DE2160017A1

DE2160017A1 - Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische bzw. tiermedizinische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2160017A1
Application number: DE19712160017
Authority: DE
Inventors: Marcel Crainhem; Inion Henri Wemmel; Deskamps (Belgien)
Original assignee: Labaz SA
Current assignee: Labaz SA
Priority date: 1970-12-09
Filing date: 1971-12-03
Publication date: 1972-06-22
Also published as: ES397787A1; AT319229B; IE36107L; DK136367B; NO137549B; YU298171A; AU452586B2; FR2117878A1; CA956638A; BE775487A; FI55509C; SE390305B; AU3622971A; GB1318300A; DE2160017B2; AT312594B; YU34519B; CH532596A; DK136367C; IE36107B1

Description

PATENTANWÄLTE

dr. W. Schalk · dipl.-jng. P. Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberg DR. V. SCHMIED-KOV/ARZIK. · DR. P. WE 1 N HOLD · DR. D. G U DE L

6 FRANKFURT AM MAIN

CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

Case Br 95
ϊ/d/CU 555

LABAZ

avenue Pierre 1er de Serbie 39 75 - P a r i s 8e (Frankreich)

Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ^pharmazeutische bzw. tierr.edizinische "Zusäinnensetzur.sen.

209826/1126

BAD ORIGINAL

Die vorliegende Erfindung betrifft Indolderivate mit pharraakologischer Wirksamkeit, und pharmazeutische oder tiermedizinische Zusammensetzungen, die diese enthalten. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Iridolderivaten.

Die erfindungsgemäßen pharmakologisch aktiven Verbindungen sind die Indolderivate, die durch die allgemeine Formel dargestellt""werden:

-C-R

-R.

und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze davon, worin R^ Wasserstoff, eine verzweigt- oder geradkettige niedere Alkylgruppe, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Methoxyphenyl; R~ und Rc, die gleich oder verschieden sein können, "^eveils Wasserstoff oder eine verzweigt-

oder geradkettige niedere Alkylgruppe; R- Wasserstoff, eins "verzweigt- oder geradkettige niedere Alkylgruppe, ein Chloratora oder eine Methoxygruppe; R, Wasserstoff, eine verzweigt- ~öder~ geradkettige niedere "Alkylgruppe oder ein Chloratoa; R,-—ein-Sauerstoffatom -oder-die-Gruppe NH-und R₇ 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder das entsprechende Ii-Oxydderivat davon darstellt.

Der Ausdruck ",niedere Alkylgruppeⁿ, wie er hier verwende bedeutet eine Alkylgruppe, die etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatom= enthält.

2 Ü 9 8 2 6 / 1 1 2 6

BAD ORIGINAL

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Indolderivate der Formel I, eines Verfahrens zur Herstellung dieser Indolderivate, sowie eine human- oder tiermedizinische Zusammensetzung, die als wesentlichen aktiven Bestandteil ein Indolderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem und gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger umfaßt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden neue Indolderivate, die durch die obige Formel I gekennzeichnet sind, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze geschaffen, wobei R₁, Rp₅ R_v R^ > Rc und R^ die für Formel I angegebene Bedeutung- haben und R₇ das N-Oxydderivat ist bzw. R^. die Gruppe UH darstellt undR., R_?, R^, R₄, R^ und R₇ die für Formel I angebene Bedeutung besitzen, unter der Voraussetzung, daß, wenn R_?, R , R₄, und R^ Wasserstoff und R₇ 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl darstellen, R. eine andere Gruppe als Methyl ist.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wertvolle pharmakologische Wirksamkeit im menschlichen oder tierischen Körper besitzen, die sie für die Human- und/ oder Veterinärmedizin außerordentlich geeignet machen. Insbesondere wurde festgestellt, da? die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgesprochene entzündungshemmende Wirksamkeit im Kör-ner aufweisen und auch hervorragende fibrinolytische Eigenschaften besitzen.

Eine weitere erfindungsgemäße .Aufgabe besteht in der Schaffung eines Verfahrens zur Behandlung von Entzündungen im menschlichen ode"" tierischen Körper oder zur Bekämpfung von intravaskulärer Thrombose, das die Verabreichung einer wirksamen Dosis eines Indolderivats, das durch die oben angegebene Formel I gekennzeichnet ist, oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes davon an das betreffende Tier bzw. Patienten, urafaBt.

