DE2160017B2 - 3-(2-isopropyl)-indolyl-pyridylketonderivate - Google Patents
3-(2-isopropyl)-indolyl-pyridylketonderivateInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Description
(U)
N
H
H
CH-CH3
CH3
CH3
in an sich bekannter Weise entweder
35
Gegenstand der Erfindung sind 3-(2-lsopropylindolyl)-pyridyl-ketonderivate,
die durch die all-
40
a) mit 3- oder 4-Cyanpyridin umgesetzt und das gebildete Ketimin gegebenenfalls zum entsprechenden
Keton hydrolysiert wird, oder
b) mit einem Dialkylamid der 3- oder 4-Pyridylcarbonsäure
in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure umgesetzt wird und der gebildete Komplex in stark alkalischem Medium unter
Bildung des gewünschten Ketons hydrolysiert wird oder
c) in Form von deren magnesiumorganischem Derivat mit einem Halogenid der 3- oder
4-Pyridylcarbonsäure umgesetzt wird und der gebildete Komplex zur Bildung des gewünschten
Ketons hydrolysiert wird,
wonach gegebenenfalls die so erhaltenen Ketimine bzw. Ketone mit einer geeigneten organischen
oder anorganischen Säure in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden pharmazeutisch
verwendbaren Säureadditionssalz umgewandelt werden.
3. Arzneimittel, bestehend aus wenigstens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den pharmazeutisch
üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
60
ilarüL-siclli werden
C-R,
N
H
H
CH-CH3
CH3
CH3
in der R, ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe und R2 einen 3- oder 4-Pyridylrest bedeutet, sowie
deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wertvolle pharmakologische Wirksamkeit
im menschlichen oder tierischen Körper besitzen, die sie für die Human- und/oder Veterinärmedizin
außerordentlich geeignet machen. Insbesondere wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine ausgesprochene entzündungshemmende Wirksamkeit im Körper aufweisen und
auch hervorragende fibrinolytische Eigenschaften besitzen. Die Erfindung betrifft daher auch Arzneimittel,
die aus wenigstens einer dieser Verbindungen und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen
bestehen.
Hinsichtlich der entzündungshemmenden Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden
Vergleichsversuche durchgeführt, die die Verwendung von Carragheenin als Entzündungsmittel umfaßten.
Eine der Substanzen, die zu Vergleichszwecken angewendet wurde, war ein wirksames entzündungshemmendes
Mittel, das als Indomethacin bekannt ist, das eine Substanz aus der gleichen chemischen Familie
ist, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, und denselben Indolring als Grundstruktur besitzt. Die
anderen Substanzen waren Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
nicht chemisch verwandt sind, denen aber wertvolle entzündungshemmende Eigenschaften zuerkannt
werden.
Die Vcrgleichsversuche wurden entsprechend dem Verfahren von J a η s s e η durchgeführt. Das Carragheenin
wurde in die Plantaraponeurose der Hinterpfoten einer Gruppe weiblicher Ratten 1 Stunde nach
Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung auf oralem Wege injiziert. Die Größe der Pfoten
wurde durch einen Plethysmographen sowohl vor als auch 3 Stunden nach Verabreichung des Carragheenins
gemessen. Die entzündungshemmende Wirksamkeit wurde als prozentuale Verminderung des
entstandenen Ödems berechnet, und zwar im Vergleich mit Tieren, die dieselbe Dosis Carragheenin ohne
entzündungshemmendes Mittel erhalten hatten. Der AD50-Wert wurde dabei als die Menge an Verbindung
bestimmt, die erforderlich ist, um eine 50%ige Verminderung des Ödems zu sichern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhielten die folgenden Kurzbezeichnungen:
3-(2-Isopropyl)-indolyl-3-pyridyl-kcton
(Verbindung A),
(Verbindung A),
3-(2-Isopropyl)-indolyl-4-pyridyl-keton
(Verbindung B),
(Verbindung B),
3-(2-Isopropyl)-indolyl-3-pyridyl-ketimin
(Verbindung C),
(Verbindung C),
3-{2-Isopropyl)-indolyl-4-pyridyl-ketimin
(Verbindung D).
(Verbindung D).
