DE2148011A1 - Verfahren zur Stabilisierung von heparinisierten Kunststoffgegenständen und so behandelte Gegenstände für die Verwendung in Berührung mit Blut - Google Patents
Verfahren zur Stabilisierung von heparinisierten Kunststoffgegenständen und so behandelte Gegenstände für die Verwendung in Berührung mit BlutInfo
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Description
Dr. Hans-Heinrich Wiiirath
Dr. Dieter Weber Dipl.-Phys. Klaus Seiflfert
PATENTANWÄLTE 1293i/ih
2 HB011
Gustav-Freytag-StraSe 25 S (06121) 372720
Incentive AB
Arsenalsgatan 4, Stakholm, Schweden
Arsenalsgatan 4, Stakholm, Schweden
Verfahren zur Stabilisierung von heparinisierten Kunststoff gegenständen
und so behandelte Gegenstände für die Verwendung in Berührung mit Blut
Prioritäten: 5, Oktober 1970
in Schweden Nr. 13 458/70
7. April I97I
in Schweden
Nr. 4506/71
Nr. 4506/71
In der Medizin und medizinischen Technologie wurden besonders in den letzten Jahren umfangreiche Studien und Arbeiten zu dem
Problem der Thrombose und Blutgerinnung getätigt, welche durch die Berührung von Blut mit einer fremden Oberfläche verursacht
wird. Diese Untersuchungen haben zum praktischen Zweck, die Gefahren von Komplikationen, wie beispielsweise während des Käthe·
20981S/1S20
2U8011
terislerens, während der Verwendung von Herzventilen und GefäJBprotesen,
während Bluttransfusionen und der Trockenlegung von Wunden und so weiter auf ein Minlaua heabzusetzen. In der
Herz-Lungen-Maschine gibt es eine ähnliche Schwierigkeit, die auch auf die Berührung von Blut ait einer Oberfläche alt chemischen
Eigenschaften, die aerklich von den Eigenschaften der natürlichen Blutgefäße verschieden sind und die folglich die
Koagulierung des Blutes einleiten, zurttokzuführen 1st. In ähnlicher Weise führt während der Lagerung und Probenabnahae
von Blut die Berührung alt freaden Oberflächen zn beachtlichen
Unbequeallchkeiten aufgrund der Aktivierung der Blutkoagulation·
In einigen Fällen kann den Folgen der Kontaktreaktion ( Thrombose,
Blutkoagulierung) wirksaa entgegengewirkt werden, Indea
aan Heparin oder Hatriuacitrat zu dea Blut zuseat. Öle Verwendung
solcher Zusatzstoffe hat jedoch zlealloh oft auch ernst« hafte Macht eile· Daher wurden Versuche unternoaaen, sogenannte
' nichtthroabogene Oberflächen zu bekoaaen, die cheaische Eigenschaften
haben, aufgrund derer Throabose und Koagulation la wesentlichen ausgeschlossen werden· Sine Vielzahl von Oberflächen,
die besonders für diesen Zweck bereitet wurden, wurde
nun biologisch bezüglich ihrer Eigenschaften getestet, wenn sie alt Blut in Berührung gebracht werden, und es konnte gezeigt
werden, dad heparinisierte Kunst stoff oberflächen la allgemeinen die günstlaten Testergebnisse in vivo sowie In vitro
ergeben· Demnach ist diese Art nicht throabogene r Oberflächen
aageeignetsten für verschiedene Anwendungaabiete in der Medizin und in der aedizinischen Technologie. 209815/1520
SAD
2U8011 - 3 -
Heparin!eierte, nichtthrombogene Kunstet οffoberflächen können
auf verschiedene Welse gewonnen werden wie an eich bekannt 1st.
Die üblichste dieser Methoden beruht darauf, daß man zunächst positiv geladene kationische Gruppen in die Oberflächenzone
des Kunststoffes einführt. Die erste Stufe kann mit Hilfe unterschiedlicher
chmischer Reaktionen erfolgen (wie beispielsweise nach R.I. Leininger et al, Sciene, 152, Seite 1625 (1966)|
Trans· Aa. Soc. Artif. Int. Organs, 12, Seite 151 (1966), J.