? 0 9 R 7 6 / 1 1 2 S

BAD

Hinsichtlich der entzündungshemmenden Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Vergleichsversuche durchgeführt, die die Verwendung von Carraghenin als Entzündungsmittel umfaßten. Eine der Substanzen, die zu Vergleichszwecken angewendet wurde, war ein wirksames entzündungshemmendes Mittel, das als Indomethacin bekannt ist, das eine Substanz aus dergleichen dianischen Familie ist,; wie die erfindungsgemäßen Verbindungen^ und denselben Indolring als Grundstruktur besitzt. Die anderen Substanzen waren Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht chemisch ver-y wandt sind, denen aber wertvolle entzündungshemmende Eigenschaften zuerkannt werden.

Die Vergleichsversuche wurden entsprechend dem Verfahren von Janssen durchgeführt. Das Carragheenin wurde in die Plantaraponeurose der Hinterpfoten einer Gruppe weiblicher Ratten 1 Stunde nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung auf oralem Wege injiziert. Die Größe der Pfoten wurde durch einen Plethysmograpftien sowohl vor als auch 3 Stunden nach Verabreichung des Carragheenins gemessen. Die entzündungshemmende Wirksamkeit würde als prozentuale Verminderung des entstandenen Ödems berechnet,u.zwar im Vergleich mit Tieren,die dieselbe Dosis Carragheenin ohne entzündungshemmendes Mittel erhalten hatten. Der AD₅₀-Wert wurde dabei als die Menge an Verbindung bestimmt, die erforderlich ist, um eine 50%-ige Verminderung des Ödems zu sichern.

Es wurde gefunden, daß die folgenden Verbindungen als entzündungshemmende Mittel besonders geeignet sind:

3-(2-Isopropyl)-indolyl-3-pyridyl-keton (Verbindung A) 3-(2-Isopropyl)-indolyl-4-pyridyl-keton (Verbindung B) 3-(2-Isopropyl)-indolyl-3-pyridyl-ketimin (Verbindung C) 3-(2-Isoprop2/-l)-indolyl-4-pyridyl-ketimin, (Verbindung D) 3-(2-Äthyl)-indolyl-4-pyridyl-ketimin (Verbindung E) 3-(2-Ä'thyl)-indolyl-3-pyridyl-keton (Verbindung F) 3-(2-Methyl)-indolyl-3-pyridyl-keton (Verbindung G)

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Die ADj-Q-Werte, die für diese Verbindungen, sowie die zu Vergleichszwecken verwendeten Substanzen gefunden wurden, waren folgende: , ■

Verbindung ^AD

50

A 22

' B 28

C . ' 17 ■/

D . 25

E . 35

.F - 45 ·

G . ■ .- . 45

Indomethacin * 4

Phenylbutazon . 22

Acetylsalicylsäure 110

Diese Angaben zeigen, daß Indomethacin ein wirksameres entzündungshemmendes Mittel ist, als die erfindungsgemäßen Verbindungen, während Phenylbutazon aktiver als einige der letzteren ist. . -

Es wurde jedoch gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger toxisch sind als Indomethacin und entweder weniger toxisch oder aktiver als Phenylbutazon sind. Beispielsweise betrug der LDcQ-Wert bei Ratten bei intragastrischer Verabreichung im Falle von Indomethacin 22,5 mg/kg und-von Phenylbutazon 750 mg/kg. Gegensätzlich zu diesen Werten fand E£n,dsß selbst bei einer so hohen Dosis wie 4 000 mg/kg, die Verbindungen und B nicht toxisch waren, während der LD₅₀-Wert für Verbindung D 900 mg/kg betrug.

Das bedeutet, daß diese Verbindungen in höheren Dosen und über längere Zeiträume ohne unerwünschte Nebenwirkungen verabreiche werden können als entweder Indomethacin oder Phenylbutazon. Der LDcQ-Wert für Verbindung C betrug 350 mg/kg. Dieser ist ^lLbals derjenige, der für Phenylbutazon registriert vmrde.

Dies wird jedoch durch die Tatsache mehr als ausgeglichen, qe5 Verbindung C aktiver ist als Phenylbutazon.