Die AD50-Werte, die für diese Verbindungen sowie
die zu Vergleichszwecken verwendeten Substanzen gefunden wurden, waren folgende:
Verbinduni;
Indomethacin
Phenylbutazon
Acetylsalicylsäure
AD5ü
Img.'kg)
Img.'kg)
22
28
17
25
22
110
Ferner wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger toxisch sind als Indomethacin
und entweder weniger toxisch oder aktiver als Phenylbutazon sind. Beispielsweise betrug der LD50-Wert
bei Ratten bei intragastrischer Verabreichung im Falle von Indomethacin 22.5 mg kg und von Phenylbutazon
750 mg /kg. Gegensätzlich zu diesen Werten fand man, daß selbst bei einer so hohen Dosis wie
4000 mg kg, die Verbindungen A und B nicht toxisch waren, während der LD5U-Wert für Verbindung C
350 mg /kg und für Verbindung D 900 mg/kg betrug.
Das bedeutet, daß diese Verbindungen in höheren Dosen und über längere Zeiträume ohne unerwünschte
Nebenwirkungen verabreicht werden können als entweder Indomethacin oder Phenylbutazon.
Um noch auf andere Weise die Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als entzündungshemmende
Mittel im Vergleich zu den drei oben angegebenen Substanzen zu untersuchen, wurden bei
hungernden Ratten Versuche durchgeführt, wobei das Ausmaß, in dem die zu untersuchenden Verbindungen
bei den so behandelten Tieren Magengeschwüre hervorrufen, bestimmi wurde. Diese Versuche
zeigten, daß Indomethacin als Magengeschwür erzeugende Substanz 8Umal mehr entzündungserregend
war als Verbindung A. während Phenylbutazon und Acelylsalicylsäure die dreifache bzw.
zweifache enlzündungscrregende Wirkung von Verbindung A besaßen.
Im Hinblick auf die fibrinolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologische
Versuche entsprechend dem Verfahren von Tu d d (J. Pathol. BaC, 78, 281, 1959), das der
Vena cava inferior der Ratte, wie in Arzn. Forschung 20, 358, 1970, beschrieben, angepaßt war, duichgeführt.
Bei diesen Versuchen wurde eine einzelne Dosis von 100 mg/kg von jeder untersuchten Verbindung
angewendet, die intraperitoneal verabreicht wurde.
Männliche Ratten, die 150 bis 200 g wogen und etwa 24 Stunden gehungert hatten, wurden in zwei
Gruppen eingeteilt. Den Tieren der einen Gruppe wurde die oben angegebene Dosis der zu untersuchenden
Verbindung verabreicht. Die Tiere der anderen Gruppe, die die Vergleichsgruppe bildeten,
wurden auf genau dieselbe Weise behandelt wie die Versuchstiere, mit der Ausnahme, daß die aktive
Verbindung, die in der den Versuchstieren verabreichten Dosis anwesend war, durch eine äquivalente
Menge an Verdünnungsmittel oder Träger, die in der verabreichten Dosis verwendet wurden, ersetzt wurde.
Nach 40 Minuten wurden die behandelten Tiere gleichzeitig mit den Vergleichstieren getötet, die
Venen sofort entfernt, mit physiologischer Salzlösung gespült, gefroren und in Stücke mit einer Dicke von
20 Mikron geschnitten. Auf jedem Stück wurde durch die Aufbringung einer an plasminogenreichen Rinderfibrinogenlösung
und einer Thrombinlösung ein Fibrinfilm hergestellt.
Die meisten Präparate wurden während Zeiträumen von etwa 5 bis 90 Minuten auf 37° C gehalten, während
einige überhaupt nicht inkubiert wurden. Sämtliche Präparate wurden dann mit Formalin fixiert, mit
Haematoxylin nach Harris gefärbt und mit Gelatine
bedeckt. Die mikroskopische Untersuchung zeigte drei Grade von Reaktionen entsprechend der Länge
der Inkubationszeit.
Wert = 0: Der Fibrinfilm war unversehrt.
Wert = 1: Die Lysis-Zonen in dem Endothel
Wert = 1: Die Lysis-Zonen in dem Endothel
traten verstreut auf.
Weil = 2: Die Lysis-Zonen waren größer und
Weil = 2: Die Lysis-Zonen waren größer und
mehr oder weniger verbunden.
