DE2142494B2 - Benzalaceton-amidinohydrazon- derivate - Google Patents
Benzalaceton-amidinohydrazon- derivateInfo
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- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
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- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
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- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
- C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
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Description
Y —C = N — NH — C = NH
j ;
CH3 Z
in welcher entweder 7. die Aminogruppe und Y die Gruppe
-CH=CH
bedeuten, wobei R1 und R2 für Wasserstoff oder eine
Alkylgruppe mit 1 — 12 Kohlenstoffatomen stehen, oder Z die N.N-Tetramethylenaminogruppe und Y
die Gruppe
-CR3 = CH
R4
bedeuten, wobei R3 für Wasserstoff oder eine
Methylgruppe und R4 für Wasserstoff oder eine Nitro-, Hydroxyl- oder eine Alkoxygruppe mit 1 — 16
Kohlenstoffatomen stehen, sowie die Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen.
2. S-Methoxy-i-decyloxybenzylaceton-amidinohydrazon
und sein Hydrochlorid.
35
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die Benzalaceton-amidinohydrazon-Derivate sind und die
als antivirale Mittel wirken und zur Chemo-Prophylaxe und zur chemo-therapeutischen Behandlung von Influenza
geeignet sind.
Die Benzaiaceton-amidinohydrazon-Derivate der Erfindung
haben die allgemeine Formel
= N-NH-C =
H)
CH3 Z
in der entweder Z die Aminogruppe und Y die Gruppe
OR1
CH=CH
y~V
OR2
bedeuten, wobei R1 und R2 für Wasserstoff oder eine
Alkylgruppe mit 1 — 12 Kohlenstoffatomen stehen oder Z die Ν,Ν-Tetramethylen-aminogruppe und Y die
Gruppe
— CR3 = CH
bedeutet, wobei R3 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe
und R" für Wasserstoff oder eine Nitro-, Hydroxyl- oder eine Alkoxygruppe mit 1—16 Kohlenstoffatomen
stehen.
60
65 R1O
=CH-C = N-NH-C = N
CH, NH2
CH, NH2
in der R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder ein«
Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl Äthyl, Propyl, η-Butyl, n-Pentyl, n-Heptyl, n-Hexyl
n-Octyl, n-Decyl oder n-Dodecyl bzw. Lauryl, bedeuter
und gleich oder verschieden sein können, sowie die Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen. Die Benzalaceton-amidino-hydrazon-Derivate
der allgemeinen Formel (II) werden erhalten, wenn man ein substituiertes
Benzalaceton der allgemeinen Formel
R1O
R2O-
>-CH= CH-COCH3 (Ha)
in der R1 und R2 die vorstehend genannte Bedeutung
haben, mit Aminoguanidin umsetzt, d. h. mit einem
einfachen Amidinohydrazin der Formel
H2N-NH-C = NH
NH2
(Hb)
Die Umsetzung, die auch mit einem Säureanlagerungssalz der Verbindungen durchgeführt werden kann,
verläuft in einem geeigr.jien organischen Lösungsmittel
unter Freisetzung von Wasser, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Kondensationskatalysators,
wie konzentrierter Salzsäure, und unter Anwendung von Wärme.
Ein anderes Merkmal der Erfindung sind Benzalaceton-amidino-hydrazon-Derivate
der allgemeinen Formel
R-W^V- CH = C-C = N-NH-C = NH
R3 CH, /Nx
(Hl)
in der R4 Wasserstoff, eine Nitro- oder Hydroxylgruppe,
eine Alkoxygruppe mit 1-16 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, n-Butoxy, n-Pentyloxy
n-Hexyloxy, n-Heptyloxy, n-Octyloxy, n-Decyloxy,
n-Dodecyloxy oder n-Hexadecyloxy und R3 Wasserstoff oder einen Methylrest bedeuten, oder seine Säureanlagerungssalze.
Man erhält die Benzalaceton-amidinohydrazon-Derivate der allgemeinen Formern (HF) durch
Umsetzung eines p-substituierten Benzalacetons oder
eines p-substituierten Λ-Methyl-Benzalacetons der
allgemeinen Forme!
R"1-^^/—CH= C-COCH, (lila)
R1
in der RJ und R4 die vorstehend genannte Bedeutung
haben, mit N'.N'-Tetramethylen-aminidinohydrazin der
Formel
H2N-NH-C = NH
(1Mb)
oder dessen Säureanlagerungssalz in einem geeigneten organischen Lösungsmittel unter Wasserabspalturig,
vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Kondensationskatalysators wie konzentrierter Salzsäure, tinter
Anwendung von Wärme.
Bei der Durchführung der genannten Umsetzungen werden das Benzalaceton-Ausgangsmarerial der Formel
(Ha) oder (IHa) mit dem Amidinohydrazin-Reaktionsteilnehmer der Formel (Hb) oder (HIb) jeweils in :s
äquimolaren oder im wesentlichen äquimolaren Anteilen umgesetzt. Wenn gewünscht, kann man einen der
Reaktionsteilnehmer im Überschuß verwenden, obwohl die Verwendung eines Überschusses an einem Reaktionsteilnehmer
die Ausbeute an dem gewünschten Endprodukt nicht wesentlich verbessert. Die Umsetzung
wird in einer Lösung der Reaktionsteilnehmer in einem niederen aliphatischen Alkohol wie Methanol,
Äthanol. Propanol oder Butanol. durchgeführt, der eine geringe Wassermenge enthalten kann, vorzugsweise
jedoch wasserfrei ist. Es können auch andere organische Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer verwendet
w. erden, z. B. Chloroform, Benzol, wenn solche Lösungsmittel
der Umsetzung gegenüber inert sind. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt
werden. Um die Umsetzung zu beschleunigen, wird es jedoch vorgezogen, bei erhöhter Temperatur bis zur
Siede- oder Rückflußtemperatur des unter Atmosphärendruck verwendeten Lösungsmittels zu arbeiten. Um
das zu erreichen, wird die Reaktionsmischung in geeigneter Weise auf einem Wasser- oder Dampfbad
erwärmt.