Blomed. Mater. Res. 1, Seite 239 (1967) und X.W. Merrill et
al, Tr ana Al«. Soc. Artif. Organs, 12, Seite 139 (1966) oder
stattdessen eit einer physikalischen Sorptionsteohnik mittels
eines oberflächenaktiven Mittels (siehe J.C. Eriksson, H.R.
Lagergren, A.L. Johansson, E.G. Gillberg, britische Patentschrift 1 13O 3^5, USA-Patentanmeldung Ser. No. 738 826 vom
21. Juni 1968 und G.A. Grode, Artificial Heart Progras Conf·,
Washington, Uni 1969). Danach wird die Oberflächenzone des die kationischen Gruppen enthaltenden Kunststoffes mit einer
Lösung von Natriumheparin behandelt.
Bezüglich der Molekülstruktur der heparin!alerten Oberfläche
zeigt eine nunmehr zurVerfügung stehende Reihe von Forschungsergebnissen,
daß nur ein Heparinion (Molekulargewicht etwa 12.000 bis 16.OOO) an jede kationische Gruppe in der Oberfläche
gebunden wird und daß man es folgich mit einem Fall einer "aufrechten" Adsorption (oder eher Chemiesorption) der
Heparinpolymerketten zu tun hat. Die Oberflächenkonzontration
an Heparin beträgt gewöhnlich 1 bis 5 IE/cm2 (125 IE - 1 mg)«
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Aufgrund dieses einfachen Struktumodells ist es leicht verständlich,
warum die biologische Antikoagulationsaktivität des Heparine durch die Bindung an die kationischen Gruppen der
Kunststoffoberfläche behalten wird, da nämlich der Hauptteil
jeder Heparinpolymerkette chemisch unbeeiaELußt bleibt«
Jüngere Untersuchungen in verschiedenen Laborstorien, hauptsächlich
auf der Grundlage einer Verwendung von mit -*-'S gekennzeichnetem
Heparin und sogenannte Thrombintitration zeigten
jedoch klar, daß ionisohe Bindung von Heparin an die kationischen
Gruppen in der Kunststoffoberfläche während der Berührung mit Blut oder Plasma instabil ist. Am wahrscheinlichsten
wird das Adsorptionsgleichgewichtt
das mit Wasser (oder physiologischer Kochsalzlösung) stark nach rechte verschoben ist, in desorptiver Richtung durch Berührung
mit Blut oder Plasma verschoben, wobei als Folge hiervon Heparin von der Kunststoffoberfläche eluiert wird. Unter
stationären Bedingungen (ohne Rühren) beträgt die Halbwertszeit der Heparindesorption von der Oberfläche etwa 5 Stunden.
Somit ist nach einer Berührungezeit dieser Dauer die Oberflächenkonzentration des Heparins auf die Hälfte des Auegangswertes
gesunken. Die Desorptionsgeschwindigkeit hängt jedoch
stark von den kationisohen Gruppen eb und ist of höher
als diejenige, die dieser Halbwertszeit entspricht. In Be-
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rührung ait fließende* Blut kann die Halbwert »«ei t in einigen
Fällen so niedrig wie 20 Minuten sein, und eine solche Berührung
kann bewirken, daß die Oberfläohenkonzentration dee
Heparins schon nach 2 Stunden auf 5 % der Anfangakonzentration
gesunken ist·
Der Utestand, daß ionische Bindung von Heparin an die katlonisohen
Gruppen in dejÄunetstoffoberfläche so instabil bei
der Berührung alt Blut 1st, bildet natürlich «inen wesentlichen Kachteil vom Standpunkt der Medizinischen Anwendbarkeit,
da die nichtthroebogenen Eigenschaften der Oberfläche
In ziemlich kurzer Zeit verloren gehen und da· alt der Oberfläche in Berührung stehende Blut gleichseitig heparinisiert
wird. Mit solchen instabil heparinlsierten Oberflächen können
daher nur sogenannte Kurszeltanwendungen «it kurser Bcührungszeit
des Blutes durchgeführt werden·
Der vorliegenden Srflndunglag nun das Problea zugrunde, ob
es stfglich sein würde, ausgehend von einer durch ionische