Um noch auf andere Weise die Anwendbarkeit der erfindungsger.äjen Verbindungen als entzündungshemmende Mittel im Vergleich zu den drei oben angegebenen Substanzen zu untersuchen, wurden bei hungernden Ratten Versuche durchgeführt, wobei das Ausmaß, in dem die zu untersuchenden Verbindungen bei den so behandelten Tieren Magengeschwüre hervorrufen, bestimmt wurde. Diese Versuche zeigten, daß Indomethacin als Magengeschwürerzeugende Substanz 80 mal mehr entzundungserregend war, als ^ Verbindung A, während Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure die dreifache bzw. zweifache entzündungserregende Wirkung von Verbindung A besaßen.

Dn Hinblick auf die fibrinolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologische Versuche entspre-. chend dem Verfahren von Todd (J.Pathol. Bact. 78, 281, 1959), . das der Vena cava inferior der Ratte, wie in Arzn. Forschung 20, 358, 1970 beschrieben, angepaßt war, durchgeführt.

Bei" diesen Versuchen wurde eine einzelne Dosis von 100 mg/kg von jeder untersuchten Verbindung angewendet, die intraperitoneal verabreicht wurde. ...

Männliche Ratten, die 150 bis 200 g wogen und etwa 24 Stunden gehungert hatten, wurden in zwei Gruppen eingeteilt. Den Tieren der einen Gruppe wurde die oben angegebene Dosis der zu

untersuchenden Verbindung verabreicht. Die Tiere der anderen jjruppe, die die Vergleichsgruppe bildeten, wurden auf genau dieselbe Weise behandelt, wie die Versuchstiere., mit der Aus-. nähme, daß die aktive Verbindung, die in der den Versuchstiers:! verabreichten Dosis anwesend war, durch eine äquivalente · Msnr= an Verdünnungsmittel oder Träger, die in der verabreichten Zz- sis verwendet wurden, ersetzt wurde.

Nach 40 Minuten wurden die behandelten Tiere gleichzeitig mit

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den Vergleichstieren getötet, die Venen sofort entfernt, mit physiologischer Salzlösung gespült, gefroren und in Stücke mit einer Dicke von 20 Mikron geschnitten. Auf jedem Stück wurde durch die Aufbringung einer an Plasminogen-reiehen Rinderfibrinogenlösung und einer Thrombinlösung ein Fibrinfilra hergestellt.

Die meisten Präparate wurden während Zeiträumen von etwa 5 bis 90 Minuten auf 37°C gehalten, während einige überhaupt nicht inkubiert wurden. Sämtliche Präparate wurden dann mit Formalin fixiert, mit Haematoxylin nach Harris gefärbt und mit Gelatine bedeckt. Die mikroskopische Untersuchung zeigte drei Grade von Reaktionen entsprechend der Länge der Inkubationszeit. (

Wert = 0 : Der Fibrinfilm war unversehrt. .Wert - 1 : Die Lysis-Zonen in dem Endothel traten verstreut auf. · Viert = 2 : Die Lysis-Zonen waren größer und mehr oder

weniger verbunden.

" Viert = 3 : Das mit dem Endothel in Kontakt stehende Fibrin _ _ . war fast vollständig zersetzt. . ·»

Der fibrinolytische Index stellt den Durchschnitt der Vierte der Reaktionen dar, die man bei jeder Inkubationsperiode erhielt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem höchsten fibrinolytischen Index waren die Verbindungen A, B, D und E zusammen mit den folgenden:

_3-(2-Methyl)-indolyl-4-pyridyl-keton (Verbindung H) 3-(2-Methyl)-indolyl-4-pyridyl-ketimin (Verbindung I) 3-(2-Äthyl)-indolyl~4-pyridyl-keton (Verbindung J) 3-(2-n-Propyl)-indolyl-4-pyridyl-keton (Verbindung K) 3-Z2-(4-Chlorphenyl)_7-indolyl-5-pyridyl-keton (Verbindung L)

.Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

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Verbindung Fibrinolytischer Index (.in %)

A 146

B 132

D 169

E 132

H 104

I 119

J .._-'■ 108

K 75

L 87 .