Um die Umsetzung zu fördern, wird es des weiteren vorgezogen, in der Reaktionsmischung einen geeigneten
Entwässerungs-Kondensationskatalysator, wie eine anorganische Säure, z. B. konzentrierte Salzsäure oder
Schwefelsäure, vorliegen zu haben. Wenn die Umsetzung bei Rückflußtemperatur eines Lösungsmittels, wie
Methanol oder Äthanol, und in Gegenwart von katalytischen Mengen konzentrierter Salzsäure durchgeführt
wird, genügt üblicherweise eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis zu 1 Stunde, um die Kondensationsreaktion der Reaktionsteilnehmer zu vollenden. Nach
beendeter Umsetzung kann die Reaktionsmischung gekühlt werden, um das Ausfallen des Kondensations-Produktes
der Formel (II) oder (III) zu fördern, die dann
zur Gewinnung abfiltriert werden. Die Reaktionsmischung kann auch bei !itmosphärischem oder verringertem
Druck destilliert werden, um das Lösungsmittel zu entfernen, so daß die Ausfällung des gebildeten
Kondensationsproduktes erleichtert wird.
Bei der Durchführung der Kondensationsreaktion gemäß der Erfindung ist es möglich, den Amidinohydra-
40
.45
55
f>o zin-Reaktionsteilnehmer der Formeln (Hb) oder (IHb) in
Form seiner Säureanlagerungssalze mit einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff,
als Sulfat oder Nitrat oder in Form seiner Säureanlagerungssalze mit einer organischen Säure.
z. B. als Acetat, zu verwenden. Wenn der Amidinohydrazin-Reaktionsteilnehmer
in Form seines Säureanlagerungssalzes verwendet wird und/oder wenn der saure
Konaensationskatalysator zur Anwendung gelangt,
erhält man das gesamte oder einen Teil des gewünschten Kondensationsproduktes der Formeln (11) oder (III]
in Form des entsprechenden Säureanlagerungssalzes Das Kondensationsprodukt in Form des Säureanlagerungssalzes
kann leicht in die freie Basenform des Senzalaceton-amidinohydrazon- Derivates umgewandelt
werden, in dem man, wenn gewünscht, in bekanntei Weise mit Alkali behandelt. Wenn der Amidinohydra·
zin-Reaktionsteilnehmer weder in Form seiner Säureanlagerungssalze
verwendet wird noch ein Säurekondensationskatalysator in der Reaktionsmischung vorliegt,
erhält man das Kondensationsprodukt natürlich in Form der freien Base des Benzalaceton-amidinohydrazon-Derivates
der Formel (U) oder (/(I). Wenn das
Benzalaceton-amidinohydrazon-Derivat in Form der freien Base anfällt, kann es anschließend in die
Säureaddilionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid,
Hydrojodid, Sulfat, Nitrat oder Acetat, wenn gewünscht, durch Behandlung mit der entsprechenden
anorganischen oder organischen Säure in an sich bekannter Weise erhalten werden.
Das nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltene rohe Kondensationsprodukt kann durch
Umkristallisieren aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, gereinigt
werden.
Das substituierte Benzalaceton der Formel (Ha), das als Ausgangsmaterial für die erste der oben beschriebenen
Reaktionen verwendet wird, kann auf folgende Weise erhalten werden: Vanillin, d. h.
4-Hydroxy-3-methoxy-benzaldehyd, wird bei Raumtemperatur in Gegenwart von Alkali, wie Natriumhydroxid,
mit Aceton kondensiert und man erhält 4-Hydroxy-3-methoxybenzalaceton.
Wahlweise kann Vanillin mit Pyridin in Dichlormethan in Gegenwart von Aluminiumchlorid
umgesetzt werden und das anfallende Reaktionsprodukt wird dann hydrolysiert und man
erhält 3,4-Dihydroxy-benzaldehyd, der anschließend mit
Aceton in Gegenwart von Alkali in ähnlicher Weise kondensiert wird, um 3,4-Dihydroxy-benzalaceton zu
ergeben. Das so erhaltene 4-Hydroxy-3-methoxybenzalaceton bzw. 3,4-Dihydroxybenzalaceton können in die
Di-Natriumsalze durch Behandlung mit Natriumhydroxid in äthanolischer Lösung umgewandelt werden. Das
Natriumsalz kann anschließend mit n-Alkylbromid behandelt werden, um das entsprechende 3,4-Dialkoxybenzalaceton
zu erhalten, das durch die vorstehende Formel (Ha) dargestellt wird.
Das p-substituierte Benzalaceton oder p-substituierte -vMethyl-benzalaceton der Formel (IHa), das als
Ausgangsmaterial für die zweite der oben beschriebenen Umsetzungen verwendet wird, kann durch Kondensation
eines entsprechend substituierten Benzaldehyds mit Aceton oder Methyl-äthyl-keton unter alkalischen
Bedingungen und unter Freisetzung von Wassei hergestellt werden, ρ Alkoxy-substituierte Benzalacetone
der Formel (HIa) können auch nach der Williamson Synthese aus den entsprechenden p-Hydroxy-benzal
acetonen erhalten werden. N',N'-Tetramethylen-amidi·
nohydrazin, das a!s Rcakiiönsiüliiehmer verwendet
wird, hat folgende Formel:
Η,ΝΗΝ—C = :
/ \
H,C CH1
H,C CH1
(UJbI
H,C
-CH,
Ein Säure-Additionssalz davon wird mit guten
Ausbeuten durch Umsetzung von S-Methyl-isothiosemicarbazid-hydrojodid
mit Pyrrolidin (vgl. japanische Veröffentlichung »Yu-u-ki Gosei Kagaku« Band 27,
Seite 240,1970) erhalten werden.
Die Benzalaceton- oder Acetophenon-amidinohydrazon-Derivate
gemäß der Erfindung haben antivirale Wirksamkeit, insbesondere gegen Influenzaviren und
haben außerdem noch verschiedene andere pharmakologische Wirksamkeiten. Darüber hinaus zeigen die
Amidinohydrazon-Derivate der Erfindung eine niedrige akute Giftigkeit von LD50 von 2000 mg bis 2500 mg/kg,
wie durch orale Anwendung an Mäusen bestimmt wurde. Es wurde gefunden, daß die Amidinohydrazon-Derivate
der vorliegenden Erfindung eine merkliche chemotherapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung
von Mäusen haben, die mit Influenzaviren infizier! wurden, und sie sind daher als chemoprophylaktische
Medikamente und als chemotherepeutische Mittel für Influenzainfaktionen von Menschen und Tieren geeignet.