Bindung des Heparins an kationisohe Gruppen in der Oberfläche
heparinisierter Kunststoffoberflächen, diese In einer
nachfolgenden Stufe zu stabilisieren, ohne daß die Antlkoagulationsaktivität
des an die Oberfläche gebundenen Heparins verloren geht. £ls Arbeitshypothese ging man dabei
von de» Gedanken aus, daß der Desorption während der Berührung alt Blut seriellch entgegengewirkt werden könnte, indem
aan die Heparinketten vernetzt und so ein Heparinnetz-
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verk bildet, das an die Kunststoff oberfläche an verschiedenen
Punkten über die kationiechen Gruppen gebunden let·
Eine Lösung dieaee Probleme wurde gefunden und die·· besteht
in einer Naclfcehandlung der heparinisierten Oberfläche alt
eines Dialdehyd unter geeigneten Reaktionsbedingungen· So» ■it konnte erfindungsgemää gezeigt werden, daß die Aldehydgruppen
eines Diatthyds «it OH-Gruppen in verschiedenen Heparinketten
derart umgesetzt werden können, daß sich Quervernetzungen
bilden·
Daher betrifft die vorliegende Xrfindung ein Verfahren iur
Stabilisierung durch Nachbehandlung solcher KunstsiEffoberflachen,
die durch ionische Bindungen von Heparin an kationisch· Gruppen, die an die Oberfläche gebunden sind, nicht
thrombogen gemacht wurde* und dieses Verfahren 1st in der Hauptsache dadurch gekennzeichnet, daß die heparinlsierte
Oberfläche in Berührung mit einer verdünnten wässrigen Lasung «ines Dialdehyds gebracht wird. Die Molekül struktur
des Dialdehyds sollte so sein, daß der Abstand «wischen den Aldehydgruppen ausreicht, um eine Vernetzung zwischen benachbarten
Heparinketten au ermöglichen» Längere Kohlenwasserstoffe
t ten, d.h. 3 bis k CH2-Gruppen zwischen den
Aldehydgruppen sind brauchbar bei höheren wie auch bei niedrigeren Oberflächenkonzentrationen an Heparin, während
kürzere Kohlenwasserstoffketten, d.h. O bis 2 CHg-Gruppen,
nur bei höheren Oberfläohenkonzentrationen an Heparin brauch-
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bar sind. Daher wird vorzugsweise Glutardialdehyd mit 3 CH--Gruppen
zwischen den beiden Aldehy<|ruppen verwendet. Xn vielen
Fällen, besonders wenn der Dialdehyd vergleichsweise instabil ist, kann es am bequemsten sein, den Dialdehyd in der
Reaktionslösung durch Zersetzung des entsprechenden Acetal·
herzustellen.
Aus dem oben gesagten ist ersichtlich, daß das Hauptprinzip der Erfindung darin besteht, die heparinieierte Oberfläche
unter geeigneten Bedingungen mit einer wässrigen Lösung, die ein Dialdehyd enthält, oder einer wässrigen Lösung, in
der das Dialdehyd durch Zersetzung des entsprechenden Acetals gebildet werden kann» zu behandeln. Ein hoher pH-Vert
könnte eine Kondensation des Dialdehyds bewirken. Daher sollte der pH-Vert geringer als 10 und vorzugsweise geringer als 7
sein. Venn man mit einem Aldehyd beginnt, kann die Behandlung
bei dem pH-Wert durchgeführt wrden, den man normalerweise erhält, wenn manften Dialdehyd auflöst, d.h. pH « k bis 5,
doch ist es auch möglich, bei einem niedrigeren pH-Wert, wie beispielsweise einem pH-Wert von 2, zu arbeiten. Wenn man
von dem ent«rechenden Acetal ausgeht, ist ein Ansäuern, beispielsweise
mit HCl, erforderlioh. Es ist jedoch nicht ratsam, bei viel niedrigeren pH-Werten als etwa 2 zu arbeiten,
da in solchen Fällen die Gefahr einer hydrolytischen Zersetzung des Heparins besteht, besonders bei erhöhten Temperaturen,
siehe Beispiel k in den Tabellen I. und II.