Die folgenden Substanzen, die anerkannterweise beim Menschen fibrinolytische Eigenschaften besitzen, wurden demselben Versuch, wie er oben beschrieben wurde, zu Vergleichzwecken unterworfen, ergaben aber rein negative Ergebnisse:

0-(ß-Hydroxy-äthyl)-rutosid ·

Äthyl-tri-O-benzyl-3,5»6-D-glucofuranosid Nicotinsäure.

Es ist selbstverständlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindüngen zur therapeutischen Verwendung gewöhnlich in Form eines pharmazeutischen oder tiermedizinischen Präparats verabreicht werden. Das Präparat kann jede beliebige Form besitzen, die für die gewünschte Art der Verabreichung geeignet ist. Das Präparat wird vorteilhaft zu Dosiseinheiten, wie z.B. Kapseln, Tabletten oder einer Suspension zur oralen Verabreichung, oder Suppositorien zur rektalen Verabreichung oder einer Salbe zur lokalen Anwendung, verarbeitet.

ep Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen oder tiermedizinischen ¹⁽⁰ Präparate umfassen gewöhnlich als wesentlichen aktiven Bes^arl-"^- teil mindestens 1 Verbindung der Formel I,oder ein pharmazeu- -* tisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser, in Verbin- _m dung mit einem pharmazeutischen Träger dafür. Der Träger kann ein festes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder ein Arzneimittelträger von der Art sein, die gewöhnlich bei der Kerstel-

von gebrauchsfertigen Medikamenten verwendet werden,- wie z.B. Laktose, Talkum, Magnesiumstearat, mikrokristalline Zellulose, kolloidales Siliziumoxyd, Alginsäure, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyoxyäthylenglykolstearat, Propylenglykol, Isopropylpalmitat oder Natriumcarboxymethylzellulose.

Die Erfindung umfaßt jedoch auf ferner aktive Indolderivate in beispielsweise destilliertem Wassser, Wasser für Injektionen oder Salzlösung.

Die Verbindungen der Formel I können durch bekannte Verfahren oder analog dazu hergestellt werden, wobei man von einem Inaol ausgeht, das durch die folgende allgemeine Formel dargestellt

R^

II

in der R₁,
I besitzen.

R^,

und R^ dieselbe Bedeutung wie in Formel

Die Verbindungen der Formel I, in denen Rg die Gruppe NH darstellt, können durch Umsetzung eines Indols der Formel II mil 2-, 3- oder 4-Cyanpyridin oder dem entsprechenden N-Oxydderi- vat davon, beispielsweise entsprechend dem von Strell und Xc: in "Chemische Berichte" 91, 1621 (1958) beschriebenen Verfall: hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I, in denen Rg Sauerstoff darsteZ können durch Hydrolyse des Ketimins, das in der oben beschrii

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benen Weise erhalten worden ist, z.B. entsprechend dem Verfahren der oben angegebenen Stelle aus "Chemische Berichte" hergestellt werden. Die Ketone können auch durch Umsetzung eines Indols der Formel II mit einem Dialkylamid der 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonsäure oder des entsprechenden N-Oxydderivats von dieser in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, wie Fhosphoroxychlorid, und nachfolgender Hydrolyse des gebildeten Komplexes in Gegenwart einer stark alkalischen Substanz, beispielsweise entsprechend der Vilsmeyer-Synthese, die 'z.B. in "Praktische Chemie" 25, 177 (1964) beschrieben ist, hergestellt werden. Diese Verbindungen können auch durch Umsetzung eines % Indols der Formel II in Form seines Magnesium-organischen Derivats, das man durch Umsetzung des Indols mit einem Alkylmagnesiurahalogenid entsprechend bekannten Verfahren erhält,mit einem Halogenid, vorzugsweise dem Chlorid der 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonsäure oder des entsprechenden N-Oxydderivats davon und nachfolgender Hydrolyse'des Komplexes, der sich bildet, z.B. entsprechend dem in der US-Patentschrift Wr. 2 814 625 beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.