Wert = 3: Das mit dem Endothel in Kontakt
Wert = 3: Das mit dem Endothel in Kontakt
stehende Fibrin war fast vollständig
zersetzt.
Der fibrinolytische Index stellt den Durchschnitt der Werte der Reaktionen dar, die man bei jeder
Inkubationsperiode erhielt.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Verbindung | Fibrinolyiischer Index (%) |
A | 146 |
B | 132 |
D | 169 |
Die folgenden Substanzen, die anerkannterweise beim Menschen fibrinolytische Eigenschaften besitzen,
wurden demselben Versuch, wie er oben beschrieben wurde, zu Vergleichszwecken unterworfen, ergaben
aber rein negative Ergebnisse:
Äthyl-tri-0-benzyl-3,5,6-i>glucofuranosid
(s. »Pharmacology«, 7, S. 51 bis 61, 1972).
Nicotinsäure (s. zum Beispiel »Circulation«,
Bd. XIX, S. 845 bis 848).
(s. »Pharmacology«, 7, S. 51 bis 61, 1972).
Nicotinsäure (s. zum Beispiel »Circulation«,
Bd. XIX, S. 845 bis 848).
Es ist selbstverständlich, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen zur therapeutischen Verwendung gewöhnlich in Form eines pharmazeutischen oder tiermedizinischen
Präparats verabreicht werden. Das Präparat kann jede beliebige Form besitzen, die für
die gewünschte Art der Verabreichung geeignet ist. Das Präparat wird vorteilhaft zu Dosiseinheiten, wie
z. B. Kapseln, Tabletten oder einer Suspension zur oralen Verabreichung oder Suppositorien zur rektalen
Verabreichung oder einer Salbe zur lokalen Anwendung, verarbeitet.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen oder tiermedizinischen Präparate umfassen als aktiven
Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel 1 c^der ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz
von dieser, in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger dafür. Der Träger kann ein festes
oder flüssiges Verdünnungsmittel oder ein Arzneimittelträger von der Art sein, die gewöhnlich bei der
Herstellung von gebrauchsfertigen Medikamenten verwendet werden, wie z. B. Laktose, Talkum, Matmesiumstearat,
mikrokristalline Zellulose, kolloidales SiliziumoxyU, Alginsäure, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon,
Polyoxyäthylenglykolstearat, Propylenglykol, Isopropylpalmitat oder Natriumcarboxymethyizellulose.
Die Erfindung umfaßt jedoch ferner aktive Indolderivate
in beispielsweise destilliertem Wasser, Wasser für Injektionen oder Salzlösung.
Die Verbindungen der Formel 1 werden erfindungsgemäß
in an sich bekannter Weise hergestellt, wobei man von dem 2-lsopropyl-indol der Formel 11 ausgeht
(11)
Die Verbindungen der Formel I, in denen R1 die
Gruppe NH darstellt, werden durch Umsci/.ung des
lndols der Formel 11 mit 3- oder 4-Cyanpyridin,
beispielsweise entsprechend dem von S t r c 1 1 und Kopp in »Chemische Berichte« 91, 1621 (1958)
beschriebenen Verfahren, erhalten.
Die Verbindungen der Formel 1, in denen R1
Sauerstoff darstellt, werden entweder durch Hydrolyse des Kelimins, das in der oben beschriebenen Weise
erhalten worden ist, z. B. entsprechend dem Verfahren der oben angegebenen Stelle aus »Chemische Berichte«.
oder durch Umsetzung des lndols der Formel 11 mit einem Dialkylamid der 3- oder 4-Pyridylcarbonsäurc
in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, wie Phosphoroxychlorid, und nachfolgender Hydrolyse
des gebildeten Komplexes in Gegenwart einer stark alkalischen Substanz, beispielsweise entsprechend der
Vilsmeyer-Synthese, die z. B. in »Praktische Chemie«, 25, 177 (1964), beschrieben ist, hergestellt werden.
Sie können erfindungsgemäß auch durch Umsetzung des lndols der Formel 11 in Form seines magnesiumorganischen
Derivats, das man durch Umsetzung des lndols mit einem Alkylmagncsiutnhalogcnid entsprechend
bekannten Verfahren erhält, mit dem Chlorid der 3- oder 4-Pyridylcarbonsäure oder des
entsprechenden N-Oxydderivats davon und nachfolgender Hydrolyse des Komplexes, der sich bildet.
z.B. entsprechend dem in der US-PS 28 14 625 beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls
mit einer geeigneten organischen oder anorganischcn Säure in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze
umgewandelt werden.