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Andere Reaktionsbedingungen, wie Konzentration, Temperatur und Zeit können je nachdem, welcher Dialdehyd oder welches Aeetal
verwendet wird, etwas variieren· Vie aus eter Reihe von Experimenten
mit Glutardialdehyd als Stabilisierungsmittel ersichtlich ist, sind die Bedingungen relativ unabhängig von Variationen
innerhalb breiter Bereiche. Der Grund, warum Glutardialdehyd
für diese Untersuchungen ausgewählt wurde, war der, daß gefunden wurde, daß er eine zufriedenstellende Wirkung besitzt
P und daß er außerdem in der Medizin als Desinfektionsmittel schon Verwendung findet.
Die Kunsteboffmaterialien, die bei der vorliegenden Erfindung
verwendet werden können, sind beispielsweise Polyäthylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polystyrol, Polytetrafluoräthylen
und der-gleiohen· Somit sind die Polyolefine und auch die allgemeine Klaem der Thermoplasten geeignet. Elastomere
und Cellulosedeiivate können auch nach der Erfindung nichtthrombogen
gemacht werden.
Bei einer AusfUhrungsform der vorliegenden Erfindung kann, wie oben festgestellt, die kationische Gruppe an die Kunststoff
oberfläche mit Hilfe der in der britischen Patentschrift Nr. 1 130 345 beschriebenen Methode gebunden werden, gemäß
der die Kunststoffoberfläche mit einem kationischen oberflächenaktiven Mittel, vorzugsweise in einem wässrigen Medium,
bei einer ausreichend hohen Temperatur behandelt wird, daß eine Adsorption des kationisden Mittels auf der Ober-
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fläche bewirkt wird. Die erhöhte Temperatur dürfte die Permeabilität
der Molekülatruktur dee Kunststoffes erhöhen. Die
erhöhte Permeabilität ihrerseits gestattet es» daß die hydrophobeo*nden
dee Moleküls, d.h. die Alkylketten des oberflächenaktiven Moleküls, zunächst primär und anschließend permanent
auf der Kunststoffoberfläche fixiert werden·
eine feste Bindung zwischen der Oberfläche und de« oberflächenaktiven
Mittel zu bekommen, ist es bevorzugt, ein oberflächenaktives Mittel zu verwenden, dm eine Alkylkette
von wenigstens vier Kohlenstoffatomen enthält. Solche oberflächenaktive
Mittel mit einer langen Kohlenwasserstoffkette sind bevorzugt, besondere dene, die eine Kohlenwasserstoffkette
mit 12 bis 18 Kohlenwasserstoffatome enthalten· Geeignete kationische oberflächenaktive Mittel können
verschiedener Natur sein und sind beispielsweise primäre, sekundäre und tertiäre Amine und deren Salze,sowiw qua-ternäre
Ammoniumverbindungen, Pyridinium- und Guanidiumsalze die wenigstens eine Alkylgruppe in einer Kette mit mehr als
zwei Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit mehr als etwa acht ffiilenstoffatomen enthalten. In dem sekundären, tertiären
und qua-ternären Ammoniumverbindungen kann das Stickstoffatom
ein, zwei oder drei Kohlenwasserstoffgruppen tragen, wie beispielsweise niedermolekulare Alkylgruppen, wie
Methyl, Xthyl oder Propyl, einen Benzylrest oder eine Alkylolgruppe,
oder das Stickstoffatom kann auch ein eder zwei Kohlenwasserstoffgruppen mit einer beliebigen Ketten länge tragen·
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Sine andere Klasse brauchbarer kationischer oberflächenaktiver Mittel sind die Alkylammoniumsalze der allgemeinen Formel
XHH3 - (CH2) y KH3X
worin X ein Halogenatom und y eine Zahl von wenigstens etwa vier und vorzugsweise von etwa 8 bis etwa 18 bedeutet.
