in Form von weißen Nadeln. F = 175⁰C, [CX]₁, f 116°.

Beispiel 18 3a-Hydroxy-3ß-methyl-5cl-pregnan- 11 , 20-dion

(a) (3R)-20,20-Äthylendioxy-1l-oxo-5a-pregnan-3-spiro-2'-oxiran

Eine Mischung von 17 mg iJatriurihydrid, 300 mg 'ür Line thy 1-Bulfoxoniumjodid und 2 nil Dimethylsuifoxyd wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wur-

^209826/1145 BADOR₁Gl,

den 100 rag 5a~Pregnan-3,11,20~trion-20-l:etal zugesetzt und die sich ergebende Mischung wurde weitere 2 Stunden gerührt und dann in V/asser gegossen. Der ausgefallene Peststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit V/asser gewaschen und über PpOc im "Vakuum getrocknet. Die Umkristallisation aus Aceton/Petroläther ergab 50 mg der Titelverbindung in Form von weißen Nadeln,

P = 176 - 177⁰C, [a]_D + 49°.

(b) 20, 20-Äthylendioxy-3ß-methyl-5a-pregnan-3o(._> 11ß-diol

Eine Lösung von 1,0 g des obigen Oxirans in 5 ml Tetra- " hydrofuran wurden zu einer gerührten Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Äther gegeben. Die sich ergebende Mischung wurde 2 Stunden am _:Rückfluß gehalten, mit gesättigter vräßriger Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über NapSO. getrocknet und eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton ergab 0,9 g der Titelverbindung in Form von weißen Nadeln.

F = 162⁰C, [CX]₁₁ + 35°. · ' -

(c) 3g-Hydroxy-3ß-methyl-5a-pregnan-11, 20-dion

Eine Lösung von 1,5 β 20,20-Äthylendioxy~3ß-mothyl-5a.~ pregnan-3a,11ß-diol in 60 ml Aceton wurde mit einer Lösung von 1,5 g Kaliumdichromat in 15 ml 2n Schwefelsäure bei Raumtemperatur während 2 Stunden behandelt. Die Mischung _: wurde dann in Wasser gegossen und der auögefallene Niederschlag wurde abfiltriert, in "Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Die IJmlrristall isation aus Aceton/Petroläther ergab 0,75 g"der Titelverlandung 'in Form von weißen Nadeln. " ' " ■ ' ' ' --u.',-'· ■ = ; ■

209ö?ß/1U5

BAD ORIGINAL

Beispiel 19
3ß-Äthyl-3a-hydroxy-5a-pregnan-11, 20

Eine 2m-Lösung von Methyllithiuin in 15»5 ml Äther wurde zu einer gerührten Aufschlämmung von 3»O g Kupfer-I-jodid in 50 ml Äther unter Stickstoff bei -20⁰C zugegeben. Eine Lösung von 1,0 g (3R)-20,20-Äthylendioxy-11-oxo-5a-pregnan-3-spiro-2^f-oxiran in 150 ml Äther wurde dann bei einer Temperatur von -2O⁰C zu der Mischung zugegeben. Dann ließ man die Reaktionsmischung während 18 Stunden bei O⁰C stehen, goß sie dann in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahierte'dann mit Äthylacetat. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Ha₂SO, getrocknet und eingedampft. Die präparative Dühnschichtchromatographie und die Umkristallisation aus Aceton ergab 1,7 g 3ß-Äthyl-20,20-äthylendioxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-11-on.

I· = 144⁰C, [Q]₁₃ + 72,3°.

Eine Lösung von 0,5 g dieses Materials in 85 ml Aceton wurde mit 17 ml 2n Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur während 30 Minuten behandelt. Die Lösung wurde-dann in V/asser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Ia₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton ergab 0,3 g der Titelverbindung. . ■ _

P = 129⁰C, [(X]₃ + 118°.

2 0 9 8?B/1U5

Beispiel 20 30t-Hydroxy-3ß-pentyl-5a-pregnan-11,20-dion

20, 20-Äthylendioxy-30L-hydroxy-3ß-pentyl-5a.-pregnan-1-1-on (P 106⁰C, [oj-rv + 62°) wurde in ähnlicher V/eise wie die entsprechende 3ß-Äthylverbindung des Beispiels 19 unter Verwendung einer 22 $igen Lösung von Butyllithium in Hexan anstelle einer 2m Hethyllithiumlösung in Ither hergestellt, Die saure Hydrolyse, wie in Beispiel 19 beschrieben, gefolgt von einer Umkristallisation aus Äther/Petroläther ergab 0,14 g der Titelverbindung.