Die Ausgangsverb indungen, die durch die Formel II dargestellt werden, worin R^ dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat und R₂, R-,, R^ und R^ Wasserstoff darstellen, sind bekannte Pro- ^ dukte. Die anderen Ausgangsverbindungen der Formel II können * durch verschiedene bekannte Verfahren entsprechend der Natur der beteiligten Substituenten hergestellt v/erden. Beispielsweise können solche Verbindungen, in denen R₁, R₂, R-*, Rz₁ und Rc Wasserstoff oder eine verzweigt- oder geradkettige nieder= Alkylgruppe darstellen, durch die Madelung-Synthese hergestellt Werden. "Diejenigen, in denen beispielsweise R.. eine verzwsig-t- oder geradkettige niedere Alkylgruppe, Phenyl oder ein substituiertes Phenyl, R-* eine verzweigt- oder geradkettige niedere Alkylgruppe, ein Chloratom oder eine Methox3/gruppe und R₀,, ?._ Und R₅ Wasserstoff darstellen, können durch die Fischer-Syrr- - -these hergestellt werden. Andere Verfahren, die xallgemä3 angewendet werden können, sind die Reissart-Synthese, die UenLzzsscu-Synthese oder das von Piper und Stevens in "Journal of Ka-

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- ιΐ - ■ . -

terocyclic Chemistry" 1966, 3, 95-99 beschriebene Verfahren.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Indolderivaten, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet v/erden können.

Beispiel 1

Herstellung von 3-(2-Isopropyl)-indolyl-3-pyridyl~keton.

In einen 1 000 ml Kolben, der mit einem Rührer, einem Vertikalkühler und einem Tropftrichter ausgestattet war, v/urden 60 ml wasserfreier Äther und 3,28 g Magnesium gegeben. Während gerührt wurde, wurden 22,7 g Methyljodid tropfenweise durch den Trichter hinzugefügt. Die Mischung wurde auf Siedepunkt gehalten, während sie konstant gerührt wurde, bis das gesamte Magnesium verbraucht worden war. Zu der so erhaltenen Lösung v/urden 20,6 g 2-Isopropylindol, das in 200 ml Äther gelöst war, tropfenweise durch den Tropf trichter schnell hinzugefügt, und das Ganze wurde 15 Minuten auf dem Siedepunkt gehalten, wonach eine Lösung von 17,4 g Nicotinoylchlorid in 200 ml Äther tropfenweise durch den Tricher schnell dazugegeben wurden. Das Reaktionsmedium wurde 2 Stunden gesiedet und dann abgekühlt und 20 g Natriumbicarbonat, das in 200 ml Wasser gelöst war,wurden zugefügt. Das Rühren wurde 15 Minuten fortgesetzt und das Re-.-aktionsraedium abfiltriert. Das erhaltene unlösliche Produkt wurde unter Sieden nit Äthanol extrahiert. Die Alkohollösung wurde abfiltriert und das Äthanol bei reduziertem Druck entfernt. Auf diese ¥eise erhielt man 23,4 g eines festen Rückstandes, der nach üinkristallisation aus Isopropanol 18,6 g _3-(2-Isopropyl)-indolyl-3-pyridyl-keton mit einem Schmelzpunkt bei 227°C ergab. Ausbeute: 54,2Ji.

Beispiel 2

Herstellung von 5-(2-n.-3utyl)-indolyl-4-pyrid2/l-l£etimin.

In einem 1 000 ml Kolben, der mit einem Rührer, einem Gaseinleitungsrohr und einem Kühler ausgestattet war, wurden 54,6 g ~2-n-Butyl-indol und 20,3 g 4-Cyanpyridin in 300 ml ChloroxOrm " 209 8 26/1126

bis zu vollständigen Lösung gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde mittels einer Kühlmischung aus Eis und Salz auf etwa O C . abgekühlt. Chlorwasserstaffgas wurde dann durch das Gaseinleitungsrohr eingeleitet, bis die Mischung gesättigt war, wonach die Mischung gerührt und 8 Stunden lang kühl gehalten wurde, während ein schwacher Strom an Chlorwasserstoffgas aufrechterhalten wurde. Der Kolben wurde dann zwei Tage lang bei O⁰C in einen Kühlschrank gegeben, wonach die Reaktionsmischung mit Wasser extrahiert und die so erhaltene Lösung mit Chloroform gewaschen wurde. Die wässrige Lösung wurde in ein Becherglas gegossen, gerührt und mit Ammoniuiiihydroxyd neutralisiert. Der L· . gelbe Niederschlag, der sich bildete, wurde abfiltriert, über, einem Filter mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50⁰C ge- · trocknet. Auf diese Weise erhielt man 36,6 g eines Rohproduktes, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropanol 30,2 g 3-(2-n-Butyl)-indolyl-4-pyridyl-ketimin mit einem Schmelzpunkt bei 175°C ergab. Ausbeute: 54,5?6.

