DE2159919A1

DE2159919A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 5-Phenyl-3H-l,4-benzodiazepins

Info

Publication number: DE2159919A1
Application number: DE19712159919
Authority: DE
Inventors: auf Nichtnennung. P Antrag
Original assignee: Laboratoires Pharmedical S.A., Luxemburg
Priority date: 1971-03-19
Filing date: 1971-12-02
Publication date: 1972-09-28
Also published as: BE772935A; CH580088A5; ES393999A1

Description

B e s c h r e i b u n g Verfahren zur Herstellung von Derivates) des 5-Phenyl-3H-1,4-benzodiazepins.
Zusatz zu Patent 2 149 707 (Patentanmeldung P 21 49 707.4) Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen des 5-Phenyl-3-H-1,4-benzodiazepins der allgemeinen Formel worin R1 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Alkylaryl- oder Arylgruppe steht, R2 und R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Alkylaryl-, Alkoy- oder Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine Sulfamid- oder Sulfongruppe bedeuten und Y die Carbonyl- oder Methylgruppe ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neuartige Modifikation des Hauptpatentes mit dem Ziel, bessere Ergebnisse zu erzielen.
Nach beendetem kinetischem Studium der im älteren Patent beschriebenen Reaktion hat sich gezeigt, daß unter bestimmten Bedingungen, beispielsweise bei Verwendung von N-Methyläthylendiamin als Zyklisierungsmittel, die Reaktion unter Bildung der Verbindung der Addition zwischen der funktionellen primären Aminogruppe des I-Methyläthylendiamins und der Carbonylgruppe abläuft.
Unter diesen Bedingungen besteht die Möglichkeit der Bildung von sterischen Isomeren des Types cis und trans (syn, anti; Stanley 0. Bell et al., J. Am. Chem. Soc., 85, Seite 2868) entsprechend den folgenden Formeln: trans-Isomer cis-Isomer Es ist offensichtlich, daß unter dem Gesichtspunkt der räumlichen Verteilung nur das cis-Isomer adäquat reagieren kann, damit sich der Benzodiazepinring schließt.
Das andere Isomer kann unter energischen Bedingungen (niedriger pH-Wert und Temperatur) sich isomerisieren, aber auch in diesem Falle ist das Endergebnis eine sehr niedrige Ausbeute.
Gemäß der Abänderung, die Gegenstand der Erfindung ist, wird 2-Chlorbenzophenon bit dem Diamin derart umgesetzt, daß zunächst die Kondensation der sekundären Aminogruppe nit den Chloratom in 2-Stellung des Benzophenons stattiindet, damit nachher die Kondensation der primären Aminogruppe mit der Carbonylgruppe möglich wird und die Z7klisiebung unter Bildung des Benzodiazepinringes stattfindet.
Es hat sich gezeigt, daß das einfachste und wirksamste ittel hierfür die Maskierung der primären Aminogruppe mit einem Kondensationsmittel ist, vorzugsweise nit Phthàlsäurenanhydrid unter Bildung des entsprechenden Amids.
Nachher wird mittels Behandlung mit Hydrazinhydrat die Abspaltung des Phthalsäurerestes und die Rückbildung der primären Aminogruppe bewirkt, die unter diesen Bedingungen dann mit der Carbonylgruppe des Benzophenons unter Bildung des Benzodiazepinringes reagieren kann.
Schematisch läuft die Reaktion in folgender Weise ab: Im wesentlichen verläuft die Reaktion wie im Hauptpatent beschrieben mit der Abänderung - die die Verbesserung bedingt - des Einschlusses des Phthalsäureanhydrids, welcher gestattet, die Bildung von Nebenprodukten zu vermeiden.
Das folgende Beispiel dient zur näheren Erläuterung des eaktionsaulaufes.
B e i s p i e 1 In einem 100 cm3 Kolben wurden 9 g Phthalsäureanhydrid vorgelegt und in kleinen Portionen mit 4,5 cm3 N-Methyläthylendiamin versetzt; man ließ das Phthalimid sich bilden und gab dann 6,3 g 2,5-Dichlorbenzophenon zu. Nachher wurden 0,5 g Kupferacetat und 1 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Nach der heftigen Reaktion, bei der die Temperatur auf 2000C anstieg, ließ man die Reaktionstemperatur auf 1800G absinken und hielt sie dann bei diesem Wert, während der erforderlichen Zeit für die Bildung der Verbindung zwischen 2,5-Dichlorbenzophenon und N-Metilyläthylenphthalimid, die durch DünnschichtaMhromatographie identifiziert wurde. Nach der Bildung dieser Verbindung wurden 5 cm3 Hydrazinhydrat in alkoholischer Lösung zugesetzt und das Gemisch 1/2 Stunde unter Rückfluß erwärmt.
Es wurde filtriert, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther ausgezogen, um die Verunreinigungen abzutrennen.
Die wässrigen Auszüge wurden mit verdünnten Ammoniak alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherauszüge eingeengt; es wurde ein gelbes Öl erhalten, das auf einer Aluminiumoxid-Säule Typ Broockfield chromatographiert wurde; erhalten wurde das 5-Phenyl-7-chlor-3H-1,4-dihydrobenzodiazepin vom Schmelzpunkt 100 bis 1010C'.
Patentansprüche

Claims

Patentansprüche öl Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 5-Phenyl-3H-1,4-benzodiazepins der Formel: worin R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Alkalaryl- oder Arylgruppe ist, R2 und R3 für ein Wasserstoff-oder Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Alkylaryl-, Alkoxy-, Nitro-, Sulfon- oder Sulfamidgruppe stehen und Y die Carbonyl- oder Methylengruppe ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel worin X-Halogen ist und die Substituenten R2 und R3 die zuvor gegebene Bedeutung besitzen, mit einer Äthylendiaminoverbindung bei einer Temperatur über Raumtemperatur in Gegenwart eines Katalysators und eines Zyklisierungsmittels, und Isolieren des Umsetzungsproduktes in an sich bekannter Weise, nach Patent 2 149 707 (Patentanmeldung P 21 49 707.4), dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man eine Diaminoverbindung der Pormel R¹NH - Y - CH2 - NZ verwendet, worin Z eine die primäre Aminogruppe maskierende Gruppe ist und R1 und Y die zuvor gegebene Bedeutung besitzen, das Umsetzungsprodukt mit Hydrazin behandelt, um die primäre Aminogruppe zurückzubilden, und diese dann mit der Carbonylgruppe unter Bildung eines Benzodiazepinringes zur Reaktion bringt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man die Umsetzung in zwei Stufen ohne Abrennung der gebildeten Zwischenprodukte durchfü1t.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man die maskierte Diaminoverbindung in situ herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man die markierte Diaminoverbindung vorher herstellt.
5. Verfahren nach denAnsprüchen 1, 3 und 4, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß man als Maskierungsmittel Z für die primäre Aminogruppe Phthalsäureanhydrid verwendet.
6. Verfahren nach den vorangegangenen Ansprüchen, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man Katalysatoren verwendet, wie Metallsalze, vorzugsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man die Reaktion in einem Medium ausgewählt unter Säureakzeptoren oder, ohne diese Substanzen durchführt.