= 102⁰C, [α.]^ + 109

Beispiel 21 3a~Hydroxy-3ß-methyl-5a-pregnan-20-on

Dieses Material wurde aus 3 g 5oi-Pregnan-3»20-dion-20~ketal über das 3(R)-2O_f20-Äthylendioxy-5a-pregnan-3-spiro-2'-oxiran und das 20,20-Äthylendioxy-3ß-methyl-5a-pregnan-3-x-ol (P 139⁰C) in ähnlicher Weise zu der in Beispiel 18 für die Herstellung des 3a-Hydroxy-3ß-methyl-5a-pregnan-11,20-dions beschriebenen Yfeise hergestellt. Die Titelverbindung (0,6 g) wurde in Form von weißen !fädeln erhalten.

P = 189⁰C, [a^ + 103°.

209826/1145

B.e i s ρ i e 1 22
i6a-Chlor-5a-hydroxy-5a-pregnati-11,20-dion

(^a) 3ß-Hydroxy-5a-pregn-i6-en-11,20-dion

Eine Lösung von 25,7 g 3ß-Acetoxy-50i-pregn-16-en-11,20-dion in 500 ml Dioxan wurde mit 10 g Kaliumhydrcocyd und 250 ml Wasser behandelt und dann ließ man die Mischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Nach einer v/eiteren Stunde bei 4O⁰G wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und das Produkt abfiltriert« Das rohe Material wurde in Chloroform gelöst und' durch eine Säule, die mit neutralem Aluminiumoxyd (Qualität III) gefüllt war, filtriert. Die TJmkristallisation aus Aceton/Petroläther ergab 17,65 g reines 3ß-Hydroxy-5a~pregn-16-en-11,20-dion in Form von kleinen Plättchen. F = 217,5⁰C, Ea]₂ + 82,9°.

(b) IGa-Chlor-go^-hydroxy^flC-pregnan-i 1, 20-dion

Eine Lösung von 39,6 g 3ß-Hydroxy-5a-pregn-16-en-11,20-dion in 165 ml trockenem Pyridin wurde mit 43,9 g p-Toluolsulfonylchlorid behandelt, wobei man 56,7 g 3ß-p~Toluolsulfonyloxy-5oL-pregn-16-en-11,20-dion, F = 147 - 151⁰C, erhielt. Ein Teil (10,7 g) dieses Materials wurde aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisiert, -wobei man 9,2 g des- reinen Toluolsulfonats in Form von Plättchen erhielt.

F = 154 - 155^aC, [a]_D + 42,8° (1,2).

Eine Lösung von 19,1 g dieses Materials in 160 ml ET,ET-Dimethylformamid und 16,0 ml Wasser wurde mit 29,2 g.Kaliumacetat behandelt und dann erhitzte man die Mischung, während 2 1/2 Stunden auf 115⁰C. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser ge-

2 0 9 8 2 6/1 145

waschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 500 ml Methanol aufgenommen und die Lösung mit Stickstoff gespült. Dann wurden 17g Kaliumhydroxyd in 70 ml Wasser zugesetzt und die Lösung während 1 Stunde am Rückfluß gehalten. Dann wurde Eisessig zugesetzt, um den pH-Wert auf etwa 6 zu bringen, worauf die Hauptmenge des Methanols im Vakuum verdampft wurde. Das Verdünnen mit Wasser ergab einen harzartigen Fiederschlag, der mit Chloroform extra- · hiert wurde, wobei man das rohe Produkt erhielt. Dieses Material wurde mit Äther extrahiert und der Rückstand mit Benzol gekocht. Das unlösliche Material wurde aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert, wobei man 3,28 g (

3&~Hydroxy-5a-pregn-i6-en~11,20-dion in Form von großen Prismen erhielte

F = 243 - 244°C, [a]^ + 86,5° (c. 0,8).

(c) Trockener Chlorwasserstoff wurde während 1 Stunde durch eine Lösung von 500 mg dieses Materials in 40 ml 1,4-Dioxan geleitet. Dann ließ man die Lösung während einer weiteren.Stunde bei Raumtemperatur stehen und goß sie langsam in 200 ml einer kalten gesättigten Fatriumbiearbonatlösung, worauf man den weißen Niederschlag mit Äther extrahierte. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Fatriumsulfat getrocknet und eingedampft, i wobei man ein Öl erhielt, das aus Äthylacetat/Petroläther (Siedepunkt -60 bis 80⁰C) umkristallisiert wurde, wobei man 430 mg eines weißen kristallinen Produktes erhielt. Dieses Material wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat und Petrοlather (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) und durch Umkristallisation aus Äthylacetat und Petrolä^ther (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) gereinigt, wobei man 2ÖO^vmg der Titelverbindung in""Form von weißen nadeln erhielt. · '~~^: F = 226 - 227⁰C, . EoOj,. + .119°. "'_"' /'" " ~"'" "