Beispiel 3

Herstellung, von 3-(2-n-Butyl)-indolyl-4-pyridyl-keton

In einen 2 000 ml Kolben, der mit einem Rührer und einem Kühler ' ausgestattet war, wurden 750 ml Wasser, 45 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 27,7 g 3-(2-n-Butyl)-indolyl-4~pyrifc dyl-ketimin gegeben. Die Mischung wurde gerührt und 30 Minuten ' lang langsam sieden gelassen. Nach Teilkühlung wurden 5 g aktivierte Kohle hinzugefügt, und das Ganze xvurde abfiltriert. Die Lösung wurde abkühlen gelassen und dann mit Amiaoniumhydroxyd neutralisiert. Der rosa-farbene Niederschlag wurde, abfiltriert, über einem Filter mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 25 g eines Rohprodukts, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropanol 23,1 g 5-(2-n-Butyl)-indolyl-4-pyridyl-keton mit einem Schmelzpunkt bei 204°C ergab. Ausbeute: 33!^.

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Beispiel 4
'Herstellung von 3-(2-Phenyl)-indolyl-3-pyridyl-keton

In einen 250 ml Kolben, der mit einem Rührer, einem Kühler, einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet war, wurden 17,8 g Nicotinsäurediäthylamid gegeben. Nach Rühren ur.d Kühlen in einem Eisbad, wurden 6,3 1 Phosphoroxychlorid tropfenweise durch den Tropftrichter schnell hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt,und 12,9 g 2-Phenyl-indol wurden hinzugeiiU-t. Die Reaktionsmischung' wurde 4 Stunden bei 50°C und dann etwa. 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das- Reaktionsprodukt wurde mit 150 ml Wasser zersetzt, und 33 g Natriumhydroxyd vrarden zu der so erhaltenen Suspension gegeben, die dann unter Rühren bis zum Sieden erhitzt wurde. Es schied .sich eine Schicht von orange-farbenem Öl ab, die nach Kühlen und Stehenlassen teilweise auskristallisierte. Das überstehende Wasser wurde abkantiert und das Produkt in heißem Isopropanol aufgenommen. Die Flüssigkeit wurde abfiltriert und der unlösliche Rückstand über einem Filter mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 7 g eines Rohprodukts·, ■das nach Umkristallisation aus Dioxan 5,3 g 3-(2-Phenyl)-in~ dolyl-3-pyridyi^.keton mit einem Schmelzpunkt bei 268-27Q⁰C ergab. Ausbeute: 27$.

Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung der verschiedenen, in den entsprechenden vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt, "~"'".

Ketimine ·

'■ Verbindung" Schmelzpiinl"

3~(2-Methyl)-indolyl-2-pyridyl-ketimin ' 240

3-(2-Methyl)-indolyl-3-pyridyl-ketiinin 189

3~(2-Methyl)-indol2/-l-4-pyridyl-k2timin 224

-3-(2-Hethyl-5-chlor}-indolyi-3-pyridyl-ketinin ■ 169

3-(2-Äthyl)-indolyl-2-pyriQyI-::etimin 192

2O982S/112S

BAD ORIGINAL

Verbindung ' ■ Schmelzpunkt

3-(2-Äthyl)-indolyl-4-pyridyl~ketimin ' _; 190.