Die Amidinohydrazonderivate der Erfindung können auf verschiedene Weise angewendet v/erden, z. B. oral,
intravenös, intrarektal und intraokulär. Außerdem können die Amidinohydrazonderivate der vorliegenden
Erfindung in verschiedenen Formen zur Anwendung gelangen, z. B. als injizierbare Lösung, als Suspension.
Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Granalien, als Syrup. Suppositorium und in Form einer pulverförmigen
sterilen Zusammensetzung, die in sterilem Wasser sofort zur Auflösung gelangt, um eine injizierbare
Lösung unmittelbar vor der Anwendung zu ergeben. In den festen Zusammensetzungen können alle bekannten
pharmazeutischen Trägermaterialien, wie Laktose, und bekannte Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, mit
dem wirksamen Amidinohydrazonderivat der vorliegenden Erfindung vermischt werden, soweit sie
miteinander verträglich sind. Bei der therapeutischen Behandlung der Influenzainfektion von erwachsenen
Menschen hängt die wirksame Dosis des Amidinohydrazonderivates der vorliegenden Erfindung von der
Anwendungsart ab. Für eine geeignete Anwendung soll man eine Dosis von 25—100mg bis zu einer
Gesamtdosis von 50 —200 mgje Tag anwenden.
Unter den Amidinohydrazonderivaten der Erfindung
seien folgende besondere Verbindungen erwähnt:
S-Methoxy^-decyloxybenzalacetonamidinohydrazon
und sein Hydrochlorid,
ß-Methoxy^-n-octyloxybenzalacetonamidinohydrazon und sein Hydrochlorid,
3-Methoxy-4-n-lauryIoxybenzalacetonamidinohydrazon und sein Hydrochlorid,
p-n-Octyloxybenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon und sein Hydrochlorid,
p-n-Decyloxybenzalaceton-N'-N'-tetramethylenamidinohydrazon und sein Hydrochlorid.
ß-Methoxy^-n-octyloxybenzalacetonamidinohydrazon und sein Hydrochlorid,
3-Methoxy-4-n-lauryIoxybenzalacetonamidinohydrazon und sein Hydrochlorid,
p-n-Octyloxybenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon und sein Hydrochlorid,
p-n-Decyloxybenzalaceton-N'-N'-tetramethylenamidinohydrazon und sein Hydrochlorid.
35
45
55 Zur Ermittlung der antiviralen Eigenschaften der Amidinohydrazonderivate der Erfindung wurden die
nachstehenden Versuche durchgeführt. Die Ergebnisse sind den entsprechenden Werten für das bekannte
antivirale Mittel 1-Adamantanamin-hydrochlorid (»Amantadine«) gegenübergestellt
(A) Versuche zur Inaktivierung des Virus
Jede Testverbindung wurde in 4 ml destilliertem Wasser gelöst und dann reihenweise mit Hanks'
Salzlösung verdünnt, um Testlcsungen zu erhalten, die
bestimmte Konzentrationen der Testverbindung enthielten. Zu 0,7 ml jeder Testlösung wurde ein gleiches
Volumen einer wäßrigen Suspension des Influenzavirus A2, Adachi-Stamm in Hanks' Salzlösung (Infekt-titer:
lOOMIDioo/0,1 ml). Der Ausdruck »MID« bedeutet
Membran-Infekt-Dosis. Die Mischung wurde geschüttelt und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen.
Es wurden außerdem Röhrchen präpariert, die jeweils 0,8 ml von Hanks' Salzlösung enthielten, zu
denen ein Stück der chorio-allanioischen Membran von
11 Tage alten Embrio-Kükeneiern und ein Stück Eierschale gegeben waren. Die obengenannte Mischung
(0.2 ml) wurde jedem Inkubations-Röhrchen zur Infektion zugeführt. Die Inkubation wurde bei 36°C während
einer Dauer von 48 Stunden vollzogen. Danach wurden alle Röhrchen geprüft. Bei der Bestimmung der
virusinaktivierenden Konzentration der Testverbindung wurde die minimale Drogenkonzcntraticn der
Testverbindung bei und oberhalb des Wertes bestimmt, bei dem die Virus-Kulturen eine negative Reaktion
gegen Hämagglutination zeigten. In Tabelle 1 sind die Versuchsergebnisse für einige Verbindungen der allgemeinen
Furmel
R1O
R:CK( | CH=CH-C = N-NH-C = NH · HCl j I |
R1 | CH, | NH2 |
zusammengestellt. | CHi CH3 CH3 CH3 |
|||
Tabelle 1 | Konzentration zur Inaktivierung des Virus |
|||
R-' | (mcg/ml) | |||
69 6 2,5 2,97 |
||||
H CsHn C10H21 C12H25 |
||||
1 -Adamantanamin-hydrochlorid
(Vergleich)
(Vergleich)
500
60 Die Tabelle 2 zeigt die Testergebnisse für Verbindungen der allgemeinen Formel
/-CH=C-C-N-NH-C = NH HCI
R} CH,
,N,
Konzentration zur Inaktivierung des Virus (mcg/ml)
n-CeHuO | H | 70 |
nOHisO | H | 83 |
n-CeHnO | H | 5 |
n-CioH2iO | H | 7 |
n-Ci2H25O | H | 25 |
n-CeHwO | CH3 | 40,5 |
n-CioH2iO | CH3 | 21,5 |
1-Adamantanamin | -hydrochlorid | 500 |
(Vergleich) |
-C = N-NH-C = NH-HCl
NH,
R'
Dosis
Virusverdünnung
(mcg/Ei) (EIDso:1O
Unterdrückung der Virusver mehrung (%)
C10H21 CH3
C12H25 CHa
Vergleich
500 | ΙΟ"7 |
250 | ΙΟ'7 |
125 | ΙΟ'7 |
ΙΟ'7 | |
500 | 10-7 |
250 | ΙΟ"7 |
125 | ΙΟ"7 |
62£ | ΙΟ"7 |
siehe | Tabelle 4 |
99,6 95.5 9U 93,0
983 973
99,2 98,0
Die Tabelle 4 zeigt die Testergebnisse für eine Verbindung der aligemeinen Formel
10 Tabelle
(B) Unterdrückung der Visusvermehrung
Eine Zellbrühe von Influenzavirus (PR8), die bei — 700C tiefgefroren gelagert war, wurde auf 10 EID50
unter Verwendung von Earle's Lösung verdünnt, der Lactoalbumin zugegeben war. Die erhaltene Virussuspension
wurde in Anteilen von 0,1 ml je Ei auf 10 Tage lang bebrütete Kükeneier allantoisch geimpft. In jeder
Gruppe wurden 10 wachsende Eier für jede Bestimmung verwendet. Nach der Infektion mit dem Virus
wurde eine Lösung der zu untersuchenden Verbindung in Methanol-Wasser in die infizierten Eier in verschiedenen
Dosen eingebracht und 48 Stunden bebrütet. Danach wurden die Hämagglutinationseinheiten bestimmt
(vgl. J. Immunology, Vol. 65 [1950], S. 347-353) und ausgedrückt in Prozent der Kontrolleier (d. s.