203026/1 UG : Ϊ ***,«.„

BAD OFHGINAL

B e JL /■&r-p i e 1 25

-11-,20-dion

( a) 20,2O-Äthyl end io xy- 2-hydr ο xyme thylen- 5a-pr e gnan- 3,. 11 - ■ dion

0,13 g lätriüm&yilrid vmi-dBia b£i Ruiiren zn elne± I.ösmig von Ο»3 g 20ί2Ö-Ä-fcliylendIoxy-5(X-pregiian-3j 11-dioia trad 0,3 ml ÄthLylformiat in 6 ml trockenem Benzol unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischlang würde Während 24 Stünden bei Ra-umteiBperat-ur gehalten und dann im Vakuum zur Sfroekene eingedampft. Bann würde wäßrige 2n Chlorwasserstoff säure zu dem Rückstand zugegeben und nach IJÖ'-räinütigem Rühren wurden 0.» 33 g -eines Feststoffes abfiltriert» Die Behandlung mit Aktivkohle und die Ömkristallisation aus Hethylacetat/iPetröläther {Siedepunkt €0 bis SO⁰O) ergab O,12^;6 g der

(to) 20 ^2Ö_rMt^l^M . io;ffi~2a~iffe thvl^a-pregnan^- 3 _v 11 >-d ion

Eine Mischling Von 6 g 20,2Ö-Äthjlehdio3^r-2-.liy-droxyinethyien-5ä-pregnaii-3,i1-diOn_i 2,5 g Paliaöiüm-auf-Aktivkohle (10 fo) und 250 Ul Äthylacetat Würde 5 V^ Stunden unter Wasserstoff geschüttelt» Die Mischung wurde dann.über Kieselgur filtriert und das filtrat im Vakuum zur trockene eingedampft (6,1 g)* Ein feil des Rückstandes (3 g). wurde einer präparativen Dünnschi'chtchromatögraphie unterzogen,, Die weniger polare Fraktion (0,59 g) Wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,35 g der Titelverbindung erhielt* Έ = 168 - 169⁰C*.

Die polarere Fraktion (0,62 g) v.oirde aus Methanol umkristal-^ lisiert und ergab 0,44 g 20,20-Äthylendioxy-2ß-methyl-5apregnan-3,11-dion,

F = HO - 142⁰C, [a]_D + 142°.

209826/1 US

(c) 2q-Kethyl-5a~pregnan-3_>11, 20-trion

Lösung von 0,39 g des oben beschriebenen Ketals und 30 mg· p-Toluolsulfonsäure in 30 ml Aceton^: wurde während 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gehaltene

Die Lösung wurde dann auf ein geringes Volumen eingeengt und mit einer wäßrigen' Lösung von Natriumhydrogencarbonat versetzt. Der Peststoff wurde durch Filtration gesammelt. Die Umkristallisation des Peststoffes aus Methylacetat/ Petroläther (Siedepunkt 60 - 80⁰C) ergab 0,21 g der !Ditelverbindung. . I

P = 176⁰C, [a]_D■+ 136°_O ·

(d) 3Q-Hydroxy-2a-methyl-3a-pregnan-11,20-dion

Eine Lösung von 75 mg Hexachloriridium-IV-säure und 3 ml Trimethylphosphit v/urde in 40 ml wäßrigem Isopropanol (90 °/o) während 17 Stunden am Rückfluß erhitzt*

Ein Teil dieser Reaktionsmischung (10 ml) und 0,27 g 2a-Methyl-5a-pregnan-3,11,20-trion wurden 70 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht * v/urde über MgSO. getrocknet und eingedampft, worauf man den Rückstand durch Dünnschichtchromatographie und durch Umkristallisation aus I-lethylacetat/Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) reinigte, wobei man 0,083 g der litelverbindung erhielt.

P=: 177 - 178⁰C₁ [Ct]-J₅.+. 132°.