Da primäre Amine festere Heparinkomplexe als andere Ammoniumsalze
äquivalenter Kettenlänge ergeben, ist es bevorzugt, primäre Amine als oberflächenaktive Mittel bei der Behandlung
chemisch inerter Kunststoffe zu verwenden·
Die primären Amine werden allgemein in der Salzform verwendet , insbesondere als Hydrochloride, Hydro bromide und Hydrojodide.
Vas β er lösungen von Salzen primärer Amine sind bevorzugt bei dem Verfahren der britischen Patentschrift Nr*
1 130 345, da die Aminmoleküle, die auf der Kunst stoff oberfläche
aus diesen Lösungen absorbiert werden, in starkem Mafi ionisiert sind, während dies normalerweise nicht bei
L8sungen der Fall ist,/8urch Auflösen eines Amins, wie beispielsweise
in organischen Lösungsmitteln, gebildet werden· Der Kräfft-Punkt ist die Temperatur, bei dem die Löslichkeit
des oberflächenaktiven Mittels plötzlich ansteigt und homogene Lösungen ergibt. Absorbierte Aminmoleküle sind
am schwierigsten auszuspülen» Wenn demnach Wasser oder elm»
wässrige Lösung zum Spülen der Kunststoffgegenstände nach deren Behandlung mit dem oberflächenaktiven Mittel verwen-
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d«t werden» sollte die Temperatur des Wasser· vorzugsweise
oberhalb des Krafft-Punktes des oberflächenaktiven Mittels
liegen.
Fig. 1 ist eine grafische Darstellung des Verhältnisses zwischen der Glutardialdehydkonzentration, die zur Behandlung
der heparin!eierten Oberfläche verwendet wird und der Heparinmenge,
die von der Oberfläche bei nachfolgendem Vaechen zurückgehalten wird.
Pig· 2 ist eine grafische Darstellung des Verhältnisses zwischen der von der heparinisierten Oberfläche zurückgehaltenen
Heparinnenge und der Behandlungezelt bei verschiedenen Temperaturen.
Die Ergebnisse der Versuche mit Glutardialdehyd sind in den Fig. 1 und 2 gezeigt. Zn allen Fällen wurden Versuchsröhren
aus Polypropylen zunächst mit einer 1 mM Octadecylaminopropylaminhydrochloridigsung
während 2 Std. bei 95°C behandelt, um kationische Gruppen in die Oberflächenzone einzuführen. So-
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- 12-
dann wurde die Heparinleierung ait 10 IS/sl HeparinlSsung,
die ait "**S gekennzeichnetes Heparin enthielt, während k
Stunden bei 75 C durohgeiihrt · 1, 2 IE/ca ist etwa die resultierende
Oberflächenkonzentration an Heparin auf behandeltes Polypropylen unmittelbar naoh der Heparinieierungs-•tufe.
Nach der Heparin!sierungestufe erfolgte die Behandlung
«it Glutardialdehyd. Zur Bestl—mig des erhaltenen
Stabilisierungsgrades wurde die Zähige β chwindigkoit/^S
gesessen, naddes san während 5 Stunden anschließend eine
25 ^-igen NatriuachloridlSsung bei 37°C ausgesetzt hatte.
In Fällen, wo keine Behandlung sit Glutardialdehyd durchgeführt wurde, führte eine solche Nachbehandlung nit 25 ^-iger
Natriuachloridlösung noraalerweise zu einer fast vollständigen
Bluierung von Heparin, so daß die zurückbleibende Oberflächenkonzentration
nur einer Zählgeschwindigkeit von 400 cpm (Ansohläge Je Minute) entsprach. Unter diesen Bedlngungn entspricht
eine IX/ca etwa 3*000 cpzu
ψ Figur 1 erläutert die zurückbleibende Oberfläohenkonzentration,
gesessen in cpa, als eine Funktion der Glutardialdehydkonzentration
in der Behandlungslusung bei einer Behandlungstemperatur
von 5O0C und einer Behandlungszeit von 60
Minuten ohne Zugabe irgendeiner Säure. Es ist ersichtlich, daft man eine ausreichende Stabilität innerhalb so weiter
Konzentrationsgrenzen, wie von 0,1 bis 5 Gew.-^ erhält. Aus
dieses Diagrams 1st auch ersichtlich, daß bereite bei einer Konzentration von etwa 0,025 % ·1η beserkenswerter Stabili-
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sierungseffekt beobachtet ierden kann.