Die Ausgangsverbindung der Formel 11 ist ein bekanntes Produkt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Herstellung von
3-(2-l sopropyl)-indolyl-3-pyridyl-keton
3-(2-l sopropyl)-indolyl-3-pyridyl-keton
Ir einen 1000-ml-Kolben, der mit einem Rührer,
einem Vertikalkühler und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 60 ml wasserfreier Äther und
3,28 g Magnesium gegeben. Während gerührt wurde, wurden 22.7 g Methyljodid tropfenweise durch den
Trichter hinzugefügt. Die Mischung wurde am Sieden gehalten, während sie konstant gerührt wurde, bis
das gesamte Magnesium verbraucht worden war. Zu der so erhaltenen Lösung wurden 20,6 g 2-lsopropylindol,
das in 200 ml Ätner gelöst war. tropfenweise durch den Tropftrichter schnell hinzugefügt, und das
Ganze wurde 15 Minuten auf dem Siedepunkt gehalten, wonach eine Lösung von 17,4 g Nicotinoylchlorid
in 200 ml Äther tropfenweise durch den Trichter schnell dazugegeben wurden. Das Reaktionsmedium
wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und mit 20 g Natriumbicarbonat, das in
200 ml Wasser gelöst war, versetzt. Das Rühren wurde 15 Minuten fortgesetzt und das Reaktionsmedium
abfiltriert. Das erhaltene unlösliche Produkt wurde unter Sieden mit Äthanol extrahiert. Die Alkohollösung
wurde abfiltriert und das Äthanol bei reduziertem Druck entfernt. Auf diese Weise erhielt man
23,4 g eines festen Rückstandes, der nach Umkristallisation aus Isopropanol 18,6 g 3-(2-lsopropyl)-indolyl-3-pyridyl-keton
mit einem Schmelzpunkt bei 227" C ergab. Ausbeute: 54,2%.
Entsprechend wurde 3-(2-lsopropyl)-indolyl-4-pyridyl-keton
mit dem Schmelzpunkt 248° C erhalten.
Herstellung von
3-(2-lsopropyl)-indolyl-4-pyridyl-ketimin
3-(2-lsopropyl)-indolyl-4-pyridyl-ketimin
In einem 1000-ml-Kolben, der mit einem Rührer, einem Gaseinleitungsrohr und einem Kühler ausgestattet
war, wurden 31.8 g 2-lsopropyl-indol und 20,8 g 4-Cyanpyridin in 300 ml Chloroform bis zu
vollständiger Lösung gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde mittels einer Kühlmischung aus Eis und Salz
auf etwa 0°C abgekühlt. Chlorwasserstoffgas wurde dann durch das Gaseinleitungsrohr eingeleitet, bis
die Mischung gesättigt war, wonach die Mischung gerührt und 8 Stunden lang kühl gehalten wurde,
während ein schwacher Strom an Chlorwasserstoffgas aufrechterhalten wurde. Der Kolben wurde dann
2 Tage lang bei 0° C in einen Kühlschrank gegeben, wonach die Reaktionsmischung mit Wasser extrahiert
und die so erhaltene Lösung mit Chloroform gewaschen wurde. Die wäßrige Lösung wurde in ein
Becherglas gegossen, gerührt und mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Der gelbe Niederschlag, der
sich bildete, wurde abfiltriert, über einem Filter mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50° C getrocknet.
Auf diese Weise erhielt man ein Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von
Äthylacetat und Isopropanol 3-(2-lsopropyl)-indolyl-4-pyridyl-ketimin
mit einem Schmelzpunkt bei 193" C ergab.
In entsprechender Weise wurde 3-(2-lsopropyl)-indolyl-3-pyridyl-ketimin
mit dem Schmelzpunkt 220° C erhalten.
Claims (2)
1. 3-(2-lsopropyl)-indolyl-pyridylkeionderivale
der allgemeinen Formel !
(D
in der R1 ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe
und R2 einen 3- oder 4-Pyridylrest bedeutet, sowie
deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
2-Isopropyl-iiidol der Formel II
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GB5854370 | 1970-12-09 |
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E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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