209826/ 1 1 45

Beispiel 24 '^; ., ; .;\ ~ .,-^j;

20,20-Athylendioxy-2a-methyl-5^~pregnan-3_>11--dion und- "" , . 20,20-Äth:.-leiadioxy-3a-h.ydroxy-2a-methyl-5^-pr egnan-1 T-on

Eine Lösung von 30 mg Hexachloriridiumsäure und 4|5 ml Trimethylphosph.it wurden in 60 ml wäßrigem 90 tigern lap- , propanol 17 Stunden lang am Rückfluß erhitzte Die Lösung wurde dann mit iriäthylamin neutralisiert und dann gab man 2 g 20,20-Äth.ylendioxy-2-hydroxymethylen-.5a-pregnan->, 11-dion hinzu. Die Mischung wurde 40 Stunden am Rückfluß er- . hitzt und dann abgekühlt und zwischen Wasser .und Methylen-, chlorid verteilt. Die, organische Schicht-wurde über MgSO., . getrocknet und im Vakuum.. eingedampft. Der Rückstand (1,94. g); wurde einer präparativen.· Dünnschichtchromatographie unterzogen, wobei man zwei Fraktion .an. erhielt'.· Die wenige-r polar^e Praktion (0,18 g) wurde'aus Methanol umkristallisiert, wo- ■ bei man 0,13 g 20,20-Äthylendioxy~2a-methyl-5a~pregnan,·-· · 3,11-dion erhielt. . - . .

P = 179 - 180⁰C, Ca]₁₁ + 77,5°.

Die stärker polare Praktion ergab 0,39 g 20,20-Äthylendioxy-3oi-hydroxy-2cc-methyl-5a-pregnan-11-on, das bei der dünnschichtchromatographischen Untersuchung über Siliziumdioxyd unter Verwendung, einer ,ÄthyIacetat/Petroläther- ;....·,:. ; Mischung. (Siedepunkt .60 bis 80⁰C) .(1:1.) einen R^-¥ert von ca. 0,5 ergab, der identisch ist mit dem d_res in Beispiel 25 erhaltenen Materials.

2 09826/1145

Beispiel 25

2D,20- Äthyl endlo xy-3&-la.j%x®x$~>2a ^^Ba^-5a-pt?egiiaa~ 1 1-on

"Lösung ύοώ .10 jag Be^ae3il-©3?irMl3iiQslBiC© iiiaä 1^,5 ml ¹DrI-methylphosphit vrarfle lisahxeiicl 1? Stfth&eaa In 20 aiii wäßrigem :9-0 ^igem Isopropaiiol scm EüelkfituB ©-rlh.ltz%„ Die JEiOBiaiig vruräe datm 'mit Triätliylainin ■Be^tralä.siert,, woraiaf man €,,66 g 20,20-lt3iyleBäiox3r~2B--inet1ijl-5a'-pregMaii-3_i 1 ij-lloin zusetzte und äle Mischung WBitrenä 48 Stunäien am Mlekflaß erhitzte» Die EeaktlonsiniselmBig war-Qe atogeMaklt unö zwisCih/fen Hetliylenelilorid uaiä ¥assea? τ«"τteilt* Die orgatilsche Sehiclit %mxäe fiter MgSO, getroefcnet laut Im falkcium eingedampft. Der Eilßkständ (0,69 g| miz&e ä^reli präpaa?atiire Diümscliicktdiromatograplile gereäbniigt; mnä aus MeAyIs cetat/Pe tr ο lather ,(Sledepunit 60 bis 80⁰S) UBkristallisiert,, wobei man 0,42 g 20, 20-Ä1&jlenäloxy-3a-hY&TQXj-2<Xr-m 11 -on

erhielt·

Έ =167 - 16S⁰C, [a]_B + €8°,

Beispiel 26

11, 2Q-dion

Eine Lösung von 0,38 g 20,20
methyl-5a-pregnan-11-on und 30 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Aceton v/urde wälirend 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann auf ein geringes Volumen eingeengt und dann gab man eine wäßrige Lösung von ITatriumhydrogencarbonat zu. Der ausgefallene Peststoff (0,32 g) wurde abfiltriert, durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und aus Methylacetat/ Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) umkristallisiert, wo-

2 0 9 8 2 6/1145

bei man 0,175 g der Titelverbindung erhielt, P = 179 - 18O⁰C, [a]_D + 125°.

Beispiel 27
3a-Hyäroxy-2cimethyl-5a-pregnan-11,20-dion

Eine Lösung von 40 mg Hexachloriridiumsäure und 6 ml Trimethylphosph.it in 75 ml wäßrigem 90 folgern Isopropanol wurde 17 Stunden am Rückfluß gehalten. Dann wurde das Material abgekühlt und mit Triäthylamin neutralisiert.

Ein Teil dieser Reaktionsmischung (2 ml) und 45 mg 2a-Methyl-5a-pregnan-3,11,20-trion wurden während 48 Stunden am Rückfluß erhitzt« Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO. getrocknet und zu 20 mg der Titelverbindung eingedampft. Die Titelverbindung zeigte in CDCl-, ein kernmagnetisches Resonanzspektrum, das ein Dublett bei t' = 9,07 (d, J = 7Hz) für die 2a-Methylprotonen zeigte und welches dem des Produktes von Beispiel 26 ähnelte.