Figur 2 erläutert die restliche Oberflächenkonzentration von
Heparin, gemessen in cpm, als eine Punktion der Behandlungszeit bei verschiedenen Temperaturen, bei pH « 2 und mit einer
Glumrdialdehydkonzentration von 3»6 56. Aus dem Diagramm
ist ersichtlich, daß man eine zufriedenstellende Stabilität durch Auswahl einer Behandlungezeit erhält, die bei kO bis
8O°C 5 Minuten nicht zu Übersteigen braucht, und daß die Wirkung
nicht vermindert wird, wenn die Behandlungszeit auf 60 Minuten oder mehr ausgedehnt wird. Die Behandlung bei Raumtemperatur
(2O°C) erfordert längere Behandlunipseiten, etwa
90 Minuten für eine zufriedenstellende Stabilisierung. Als Faustregel ist zu sagen, daß eine Behandlung mit'Glutardialdehyd
bei 50 C optimale Ergebnisse zu ergeben scheint·
Ss wurde weiter gefunden, daß zu einer vollen Bewahrung der
bioloj-echen Heparinaktivität es wichtig ist, daß die Behandlungmit
angesäuerter Dialdehyd- (oder Acetal·) lösung nicht während zu langer Zeiten fortgesetzt wird. In SäurelSsung
(pH<3) und beeaders bei erhöhter Temperatur tritt eine
allmählich· hydrolytische Zersetzung von Heparin auf, die zu einer Abnahme der biologischen Aktivität führt (sieh·
Kreuch Kr. k in den Tabellen I· und II· nachfolgend). Daher
sollten die Bedingungen für die Stabilisierung mit O,1 bis 5 %·
iger GIutardialdehydl»sung bei JJO0C so ausgewählt werden,
daß die Konzentration in Gewichtsprozent multipliziert mit der Behandlungszeit in Minuten ;>
5 beträgt und dad die Be-
209815/1520
handlungsaeit <: 180 Minuten beträgt. Xn der Praxis fand sau,
daß eine Behandlung mit 1 #-iger Lösung von Glutardialdehyd
ohne Zusatz von Säure während 10 Minuten bei 500C bequem und
zufriedenstellend ist«
Die Stabilieierungswirkung der Behandlung von heparinisierten
Oberflächen geaäl) der Erfindung sowie einige Eigenschaften
^ bei der Berührung «it Blut solcher-siaSen behandelter hepa-
rinisierter Oberflächen sind durch Testwerte erläutert, die
in den Tabellen II. und III. zusajsaenge stellt sind. Xn Tabelle
X. ist festgestellt, wie die entsprechenden Proben hergestellt
wurden. Xn allen diesen Fällen erfolgte die Heparin!- slerung geaäß der britischen Patentschrift 1 13O
209815/1520
ro ο co
Proben Nr.
h 5
Polypropylen (Vera«ohar!5hren)
Polyvinylchlorid (Röhren)
Behandlung
■it kationiaohexn Tenaid
1aM Cetylaainhydrochlorid.
2 Std. 93 C
1aM Octad·- cylaainopropylaain-hydrechlorid
2 Std., 90 C
Octad·- cylaMlnopropylaalnhydro·
Chlorid. 0,5 Std., 95 C
5 i*/al, k Std.
75 C pH - 3
10 IS/al, k Std.
75 C pH * 3
75°C pH
Std.