virusinfizierte Eier, die nicht mit der zu prüfenden Verbindung behandelt worden sind). Die so erhaltenen
Werte werden als Unterdrückung der Virusvermehrung in % bezeichnet. Die Dosierung der zu prüfenden
Verbindung wurde nach Vorversuchen so gewählt, daß sie geringer war als die Konzentration, bei der
virusinfizierte Eier, die diese Verbindung erhalten hatten, zu 100% überleben konnten, wenn sie nach
Zugabe der genannten Dosen der betreffenden Verbindung 24 Stunden lang bebrütet wurden.
Die Tabelle 3 zeigt die Testergebnisse für Verbindungen der allgemeinen Formel
R1O
35
40
45
60 VCH=C-C = N-NH-C = NH- HCI
i ! I
R3 CH,
R4 | RJ | Dosis | Virus | Unter |
verdünnung | drückung | |||
der Virus- | ||||
veimehrung | ||||
(mcg/Ei) | (EID5o:1O-7) | (%) |
CeH 17O H | 1000 | 10 | 6 | 96,4 |
500 | 10 | 6 | 94,2 | |
250 | 10 | 6 | 93,6 | |
1-Adamantan- | 500 | 10 | -7 | 79,9 |
aminhydro- | 250 | 10 | -7 | 59,3 |
chlorid | 125 | 10 | 7 | 50,0 |
(Vergleich) | 62,5 | 10 | 7 | 29,3 |
(C) Bestimmung der toxischen Konzentration
für Kükenembryos
für Kükenembryos
Die zu untersuchende Verbindung wurde serienmäßig mit Hanks' Ausgleichssalzlösung verdünnt, um Testlösungen
herzustellen, die jede eine bestimmte Konzentration dieser Verbindung enthielten. 0,1 ml der
Testlösung wurde in jedes Brutröhrchen eingebracht, das ein Teil einer chorio-allantoischen Membran eines
11 Tage alten wachsenden Kükeneies enthielt und ein Teil Eierschale sowie 0,9 ml Hanks' Ausgleichssalzlösung.
Die Röhrchen wurden versiegelt und 48 Stunden bei 36° C geschüttelt. Die chorio-allantoische Membran
wurde mit Phosphatpuffersalzlösung (PBS) leicht gewaschen und dann in eine O,5°/oige Lösung von
Trypanblau PBS 1 bis 2 Minuten eingetaucht Anschließend wurde die Membran vollständig mit der PBS-Lösung
gewaschen. Diejenige Konzentration der Testverbindung, die eine tiefblaue Verfleckung der Membran
nach der vollständigen Waschung mit PBS-Lösung ergab, wurde als die toxische Konzentration der
Testverbindung angesehen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 5 angeführt.
55 Toxische
Konzentration
Konzentration
(mcg/ml)
S-Methoxy-^hydroxybenzalaceton-
amidinohydrazon-hydrochlorid
amidinohydr&zon-hydrochlorid
amidinohydrazon-hydrochlorid
3-Methoxy-4-n-lauryloxybenzalacetonamidinohydrazon-hydrochlorid
1 - Adamantanamin-hydrochlorid
(Vergleich)
125
17,5
52,6
75,0
313
609534/477
3
(D) Bestimmung der akuten Toxizität bei Mäusen
Die Benzalaceton-amidinohydrazon-Derivate der Erfindung
üben eine geringe Toxizität auf Warmblüter aus, wie vorstehend ausgeführt wurde. Dies wurde durch
orale Anwendung der nachstehend angeführten Verbindungen bei Mäusen und Berechnung der LDso-Werte
gezeigt. Zu Vergleichszwecken wurde 1-Adamantanamin-hydrochlorid,
ein bekanntes antivirales Mittel, in der gleichen Weise geprüft. Die erhaltenen Testergebnisse
sind in der nachstehenden Tabelle 6 angeführt.
Testverbindungen
LD5O
(mg/kg)
(mg/kg)
3-Methoxy-4-decyloxybenzalacetonamidinohydrazon-hydrochlorid 2500
1 - Adamantanamin-hydrochlorid
(Vergleich) 1500
(Vergleich) 1500
(E) Bestimmung der Wirksamkeit hinsichtlich der Verlängerung des Lebens von Mäusen, die mit
Influenzavirus infiziert wurden
Drei Wochen alte Mäuse vom ICR-Stamm (Körpergewicht 9-11 g) wurden mit Äthyläther schwach
anästhetisiert und anschließend intranasal mit Influenzavirus (PR8) infiziert. 3-Methoxy-4-deeyloxybenzalaceton-amidino-hydrazon-hydrochlorid
wurde in einer Dosis von 37,5 mg/kg zweimal am Tag drei Tage lang zur Behandlung oral gegeben. Die behandelten Mäuse
wurden 8 Tage beobachtet. Die mittlere Überlebensdauer (in Tagen) der infizierten Mäuse zeigt die
nachstehende Tabelle 7
.1°
40
10
Teslverbindung | Mittlere |
Überlebens- | |
dauer(Tage) | |
i-Methoxy^-decyloxybenzalaceton- | |
amidinohydrazon-hydrochlorid | 6,2 |
Kontrolle (nicht behandelt) | 4,7 |
1 -Adamantanamin-hydrochlorid | |
(Vergleich) | 6,0 |
Aus den Ergebnissen der vorstehenden Tabelle kann man erkennen, daß das Überleben der behandelten
Mäuse im Mittel etwa 1,5 Tage im Vergleich zu den Kontrollproben verlängert wurde. Man kann erkennen,
daß die Überlebensverlängerung von etwa 1,5 Tagen einen bemerkenswerten therapeutischen Effekt der
verwendeten Testverbindung darstellt, da die geprüften jungen Mäuse üblicherweise gegenüber Influenzavirusinfektionen
sehr empfindlich sind.