Beispiel 28 2a-Brom-3oi-hydroxy-5a-pregnan~11 _y 20-dion

Eine Lösung von 12 mg Hexachloriridiumsäure in 23 ml wäßrigem 90 $igem Isopropanol wurde mit 2 ml Trimethylphosphit behandelt und dann hielt man die Mischung 'über Nachbarn Rückfluß«, Die Lösung wurde mit 3 ml Triäthylamin neutralisiert, worauf man 419 mg 2a-Brom-5a-pregnan-3,11,20-trion zusetzte

209826/1US

~ 53 -

und-die Mischung 3 Stunden am Rückfluß erhitzte.

Djfe Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit V/asser gewaschen, über NapSO. getrocknet und in. Vakuum eingedampft» Der Rückstand (301 .mg) wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterzogen. Die weniger polare !Fraktion ergab 78 mg der Titelverbindung, die ein kernmagnetisches Resonanzspektrum aufwies, das dem des Produktes von Beispiel 12 ähnelte.

Beispiel 29
3a-Hydroxy-16ct-methyl-5a.-pregnan-11,20-dion

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 950 mg Kupfer-I-jodid in 75 ml trockenem Äther gab man unter Stickstoff 6 ml einer 1,6m-Lösung von Methyllithium in Äther, bis sich der anfänglich gebildete gelbe Niederschlag gerade unter Bildung einer klaren Lösung wieder gelöst hatte. Zu der gerührten Lösung gab man bei O⁰C eine Lösung von 600 mg 3a-Hydroxy-5a-pregn-i6-en-11,20-dion in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran. Während der Zugabe bildete sich ein hellgelber Niederschlag«, Die Mischung wurde dann während 30 Minuten bei O⁰C gerührt und in eine kalte gesättigte Ammoniumchloridlösung (200 ml) gegossen. Dann wurden weitere 200 ml Äther zugesetzt und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 200 ml Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und durch präparat'ive Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat gereinigt, wobei man ein Produkt erhielt, das/weiter durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Chloroform (V) reinigte, wobei man 380 mg

209826/1145

eines weißen Peststoffes erhielt, der aus Äther/Petroläther umkristallisiert wurde, wobei man 24-8 mg der Titelverbindung in Form von farblosen Plättchen erhielt. 1 = 138 - HO⁰C, [cc]_D + 99° (c 0,95).

Beispiel 30

(a) 2ß-Brom-3a-(tetrahydropyran-2t-yl-oxy)~5a--pregnan-11,20-dion '

Eine Lösung von 410 mg 2ß-Brom-3a-hydroxy-5ci.-pregnan-11,20-dion, 1 ml Dihydropyran und 8 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Benzol wurde während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Äther verdünnt, mit wäßriger 10biger Natriumbicarbonatlö'sung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Harz eingedampft. Die Reinigung der präparativen Dünnschichtchromatographie ergab 495 mg der Titelverbindung. [CX]₁)+ 85°.

(b) 3a-Hydroxy-5a-pregn-1-en-11,20-dion

Eine Mischung von 125 mg 2ß-Brom-3o(-(tetrahydropyran-26-yl-" oxy)-5a-pregnan-11,20-dion, 450 mg wasserfreies Lithiumbromid und 350 mg Kaliumcarbonat in 3>5 ml Dime thy lace tarn id wurde während 4 Stunden auf 100 bis 105°C erhitzt. V/eitere Anteile von 400 mg wasserfreiem Lithiumbromid und 300 mg Kaliumcarbonat wurden zugesetzt, wobei man das Erhitzen weitere 2 Stunden fortsetzte, bevor man kühlte. Dann wurde Chloroform zugesetzt und die Reaktionsmischung filtriert, wobei man ein Filtrat erhielt, das gewaschen und dann zur Trockene eingedampft wurde. Das verbleibende Harz wurde in 5 ml Äthanol und ca. 0,2 ml wäßriger 2n Chlorwasserstoff säure

209826/1145

gelöst. Nach 4 1/2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform verdünnt, mit wäßriger 10 $&iger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das nach der Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie die reine litelverbindung ergab, die wie sich durch ein Vergleich der Dünnschichtchromatogramme und dem NMR-Spektrum ergab, mit dem Produkt des Beispiels identisch war.