3tabiliai«runffsb«handlunc
3,6 ^ GlutardiaJathyd,
pH ■ 2, 10 MIn., 6OUC
Di*
5O0
5O0
, aber bei
1 1* Glutardialdehyd ohne
Zugats von Säure, IO MIn.,
50°C
3,6 ^ Glutardialdehvd,
pH » 2, Zk Std., 75 C
3,6 % Glutardialdehvd, pH » 2, 60 Min., 60°C
ro ο co cn
cn ro ο
7 8
10
Po lypropyl enversuchsröhre
Polyäthylen· katheter
1aM Octadecyl· aainopro pylailnhydro
chi ο · rid, 2 Std.
OQ0C
1aM Cetylaeinhydrochlorid,
2 Std. 900C
1aM Octadecylanlnopropyl-■■inhydro
chi ο rid, 2 Std. 95 C
IE/al, k Std.
75°C pH « 3
75°C pH « 3
!*/■!» ^ Std.
C pH « 3
C pH « 3
I£/Mlf 4 Std.
C pH * 3
C pH * 3
2 # 1,1,3,3-Tetraäthoxypropan,
pH * 2, 60 Min. 605C
1 ^ Glyoxal ohne Zusatz ▼on Säure, 10 Min. 60 C
3,6 5t Glutardialdehyd, pH β 2, 10 Min. 60°C
3,6 % Glutardialdehyd, pH * 2, 10 Min. 60°C
1 56 Glutardialdehyd ohne Zusatz Ton Säuref 10 Min.
550C
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20981 5/ 152Ü
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Prob· Nr. |
Spesialbehandlung nach dar Stabilisierung»stu |
Behandlung xur Prüfung der Sta |
Restliche Oberflächen konzentration des He |
Ohne Stab! lLaiertme |
Throaboaa in Stund« |
seit η |
8 | fe | bilität | parin» in Prozent dar Anfencakonzentration |
1 | Mit Sta bilisie rung |
Ohne Sta- bili- SiOr11Hf |
9 | StrSaendea Blut in ViTO, 3 Std. |
Mit Stabi lisierung |
k | >-i2 | 3 | |
10 | 60 | 25 | >12 | 3 | ||
10 | Baliandlunc la St roe alnar phTaiologiachen NatriuachleridlSsung 1 Std., 60°C |
65 | > 9 | k f * |
||
■ | StrBaondea Blut in viro, 9 Std. |
100 | 9 | k | ||
100 |
-ZO-
Tabelle II. zeigt, daß nicht das gesamte Heparin durch die
Stabilieierungebehandlung stabil an die Oberfläche gebunden
wurde. Somit tritt normalerweise bei der Berührung mit Blut oder Plasma eine Desorption einer bestimmten Menge an instabigebundenem
Heparin ein· Solches Heparin kann vor der Verwendung entfernt werden, wie beispielsweise durch Behandlung
mit 25 #-iger Natriumchloridlösung bei 370C. Blut, das mehrere
Tage in einem Kessel mit heparinisierter und mit Glutardialdehyd behandelter Oberfläche, die außerdem mit 25 #-iger
NaizLumchloridlÖsung bei 37°C nach der Stabilisierungsstufe
behandelt wurde, gehalten wird, koaguliert bei der Überführung in eine Glasröhre normalerweise innerhalb von 5 bis
10 Min. Diw zeigt, daß kein Heparin in das Blut eluiert wurde.
Eine Nachbehandlung mit Zk ^-iger Natriumchloridlösung
nach der S tabl lie ie rungs stufe hat somit die Wirkung, daß die heparinisierte Oberfläche praktisch vollständig stabil gegen
die Berührung mit Blut wird. In einigen Fällen kann die Entfernung
von nicht stabilisiertem Heparin auch in der Weise erfolgen, daß man mit destilliertem Wasser oder mit physiologiaher
Kochsalzlösung bei etwa 50 bis 8O0C spült (siehe
Probe 10 in den Tabellen I. und III. oben, worin der sehr
hohe Wert (100 $0) für die verbleibende Oberflächenkonzentration
auf die Tafcache zurückzuführen ist, daß die Behandlung mit strömendem Blut mit eier Probe durchgeführt würde, bei
der alles nicht stabilisierte Heparin mit der Natriumchloridlösung
weggespült worden war).