(F) Bestimmung der Wirkung hinsichtlich der Verzögerung der Vermehrung von Lungeninfluenzavirus bei
Mäusen
Drei Wochen alte Mäuse vom ICR-Stamm (Körpergewicht 9-11 g) wurden mit Äthyläther schwach
anästhetisiert und anschließend intranasal mit Lungeninfluenzavirus (A/PR8) infiziert. Die nachstehend
angeführten Verbindungen wurden jeweils intraperitoneal zweimal am Tag in verschiedenen Mengen, wie
nachstehend angegeben, drei Tage lang nach der Infektion mit dem Virus injiziert. Zu Vergleichszwecken
wurde die bekannte antivirale Verbindung 1-Adamantanamin ebenfalls in gleicher Weise in
verschiedenen Dosen, wie vorstehend beschrieben, bei der Kontrollgruppe von Mäusen gegeben. 72 Stunden
nach der Infektion wurden die Mäus«_ getötet und das
Virus in bekannter Weise aus der Länge isoliert. Die Verringerung der Virusvermehrung in Prozenten wurde
dann durch Titrieren der Hämagglutinationseinheiten in bekannter Weise und Berechnung nach folgender
Gleichung bestimmt:
_ HA Tiler der mit Testverbindung behandelten Gruppe HA Titer der unbehandeüen Kontrollgruppe
100.
Die Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 8 zusammengefaßt.
Tabelle 8
Testverbindungen
% Verringerung bei täglichen Dosen von:
2 · mg/kg 2 · 10
mg/kg
mg/kg
2 · 50
mg/kg
mg/kg
2 ■ 100
mg/kg
2 · 150 mg/kg
S-Methoxy^-decyloxy-benzalaceton-amidinohydrazon- 53.4
hydrochlorid
1-Adamantanamin-hydrochlorid (Vergleich) —
92,0
47,0
63,4
81,0
Aus den Ergebnissen der vorstehenden Tabellen ist zu erkennen, daß die Benzalaceton-amidinohydrazon- Derivate
der Erfindung wirksam und geeignet als antivirale Mittel zur therapeutischen Behandlung von Influenzavi-
-usinfektionen sind
Die Herstellung der Benzalaceton-amidino-hydraran-Derivate
der Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen erläutert
Herstellung von 3,4-DihydroxybenzaIacetonamidinohydrazon-hydrochlorid
Zu 20 ml Methanol wurden 1,8 g (1/100 Mol) 3,4-Dihydroxy-benzalaceton
und 1,4 g (1/100 MoI) Aminoguanidin-bicarbonat
gegeben. Die Mischung wurde durch
3684
tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter Bewegung angesäuert.
Die Mischung wurde dann 30 Minuten unter Rückfluß auf dem Wasserbad erhitzt, um die Ausfällung von
gelbgefärbten Kristallen zu bewirken. Nach dem Kühlen wurden die ausgefällten Kristalle durch
Filtrieren gesammelt. Ausbeute 2.4 g. Schmelzpunkt 228-229° C.
Die Umkristallisation aus verdünntem wäßrigem Äthanol ergab 1,9 g (Ausbeute 70,4%) von gelbgefärbten
Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 229-230°C, die als 3,4-Dihydroxybenzalaceton-amidinohydrazonhydrochlorid
identifizier: wurden.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 48.80, H 5,58, N 20,70%:
gefunden: C 48,80, H 5,69, N 20,55%.
gefunden: C 48,80, H 5,69, N 20,55%.
Herstellung von B-Methoxy^-hydroxybenzalaceton-amidinohydrazon-hydrochlorid
Zu 30 ml Äthanol wurden 1,9 g (1/100 Mol) S-Methoxy^-hydroxybenzalaceton und 1,4 g
(1/100 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat gegeben. Die Lösung wurde durch tro ofen weise Zugabe von konzentrierter
Salzsäure unter Bewegen angesäuert.
Nach 30 Minuten Erhitzen der Mischung unter Rückfluß wurde sie gekühlt, um das Ausfallen eines
gelbgefärbten kristallinen Produkts zu erreichen, das anschließend abfiltriert wurde. Ausbeute 2,5 g (91,9%).
Schmelzpunkt 220 - 222' C. Die Umkristallisation dieses Produktes aus Äthanol ergab 2,1 g (Ausbeute 73%) von
schwachgelhgefärbten Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 214-216°C, die ah 3-Methoxy-4-hydroxybenzalaceton-amidinohydrazor
-hydrochlorid identifiziert wurden.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 50,62, H 6,02, N 19,68%;
gefunden: C 50,51, H 6,22, N 19,52%.
gefunden: C 50,51, H 6,22, N 19,52%.
Herstellung von 3,4-Dimethoxybenzalacetonamidinohydrazon-hydrochlorid
Zu 15 ml Methanol wurden 2 g (1/100 Mol) 3,4-Dimethoxybenzalaceton
und 1,4 g (1/100 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat gegeben und die Lösung durch
tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter Rühren angesäuert
Nach dem Erhitzen der Mischung 30 Minuten auf dem Wasserbad unter Rückfluß wurde sie gekühlt, um das
Ausfallen eines gelbgefärbten kristallinen Produktes zu bewirken, das dann abfiltriert wurde. Ausbeute 2,8 g. Die
Umkristallisation dieses Produktes aus Methanol ergab 1,8 g (Ausbeute 60%) von schwach gelbgefärbten
Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 209-2100C, die
als das gewünschte Produkt identifiziert wurden.
Berechnet: C 52^6, H 6,41, N 18,75%;
gefunden: C 52,49, H 6,51, N 19,05%.