Beispiel 31

3cc, 1 ia-Dihydroxy~5a:-prer;nan-20-on

Eine Lösung von 350 mg 20,20-Äthylendioxy-3^-hydroxy-5a pregnan-11-on in'20 ml Methanol wurde mit 2 ml wäßriger 25 $iger Essigsäure bei Raumtemperatur behandelt. Nach 18 Stunden gab man weitere 2 ml 25 $ige wäßrige Essigsäure zu und verdünnte nach weiteren 27 Stunden die Mischung mit Chloroform, wusch sie mit Wasser, trocknete sie über Na₂SO, und dampfte sie zu 300 mg eines weißen Schaumes ein. Die Umkristallisation aus Aceton und Petroläther (Siedepunkt 60 bis 8O⁰C) ergab 160 mg der Titelverbindung in Porm von ä fast weißen Stäbchen,

P = 152 - 154⁰C,' [Ot]₁, + 79°. "-

2 0 9 8 2 (> / 1 U S

Beispiel 32

3g-Hydroxy-i7ß-methoxycarbonyl-5cx-androst-1-en (a) 2α, 3(X-E^-DQXy-I 7ß-methoxycarbonyl -5α-andro stan

Eine Lösung von 7,0 g i7ß-Methoxycar"bonyl-5a-androst-2-en und 5,0 g 85 %-ige m-Ghlorperbenzoesäure in 125 ml Chloroform wurde 1,5 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 125 ml Chloroform verdünnt. Diese Lösung wurde mit wässriger 10 %-iger /bicarbonatlösimg und Wasser vor dem Trocknen gewaschen. Nach ■ dem Filtrieren und Eindampfen erhielt man 8,075 g eines Feststoffes, der.aus Methylenchlorid/Cyclohexan umkristallisiert wurde, so daß man die reine Titelverbindung erhielt. [a]jj = +67° (c = 0,8).

2ß-B3Om~3a-hydroxy-i7ß--methoxycarbonyl-5α-androstan

115 ml wässriger 48 %-iger Bromwasserstoffsäure wurden zu einer Lösving von 7,0 g der letzteren Epοxiverbindung in 350 ml Chloroform gegeben und dann wurde die Mischung bei- Raumtemperatur während einer »Stunde gerührt« Die organische Phase wurde dann abgetrennt, mit wässriger 10 %-iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Filtration und dem Eindampfen und der sich anschließenden Umkristallisation au£3 Methylenchlorid/Cyelohexan erhielt man 5,1 g der reinen Titelverbindung, [«3^ = -72° (c = 0,6); F = 195-198°C.

(c) Eine Lösung von 4,0- g (9,8 mHol) der oben beschriebenen Bromverbindung, 10 ml Dihydropyran und 80 mg p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Benzol wurden während -15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Heaktionsmischung wurde mit wässriger 10 %-iger/bicarbonatlösuuc; und Manser gewaschen und dann getrocknet \md eingedampft, wobei man den Tetrahydropyranylether in Form eine ο Harzes erhielt. Das Harz wurde in 150 ml trockenem Dimethylacetamid gelöst und. dann mit 18,0 g wasserfreiem Lithiumbromid und V\ g CaIeiurnearbonat vernetzt. Die Mischung wurde während 6 stunden auf 100⁰C erhitzt, worauf man sie abkühlte, mit Chloroform verdünnte und filtrierte. Die ChIoro-

,· 0 η .: / f; ; 1 1 L !λ .

BAD OS^ÖINAL

formlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol, das 1 ml wässriger 2n-Chlorwasserstoffsäure enthielt, gelöst. Nach vierstündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Methanol durch Eindampfen entfernt und der Rückstand mit Chloroform versetzt. Diese Lösung wurde nach dem Waschen mit einer 10 %-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser getrocknet, filtriert und zu einem Harz eingedampft, das nach der präparativen Dünnschichtchromatographie und der Umkristallisation aus Chloroform/Petroläther 480 mg der reinen Titelverbindung in Form von weißen Nadeln ergab. F » 165-168⁰C; [odp = -10,7° (c = 0,7).

2 0 9 8 2 6 / I U B

BEISPIEL A

0,04 g 3a-Hydroxy-5a-pregn-1-en-11 ,20-äion wurden bei 20⁰C in 2 ml Aceton gegeben. Die Lösung wurde bei 20⁰C zu 1 g Cremophor EL gelöst und bis zur Homogenität verrührt. Dann wurde das Aceton durch, einen heftigen Stickstoffstrom entfernt. Die Lösung wurde dann mit sterilem destilliertem Wasser, das 0,0125 g natriumchlorid enthielt, auf ein Endvolumen von 5 ml verdünnt. '

BEISPIEL B

0,02 g Ja-Hydroxy-5a-pregn-1-en-20-ön vrurden bei 2O⁰C in 1 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde dann bei 20 C zu 1 g Cremophor EL gegeben und bis zur Homogenität verrührt. Dann wurde das Aceton durch einen heftigen Stickstoffstrom entfernt. Die Lösung wurde dann mit sterilem destilliertem Wasser, das·0,025 g Natriumchlorid enthielt, auf ein Endvolumen von 10 ml verdünnt.