2098 1 B/ 1 520
Claims (1)
- - 21 Patentansprüche1· Verfahren zur Stabilisierung der Oberflächen von Künstetoffgegenständen, die durch Bindung von Heparin an kationische Gruppen in der Kunststoffoberfläche nichtthrombogen gemacht wurden, daduroh gekennzeichnet, daß man die heparinieierten Oberflächen «it einem Dialdehyd mit 0 bis k CH2-Gruppen zwischen den beiden Aldehydgruppen behandelt·2. Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß man mit einem Dialdehyd behandelt, der 3 CH^-Gruppen zwischen den beiden Aldehydgruppen enthält*3· Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man-eine verdünnte wässrige Lösung des Oialdehyds verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den Dialdehyd durch Zersetzung des entsprechenden Acetals in der Behandlungslösung in situ in Berührung mit der heparinisierten Oberfläche herstellt·5· Verfahren nach Anspruch 1 bis kt daduroh gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit einer wässrigen Lösung von Glutardialdehyd durchführt.209815/152 06. Vorfahren nach. Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man mit einer etwa 0,1 bis 5 Gew.-^ Glutardialdehyd enthaltenden wässrigen Lösung während einer Zeit von etwa 1 Min. bis 3 Stunden und bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 8O°C behandelt.7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dfi man ψ mit eber 1-^igen Glutardialdehydlösung wahrend etwa 10 Min. bei etwa 50°C behandelt.8. Vetfahren nach Anspruch 5S dadurch gekennzeichnet, daß man eine Behandlunge lösung venmdet, in der die Konzentration des Glutardialdehyds in Gew. -ja mulipliziert mit der Behandlungszeit in Minuten gleich oder größer als 5 i»t und die Behandlungszeit gleich oder kleiner als 3 Stunden ist.9* Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässrige Dialdehydlösung verwendet, deren pH-Wort kleiner als 7* doch nicht kleiner als etwa 2 ist«10·Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässrige Dialdehydlösung verwendet, in der de^pH-Vert etwa k bis 5 beträgt.20981 5 /152Ü2U8011.Verfaliren nach Anspruch 1 hie 1O1 dadurch gekennzeichnet,daß man Kunststoffgegenstände rat einer Oberfläche ausPolyolefin, Polyvinylchlorid oder Siliconharz behandelt.12.Vorfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man Kunststoffgegenstände behandelt, die mit Hilfe primärer, sekundärer oder tertiärer Amine oder Salze hiervon oder qua- ternärer Ammoniumverbindungen zur Bildung der kationischen Gruppen auf der Oberfläche hepariniaiert wurden·13. Verfahren nach Anepruch 1 bis 11, daduroh gekennzeichnet, daß man Kunststoffgegenstände behandelt, die bei der Heparinisierung eine Alkylkette mit wenigstens k Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit etwa 12 bis etwa 18 Kohlenstoffatomen, als kationiscke Qnppe in der Oberfläche besitzen.Ik. Verfahren nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man Kunststoffgegenstände mit einer Oberfläche aus thermoplastischem Kunststoff behandelt.15. Kunststoffgegenstand für die Verwendung in Berührung mit Blut, auf dessen Oberflächen, die mit dem Blut in Berührung kommen sollen, Heparin an kationische Gruppen in der Kunststoffoberfläche gebunden sind, dadurch gekennzeichnet, daß das an die kationischen Gruppen in der Kunststoffoberfläche gebundene Heparin durch die Umsetzung209815/152 υ2H8011 - zk -mit einen Dialdehyd mit O bis k CH2-Gruppen zwischen den beiden Aldehydgruppen vernetzt ist«16.Kunststoff gegenstand nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das an die kationischen Gruppen in der Kunststoff oberfläche gebundene Heparin durch Umsetzung mit einem Dialdehyd mit 3 CH^-Gruppen zwischen den beiden Aldehydgruppen vernetzt ist·209815/1520
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