Herstellung von S-Methoxy^n-hexyloxybenzalaeeton-amidinohydrazon-hydrochlorid
Zu 10 ml Methanol wurden 2,8 g (1/100 Mol)
3-Methoxy-4-n-hexyloxybenzalaceton und 1,4 g
[1/100 Mol) Aminoguanidiin-bicarbonat gegeben und die
Lösung durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter Rühren angesäuert. Die Mischung
wurde 30 Minuten am Rückflußkühler erwärmt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert.
Die zurückbleibenden gelbgefärbten Kristalle wurden mit Äthyläther versetzt und gut miteinander vermischt.
Die ungelöst zurückbleibenden Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute 3,5 g. Schmelzpunkt 183-185°C. Die
Umkristallisation dieses kristallinen Produktes ergab ίο 2,9 g (Ausbeute 78,4%) von gelbgefärbten säulenförmigen
Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 185- 1870C, die als S-Methoxy^-n-hexyloxybenzalaceton-amidinohydrazon-hydrochlorid
identifiziert werden.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 58,61, H 7,92, N 15,19%;
gefunden: C 58,58, H 7,95, N 15,23%.
gefunden: C 58,58, H 7,95, N 15,23%.
Herstellung von 3-Methoxy-4-n-octyloxybenzalaceton-amidinohydrazon-hydrochlorid
Zu 10 ml Äthanol wurden 1,5 g (1/200 Mol) 3-Methoxy-4-n-octyloxybenzalaceton
und 0,7 g (1/200 Mol) Aminoguanidinbicarbonat gegeben und die Lösung
durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter Bewegen angesäuert. Die Mischung wurde 30
Minuten am Rückflußkühler erwärmt und anschließend das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert.
Zu den zurückbleibenden gelbgefärbten Kristallen wurde Äthyläther gegeben und alles gut miteinander
verrieben. Die zurückbleibenden unlöslichen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Ausbeute 1,7 g.
Schmelzpunkt 167-168°C. Beim Umkristallisieren dieses kristallinen Produktes aus Methanol wurden 1,4 g
(Ausbeute 70%) von schwach gelbgetönten Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 171 — 172°C erhalten, die als
das gewünschte Produkt identifiziert wurden.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 60,51, H 8,38, N 14,11%:
gefunden: C 60,72, H 8,56, N 19,09%.
gefunden: C 60,72, H 8,56, N 19,09%.
B e i s ρ i e 1 6
Herstellung von 3,4-Di-n-octyloxybenzalaceton-amidinohydrazon-hydrochlorid
Zu 15 ml Äthanol wurden 2 g (1/200 Mol) 3,4-Di-n-octaloxybenzalaceton
und 0,7 g (1/200 MoI) Aminoguanidin-bicarbonat gegeben und die Lösung durch tropfenweise
Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter Bewegen angesäuert. Die Lösung wurde 30 Minuten am
Rückflußkühler erwärmt und anschließend das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Die
zurückbleibenden gelbgefärbten Kristalle wurden mit Äthyläther versetzt und gut miteinander verrieben. Die
zurückbleibenden unlöslichen Kristalle wurden abfiltriert Ausbeute 2,1 g. Der Schmelzpunkt war nicht zu
bestimmen, da dieses Produkt das Volumen in der Nähe von 680C verringert und bei etwa 145°C schmilzt und
ein undurchsichtiges Aussehen bekommt
Beim Umkristallisieren dieses kristal'men Produktes
aus Äthanol wurden 1,5 g (Ausbeute 60%) von schwach
gelbgefarbten Nadeln mit einem Schmelzpunkt von
150-1540C erhalten, die als 3,4-Di-n-octyloxybenzalaceton-amidinohydrazon-hydrochlorid identifiziert
wurden.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 65,49, H 9,57, N 11,32%;
gefunden: C 65,60, H 9,71, N 11,50%.
gefunden: C 65,60, H 9,71, N 11,50%.
Herstellung von S-Methoxy^-n-decycloxybenzalaceton-amidinohydrazon-hydrochlorid
Zu 10 ml Äthanol wurden 1,7 g (1/200 Mol) 3-Mcthoxy-4-n-decyloxybenzalaceton
und 0,7 g (1/200 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat gegeben und die entstandene Lösung durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter
Salzsäure unter Rühren angesäuert Nach 30 Minuten Erhitzen der Lösung am Rückflußkühler wurde
das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und man erhielt Kristalle von gelblichbrauno^r
Farbe als Rückstand. Dieses kristalline Produkt wurde mit zugesetztem Äthyläther gut verrieben und die
zurückbleibenden unlöslichen Kristalle abfiltriert. Ausbeute 1,6 g.
Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Methanol wurden 1,5 g (Ausbeate 71,4%) von schwach gelbgefärbten
Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 154°C erhalten, die anschließend als das gewünschte
3-Methoxy-4-n-decyloxybenzalaceton-amidino-hydrazon-hydrochlorid
identifiziert wurden.
Elementaranalyse:
Berechnet: C62.17, H 8.77, N 13,18%;
gefunden: C62.19, H8.91, N 13,11%.
gefunden: C62.19, H8.91, N 13,11%.
Herstellung von S-Methoxy^-n-lauryloxybenzalaceton-amidinohydrazon-hydrochlorid
Zu 10 ml Äthanol wurden 1,8 g (1/200 Mol) 3-Methoxy-4-n-lauryIoxybenzalaceton
und 0,7 g (1/200 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat gegeben und die entstandene
Lösung durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter Rühren angesäuert. Nach 3C
Minuten Erhitzen der Lösung am Rückflußkühler wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert.
Die zurückbleibenden gelbgefärbten Kristalle wurden mit zugesetztem Äthyläther gut verrieben und
die zurückbleibenden unlöslichen Kristaiie abfiltriert.
Ausbeute 2,2 g. Schmelzpunkt 112° C (unter Zersetzung).
Beim Umkristallisieren dieses kristallinen Produktes aus Methanol erhielt man 1,8 g (Ausbeute 78,3%) von
schwachgelbgefärbten Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 152° C, die als das gewünschte
Produkt identifiziert wurden.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 63,62, H 9,21, N 12^7%;
gefunden: C 63,59, H 9,24, N 12,22%.
gefunden: C 63,59, H 9,24, N 12,22%.