2-(2-n-Propyl)-indolyl-2-pyridyl-ketimin . 147

3-(2-n-Propyl)-indolyl-3-pyridyl-ketimin 165

3-(2-n-Propyl)-indolyl-4-pyridyl~ketimiii 149

5-(2-Isopropyl)-indolyl-2-pyridyl-ketirain 215

3-(2-Isopropyl)-indolyl-3-pyridyl-ketimin . 220

3-(2-Isopropyl)-indolyl-4-pyridyl-ketimin 193 3-(2-Isopropyl-7-methyl)-indolyl'-3-pyrId.yl-ketimin 182

3~(2-n-Butyl)-indolyl-2'-pyridyl-ketimin 134

3~(2-Isobutyl)-indolyl~3-pyridyl-ketirain . 212"

5-(2-Isobutyl)-indolyl-4-pyridyl-ketimin 208

3-(2~Cyclohexyl)-indoly!-3~pyridyl-ketimin 234

3-(2-PJienyl)-indolyl-4-pyr±dyl~ketimin 264

Ketone -

^Vbld . Schmelzpunkt

. 212

5-(2-Methyl)-indolyl-2-pyridyl-keton 205

3»(2-Methyl)-indolyl-3-.Oyridyl-keton .. ' 203

pyfiayl-keton 236

indelyl-o-pyridyl-. keton 190

218 212 266 238

5- (2-Hethyl-6-chior )-indolyl-3-pyridyl-keton 239 3-(2«-Methyl-6-chlor)-indolyl-4-pyridyl-keton 251 5-(2-lthyl)-indolyl-2-pyridyl-keton 172

3-(2-!thyl)-indolyl-3-pyridyl-keton 204

3-(2-Äthyl)-indolyl-4-p2/rid2/l-keton 214

3-(2-n-Propyl)-indolyl-2-pyridyl-keton . " 171

~3-(2-ii-Propyl)-Indolyl-3-pyridyl-keton 191

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Verbindung Schmelzpunkt

3-(2-n~Propyl)-indolyl-4-pyridyl-keton 196

3-(2-Isopropyl)-indolyl-2-pyridyl-keton 166

3-(2-Isopropyl)-indolyl-4-(pyridyl~1-oxyd)keton 214

3-(2-Isopropyl)-indol3^1-4-pyridyl-keton 248

3-(2-Isopropyl-4-methyl)-indolyl-3-pyridyl-keton 240

3-(2-Isopropyl-5-nietliyl)-indolyl-3--pyridyl-keton 208

3-(2-Isopropyl-6-methyl)-indolyl-3-pyridyl-keton 191

3-(2-Isopropyl-7-methyl)-indolyl-3-pyridyl-keton . 206

3-(2-Isopropyl-5-methoxy)-indolyl-3-pyridyl-keton 176

3-(2-n-Butyl)-indolyl-3-pyridyl-keton 174

3-(2-Isobutyl)-indolyl-3-pyridyl-keton 165

3-(2-Isobutyl)-indolyl-4-pyridyl-keton 231

3-(2-Tertiobutyl)-indolyl-3-pyridyl-keton 212

3-(2-Cyclohexyl)^indolyl-3-pyridyl-keton 230

3-42-Phenyl)-indolyl-2-pyridyl-keton 241

3-(2-Phenyl)-indolyl-4-pyridyl-keton . 310

3-/2-(4-Fluorphenyl )J-indolyl-2-pyridyl-keton 263

3-/2-(4-Fluorphenyll7-indolyl-3-pyridyl-keton 260

3-^-(4-Fluorphenyl)7-indolyl-4-pyridyl-keton 270

3-/2-(4-Chlorphenyl)7-indolyl-2-pyridyl-keton 268

3-/2-(4-Chlorphenyl)7-indolyl-3-pyridyl-ketoh 261

3-/2-(4-Methoxyphenyl )7-indolyl-3-pyridyl-keton 208

Beispiel 5

Es wurden Tabletten hergestellt, inden nicht körniges Pulver

eier folgenden Bestandteile entsprechend bekannter pharmazeutischer Methoden gepreiSt wurde:

3-(2-Isopropyl)-indolyl-3-pyridyl-keton 100 mg

Lactose 142 mg

mikrokristalline Zellulose 48 mg

kolloidales Siliziuno::yd 1 mg

Alginsäure 6 mg Magnesiumstaarat ο η Q ]

Beispiel 6

Hartgelatinekapseln, die die folgenden Bestandteile enthielten, wurden entsprechend bekannter pharmazeutischer Methoden hergestellt: , =