209826/iUS

Claims

PATENTANSPRÜCHE :

Verbindungen der allgemeinen Formel

-ι

worin Il ein. Viasserstoff- oder Ilalogenatom oder eine Alkyl-

gruppe,
2

R ein YJasserstof fatom oder eine Alkyl gruppe _} R ein Wasserstoffatom oder eine Acy I gruppe mit 2 bis G Kohlen stoff at onion,

R ein YJasserstof fat om₃ eine Hydroxygruppen tine Epoxygruppe oder eine Kohlenstof i~Kohlenstof f-Bindung _f die- auch an die 9-St e 11 uiif^r, i^r,obundcη ist,

5 Jj

R ein \/aßi5erntoffatom (wenn R ein \Ja; v,( ι·η\ oj fat mn oder tine Epoxygruppe oder eine Kohlenstoff-rohlcnstoiί-Bindung, die an die 9-Stellung gebunden ist, bedeutet) oder ejne Alhylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen odor eine Ally!gruppe (wenn die

2 0 9 8 7 0 / 1 U h

SAD

Ii
Gruppe R eine Hydroxygruppe darstellt) oder

h (-R und B? gemeinsam eine Oxogruppe bilden·, wenn die Gruppe R¹ eine Methylgruppe darstellt,

R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl- oder gem-D imet'hy !gruppe,

R' eine Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und

X ein S&uerstoff/^ao§er, wenn die Gruppe R' eine Methylgruppe bedeutet, eine Äthylendioxygruppe,

bedeuten, wobei die gestrichelte Linie in den 1(2)- und 8(9) Stellungen eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung an einer oder beiden dieser Stellungen bedeutet., vorausgesetzt,

1 ? fi

daß mindestens eine der Gruppen R , R und R vom Wasserstoff verschieden ist, wenn die Gruppen R und R eine Oxogruppe darstellen oder Jeweils Wasserstoffatome darstellen und die 1(2)- und 8(9)-Bindungen gesättigt sind.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Gruppe R eine Alkylgruppe und/oder eine Doppelhindung in der 1(2)-Stellung und/oder eine Doppelbindung in der 8(9)-Stellung aufweisen.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gell ς kennzeichnet, daß die Substituenten R und R gemeinsam eine Oxogruppe darstellen.

h. Verfahren- gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R^ eine Methylgruppe ist. ■ ,

20982 6711-45

5. 3a«Hydroxy-l6ß-methyl-5a-pregnan-ll,20-dion.

6. l6a-Chlor-3a:-hydroxy-5(l-pregnan-ll,20-dion.

7. 3a,llß-Dihydroxy-lla-methyl-50l-pregnan-20-on.

8. 9ß,llß-Epoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-20-on.

9. 30^L-Hydroxy-3ß-methyl-5a--pregnan-11,20-dion.

10. 3a-Hydroxy-2a-methyl-5a-pregnan-11,20-dion. '

11. 3ot-Hy droxy-5o(-pregn-8-en-ll, 20-dion.

12. 3ft-Hydroxy-5cx-pregn-l-en-11,20-dion.

13. ^a-Hydroxy^OL-pregn-l-en^Q-on.

I¹1. 3<i-Hydroxy-l6ci-methyl-5öi-pregnan-ll, 20-dion.

15. 3C^t-Hydroxy-17ß-methoxycarbonyl-3ß-inethyl-5<3- ä androstan-ll-on.

16. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(ä) zur Herstellung der Verbindungen, bei denen die Gruppe R ein Halogenatom bedeutet, die entsprechende 2ß-Halogenverpindung mit einem Alkalimetallhalogenid umsetzt,

(b) zur Herstellung derjenigen Verbindung, worin R eine Alkylgruppe bedeutet, entweder

2 09 826/1 US

(i) ein entsprechendes 3-SpIrO-S¹-oxiran mit einem komplexen Metallhydrid oder einem Metallalkyl oder

(ii) ein entsprechendes 3»20-Dion-20-ketal mit einem Alkylmagnesiumhalogenid

umsetzt,

(c) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, worin R^ eine Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, man die entsprechende 3a-Hydroxyverbindung acyliert,

(d) zur Herstellung der Verbindungen, worin R eine Hydroxygruppe bedeutet, man die entsprechende 3-Oxoverbindung stereo-spezifisch unter Verwendung eines Reduktionssystems aus einer Iridiumverbindung und einem Ester der phosphorigen Säure reduziert,