Herstellung von 3,4-Di-n-lauryIoxybenzalacetonamidinohydrazon-hydrochloirid
Zu 40 ml Äthanol wurden 1,7 g (1/300' Mol) 3,4-Di-nlauryloxybenzalaceton und 0,45 g (1/300 Mol) Aminojuanidin-bicarbonat gegeben und die Lösung durch
Topfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure inter Rühren angesäuert Nach 30 Minuten Erhitzen der
lösung am Rückflußkühler wurde das Lösungsmittel inter verringertem Druck abdestiHiert Die zurückblei-
It
benden gelbgefärbten Kristalle wurden mit zugesetztem Äth>läther gut verrieben und die zurückbleibenden
unlöslichen Kristalle dann abfiltriert. Ausbeute 2,6 g.
Dieses kristalline Produkt hatte einen nich? bestimmbaren Schmelzpunkt; es begann in der Nähe von 100°C zu
schmelzen und schien bei etwa 180°C fast vollständig geschmolzen zu sein und hatte ein undurchsichtiges
.Aussehen. Bei Umkristallisierung dieses Produktes aus
Äthanol erhielt man 1,2 g (Ausbeule 66,7%) von
ίο schwachgeibgefärbten Nadeln mit einem Schmelzpunkt
von 177 bis 1820C, die als das gewünschte Produkt
identifiziert wurden.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 69.21, H 10,46, N 9,22%;
gefunden: C 69,06, H 10,75, N 9,11%.
gefunden: C 69,06, H 10,75, N 9,11%.
Beispiel 10
Herstellung von Benzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 2,01 g (0,01 Mol) von Ν',Ν'-Tetramethylenamidinohydrazin-di-hydrochlorid
und 1,46 g (0,01 Mol) Benzalaceton in 15 ml Äthanol wurde eine katalytisch^ Menge Salzsaure gegeben und die Mischung
eine Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefallenen Kristalle
abfiltriert, mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,21 g (Ausbeute
75%) von gelbgefärbten Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 2660C. Die Umkristallisierung dieses
Produktes aus 17%igem wäßrigem Äthanol ergab ein schwachgelbgefärbtes, pulvriges Produkt mit einem
Schmelzpunkt von 265,5 bis 266,5°C, das als das gewünschte Produkt identifiziert wurde.
Elementaranalyse I
Berechnet: C61.53, H 7,23, N 19.14%;
gefunden: C 61,36, H 7,19, N 19,11%.
Berechnet: C61.53, H 7,23, N 19.14%;
gefunden: C 61,36, H 7,19, N 19,11%.
Beispiel 11
Herstellung von p-Nitrobenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlnrid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 10 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
des ßenzalacetons eine äquimolare Menge p-Nitrobenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt
wurde in Form von gelbgefärbten Plättchen mit einem
Schmelzpunkt von 213 bis 213,50C (umkristallisiert aus
Äthanol) in einer Ausbeute von 71% erhalten.
Elementaranalyse für C15H20O2N5CI:
Berechnet: C 53,33, H 5,97, N 20,73%;
gefunden: C 53,23, H 5,80, N 20,58%.
Berechnet: C 53,33, H 5,97, N 20,73%;
gefunden: C 53,23, H 5,80, N 20,58%.
Beispiel 12
Herstellung von «-Methylbenzalaceton-N'.N1-
^ tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
^ tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 10 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von Benzalaceton eine äquimolare Menge «-Methylbenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte
Produkt wurde dann in Form eines farblosen Pulvers nut einem Schmelzpunkt von 238 bis 239,5"C (unter
Zersetzung; umkristallisiert aus Äthanol) in einer Ausbeute von 74% erhalten.
Elsmentaran?lyse fürCioH. N4Cl:
Berechnet: Cb2.b3, H 7.5b. N 18,26%;
gefunden: C 62.31. H 7.5/. N 18,29%.
gefunden: C 62.31. H 7.5/. N 18,29%.
Beispiel 13
Herstellung von p-Hydroxybenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohyürazon-hydrochlorid
Zu 7 ml Äthanol wurden 0,81 g (0,005 Mol) p-Hyaroxybenzalaceton
und 0,83 g (0,005 Mol) N1, N'-Tetramethylenamidinohydrazin-di-hydrochlorid
gegeben und die Lösung mit einer fcatalytischen Menge Salzsäure versetzt Die Mischung wurde eine Stunde am
Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefallenen Kristalle aus der Reaktionsmischung
abfiltriert, mit einer geringen Menge von wasserfreiem Äthanol gewaschen und getrocknet Man erhielt 130 g
(Ausbeute 84%) eines gelbgefärbten, pulverartigen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 270 bis 270,50C.
Beim Umkristallisieren aus einer wäßrigen Lösung von 85%igem Äthanol erhielt man ein schwachgelbgefärbtes
Pulver mit einem Schmelzpunkt von 271 bis 271.5"C.
Elementaranalyse für C15H21ON4CI:
Berechnet: C 58.34, H 6,85. N 18.14%:
gefunden: C 58,61. H 6.64, N 18.30%.
Berechnet: C 58.34, H 6,85. N 18.14%:
gefunden: C 58,61. H 6.64, N 18.30%.
2! 42
wunscnte Produkt wurde in Form von gelbgefärb'en,
säulenartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 230,50C (umkristallisiert aus wasserfreiem
Äthanol) in einer Ausbeute von 74% erhalten.
Elementaranalyse für CiBHjON4CI:
Berechnet: C 61.61, H 7.76, N 15,97%;
gefunden: C 61.71, H 7.93. N 15,97%.
Berechnet: C 61.61, H 7.76, N 15,97%;
gefunden: C 61.71, H 7.93. N 15,97%.
Beispiel 17
Herstellung von p-n-Butoxybenzalaceton-N'.N1-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-n-Butoxybenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte
Produkt wurde in Form eines schwachgelbgefärbten Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 227 bis
2280C in einer Ausbeute von 83% erhalten.
40
Beispiel 14
Herstellung von p-Methoxybenzalaceton-Ν',Ν1-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher V/eise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton p-Methoxybenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte Produkt wurde in
Form von gelbgefärbten, säulenförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 260 bis 261°C (unter
Zersetzung; umkristallisiert aus Äthanol) in einer Ausbeute von 67% erhalten.