3-(2-Isopropyl)~indolyl-3-pyridyl-keton " 100 mg

Lactose 100 mg

kolloidales Siliziuraoxyd 5 mg

205 mg

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Claims

Patentansprüche

1. Indolderivate der allgemeinen Formel

bzw. pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesen, worin R^ Wasserstoff, eine verzweigt- oder geradkettig^ niedere Alkylgruppe, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Fluorph'enyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Methoxyphenyl; Rp und Rr, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder eine verzweigt- oder geradkettigeAniedere Alkylgruppe; R_x Wasserstoff, eine verzweigt-'-oder geradkettige nie-.dere Alkylgruppe, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe; R^ Wasserstoff, eine verzweigt- oder geradkettige niedere Alkylgruppe oder ein Chloratom; Rg ein Sauerstoffatom oder die Gruppe NH und Ry 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder das entsprechende N-Oxydderivat davon darstellen.

2t Indolderivate beziehungsweise pharmazeutisch verwendbare Säuredadditionssalze von diesen nach Anspruch ,-dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R* bis Rg die

oben genannte Bedeutung besitzen und R^ für das N-Oxydderi von 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4—Pyridyl steh

t.

3. .Indolderivate bzw. pharmazeutisch verwendbare Säureaddi-. tionssalze von diesen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rg die Gruppe -KH bedeutet und die Gruppen R^ bis Re und R^ die oben, angegebene Bedeutung besitzen, wobei jedoch

ORIGINAL

R₁ keine Methylgruppe darstellt, wenn die Gruppen R₂ bis R₅ Wasserstoff und Ry 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl bedeuten.

Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten bzw. pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen von diesen nach Anspruch 1-3_S dadurch gekennzeichnet, daS eine Indolverbindung der allgemeinen Formel " ".-.-,..

II.

worin die Gruppen R₁, R₂, R*, R^ und R~ die oben genannte Bedeutung besitzen,

a) mit 2-, 3- oder 4-Cyanpyridin oder dem entsprechenden N-Oxydderivat von diesem unter Bildung des gewünschten Ketimins umgesetzt wird, oder

b) mit 2-, 3- oder 4-Cyanpyridin oder dem entsprechenden N-Oxyddtrivat von diesem umgesetzt v/ird und dae gebildete Ketimin zum entsprechenden Keton hydrolysiert wird, oder

c) mit einem Dialkylamid der 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonsäure oder dem entsprechenden N-Oxydderivat von dieser in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, umgesetzt wird und der gebildete
Komplex in Gegenwart eines stark alkalischen Agens
unter Bildung des gewünschten Ketons hydrolysiert wird, oder

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d) in Form von deren Magnesium-organischem Derivat mit einem Halogenid, vorzugsweise dem Chlorid, der 2-, 3- oder ' . 4-Pyridylcarbonsäure oder dem entsprechenden H-Oxydderivat von dieser umgesetzt wird und der gebildete Komplex zur Bildung des gewünschten Ketons hydrolysiert wird,

wonach gegebenenfalls die so erhaltenen Ketimine bzw. Ketone mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz umgewandelt werden.

5. Pharmazeutische bzw. tiermedizinische Zusammensetzungen,

' dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Indolderivat der allgemeinen Formel I bzw. ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem, worin R^, R₂, R*_f R^, Rc, Rg und Rj die in Anspruch 1, 2 oder 3 genannten Bedeutungen besitzen, umfassen. .

6. Pharmazeutische bzw. tierraedizinische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Indolderivat der allgemeinen Formel I bzw. dessen pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz 3-(2-Isopropyl)-indolyl-3-pyridyl-keton, 3-(2-Isopropyl)-indolyl-4-pyridyl-keton, 3-(2-Isopropyl)-indolyl-3-pyridyl-ketimin, 3-(2-Isopropyl)-indolyl-4-pyridylketimin, 3-(2-Äthyl)-indolyl-4-pyridyl-ketimin, 3-(2-Äthyl)-indolyl-3-pyridyl-keton, 3-(2-Methyl)-indolyl-3-?yridyl-keton, 3-(2-Methyl)-indolyl-4-pyridyl-keton, 3-(2-Methyl)-indolyl-4-pyridyl-ketimin, 3-(2-Äthyl)-indolyl-4-pyridyl-keton, 3-( 2-n-Propyl) - indolyl-4-pyr idyl-ke ton oder 3" /2- ( 4-Clilorphenyl)/

r¹ lndolyl-3-pjTldyl-lceton enthalten.

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