1}

(e) die Herstellung der Verbindungen, worin R ein Wasserstoff-

atom und R eine Hydroxygruppe bedeuten, eine entsprechende 11-Oxoverbindung stereo-spezifisch unter Verwendung eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls in Ammoniak oder einem Amin reduziert,

(f) zur Herstellung der Verbindungen» worin R eine Hydroxygruppe und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe bedeuten eine entsprechende 11-Oxoverbindung mit einer alkylmetallorganischen oder ally!metallorganischen Verbindung umsetzt, wobei die Gruppe

7 X eine Äthylendioxygruppe darstellt, wenn die Gruppe R eine Methylgruppe bedeutet,

(g) zur Herstellung der Verbindungen, worin R eine Eppxygruppe, die auch an die 9-Stellung gebunden ist, darstellt, man die entsprechende 9a-Halogen-llß-hydroxyverbindung unter alkalischen Bedingungen dehydrohalogenlert,

2098 26/1145

Ij

(h) zur Herstellung der Verbindungen, worin R eine auch in 9-Stellung verbundene Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeutet, man das entsprechende 9(ll),l6-Dien hydriert,

4 5 (i) zur Herstellung der Verbindungen, worin R und R ge-

: meinsam Sauerstoffatom bedeuten, man die entsprechende 11-Hydroxverbindung mit einem Reagens oxydiert, das dazu dient, ein sekundäres Alkohol in ein Keton zu oxydieren,

(j) man zur Herstellung der Verbindungen, worin R eine ß-Methylgruppe darstellt, die entsprechende l6ß-Methyl-Δ -Verbindung hydriert,

(k) zur Herstellung der Verbindungen, worin R einen ff-Halogenatom darstellt, man eine entsprechendeZi Verbindung mit einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt,

(1) man zur Herstellung der Verbindungen, worin R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine entsprechende i?ß-Carbonsäure oder ein reaktives Derivat dieser Säure verestert,

(m) man zur Herstellung der Verbindungen, worin X eine Äthylendioxygruppe bedeutet, eine entsprechende 20-0xoverbindung mit Äthylenglykol umsetzt,

(n) man zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen f eine Doppelbindung in der 1(2)-Stellung vorhanden ist, eine entsprechende 2ß-Halogenverbindung dehydrohalοgeniert ,

(o) man zur Herstellung der Verbindungen, in denen eine Doppelbindung in der 8(9)-Stellung und eine llß-Hydroxyöder ll-Oxogruppe vorhanden sind, eine entsprechende 9tt-Halogenverbindung dehydrohalogeniert,

209828/1145

(ρ) man zur Herstellung der Verbindungen, worin R eine a-Methylgruppe und X eine Oxogruppe bedeutet, eine entsprechende Δ -Verbindung mit Lithiumdimeth.ylcu.prat umsetzt,

(q) man zur Herstellung der Verbindungen, worin X eine Oxogruppe bedeutet, eine entsprechende Verbindung, worin X eine A'thylendioxygruppe darstellt, hydrolysiert,

(r) man zur Herstellung der Verbindungen, worin Fr eine

Acylgruppe darstellt, eine entsprechende 3ß-Kohlenwasserstoffsulfonyloxyverbindung mit einem Salz einer Car-' bonsciure umsetzt und

(s) man zur Herstellung der Verbindungen, worin R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, eine entsprechende Verbindung,

7
worin die Gruppe R' eine Acylgruppe bedeutet, entestert.

17· · Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der in An-

i 2 3 Il spruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin R , R , R , R , R , R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, R ein Wasserstoffatom (wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Epoxygruppe oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, die mit der 9-Stellung verbunden ist, darstellt) ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe (wenn die Gruppe R ein Wasserstoffatom bedeutet) oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe (wenn die Gruppe R eine Hydroxygruppe darstellt) bedeutet, oder die Gruppen R und R gemein-

•7

sam eine Oxogruppe bedeuten (wenn die Gruppe R' eine Methyl-"

den gruppe darstellt), wobei die gestrichelte Linie in/1(2)- und 8(9)-Stellungen eine gegebenenfalls an einer oder beiden dieser Stellungen vorhandene Doppelbindung darstellt , vorausgesetzt, daß mindestens eine der Gruppen R , R , R- und R von

209826/ 1U5

Wasserstoff verschieden ist_f wenn X und R und R Oxogruppen bedeuten oder wenn R und R Wasserstoffatome darstellen und die 1(2)- und 8(9)-Bindungen gesättigt sind, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial oder Bindemittel enthalten.

209 8 26/ 1 145

ORIGJNAL INSPECTED