Elementaranalyse IUrCi6H23ON4Cl:
Berechnet: C 59,52. H 7,18, N 17,36%;
gefunden: C 59.31, H 7,33, N 17,13%.
Berechnet: C 59,52. H 7,18, N 17,36%;
gefunden: C 59.31, H 7,33, N 17,13%.
Beis piel 15
Herstellung von p-Äthoxybenzalaceton-N'.N1-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Äthoxybenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte
Produkt wurde in Form eines gelbgefärbten Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 251°C
(unter Zersetzung) in einer Ausbeute von 92% erhalten.
Elementaranalyse für C17H25ON4CI:
Berechnet: C 60,61, H 7,48, N 16,63%;
gefunden: C 60,52, H 7,53. N 16.68%.
Berechnet: C 60,61, H 7,48, N 16,63%;
gefunden: C 60,52, H 7,53. N 16.68%.
Beispiel 16
Herstellung von p-n-Propoxybenzalaceton-Ν',Ν1-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-n-Propoxybenzalaceton verwendet wurde. Das ge-Elementaranalyse
für C^r
Berechnet: C 62.53, H 8,01, N 15,36%;
gefunden: C 62,55, H 8,19. N 15,46%.
Berechnet: C 62.53, H 8,01, N 15,36%;
gefunden: C 62,55, H 8,19. N 15,46%.
25 Beispiel 18
Herstellung von p-n-Pentyloxybenzalaceton-N ',N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-n-Pentyloxybenzalaceton verwendet wurde. Das
gewünschte Produkt wurde in Form eines schwachgelbgefärbten Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 223 bis
2240C in einer Ausbeute von 84% erhalten.
Elementaranalyse für C2OHuON4CI:
Berechnet: C 63,39, H 8.25, N 14,79%;
gefunden: C 62,98, H 8,19, N 14,75%.
Berechnet: C 63,39, H 8.25, N 14,79%;
gefunden: C 62,98, H 8,19, N 14,75%.
Beispiel 19
Herstellung von p-n-Hexyloxybenzalaceton-Ν',Ν1-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß
p-Hydroxybenzalaceton durch eine äquimolare Menge p-n-Hexyloxybenzalaceton ersetzt wurde. Das gewünschte
Produkt wurde dann in Form eines schwachgelbgefärbten Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 221
bis 221,5° C in einer Ausbeute von 74% erhalten.
Elementaranalyse fürC2iH33ON4CI:
Berechnet: C 64,18, H 8,46, N 14,26%;
gefunden: C 64,14. H 8,34, N 14,12%.
Berechnet: C 64,18, H 8,46, N 14,26%;
gefunden: C 64,14. H 8,34, N 14,12%.
Beispiel 20
Herstellung von p-n-Heptyloxybenzalaceton-Ν',Ν1-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-n-Heptyloxybenzalaceton verwendet wurde. Das
gewünschte Produkt wurde dann in From eines schwachgelbgefärbten Pulvers mit einem Schmelzpunkt
von 215 bis 216°C in einer Ausbeute von 73% erhalten.
609 534/477
Eiementaranalyse für C33Hj5ON4CI:
Berechne;: C 64.92. H 6.o7, N UJ;
gefunden: C 64.90, H 8,89. N 13.77%.
Berechne;: C 64.92. H 6.o7, N UJ;
gefunden: C 64.90, H 8,89. N 13.77%.
Herstellung von p-n-Octyloxybenzalaceton-N'.N1-tetrameihylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurue in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-n-Octyloxybenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte
Produkt wurde dann in Form eines gelbgefärbten Pulvers, mit einem Schmelzpunkt von 213 bis
213,5° C in einer Ausbeute von 77% erhalten.
Elementaranalyse für C23H J7ON4CI:
Berechnet:C 65,61, H 836, N 1331%;
gefunden: C 65,75, H 8,87. N 13,15%.
Berechnet:C 65,61, H 836, N 1331%;
gefunden: C 65,75, H 8,87. N 13,15%.
Herstellung von p-n-Decyfoxybenzafaceton-N'.N1-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-n-Decyloxybenzalaceton verwendet wurde. Das gewünschte
Produkt wurde dann in Form von gelbgefärbten, plattenartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt
von 209 bis 209,50C (umkristallisiert aus wasserfreiem Äthanol) in einer Ausbeute von 74% erhalten.
Elementaranalyse für C35H4)ON4CI:
Berechnet: C 66,86, H 9.20, N 12.48%;
gefunden: C 66,70, H 9,55. N 12.25%.
Berechnet: C 66,86, H 9.20, N 12.48%;
gefunden: C 66,70, H 9,55. N 12.25%.
Beispiel 23
Herstellung von p-Hydroxy-x-methylbenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Hydroxy-a-methylbenzalaceton verwendet wurde.
Das gewünschte Produkt wurde dann in Form von schwachgelbgefärbten plattenartigen Kristallen mit
einem Schmelzpunkt von 223,5 bis 224° C (umkristallisiert
aus Methanol) in einer Ausbeute von 75% erhalten.
!0 Elementaranalyse für Ci/H35ON4CI:
Berechnet: C 60,61. H 7,48. N 16,63%;
gefunden: C 60.49. H 7,58, N 16,61%.
Berechnet: C 60,61. H 7,48. N 16,63%;
gefunden: C 60.49. H 7,58, N 16,61%.
Herstellung von p-Äthoxy-a-methylbenzalaceton-N1,
N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Äthoxy-a-methylbenzalaceton verwendet wurde. Das
gewünschte Produkt wurde dann in Form von farblosen, plattenartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von
201 bis 202'3C (unter Zersetzung; umkristaliisiert aus
wasserfreiem Äthanol) in einer Ausbeute von 39% erhalten.
40
Elementaranalyse für CIeH3)ON4CI:
Berechnet: C 59,52, H 7,18. N 17,36%;
gefunden: C 59,69, H 7.37. N 17.15%.
Berechnet: C 59,52, H 7,18. N 17,36%;
gefunden: C 59,69, H 7.37. N 17.15%.
Beispiel 24
Herstellung von p-Methoxy-Ä-methylbenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in do
Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Methoxy-A-methylbenzalaceton verwendet wurde.
Das gewünschte Produkt wurde dann in Form von farblosen, plattenartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt
von 228 bis 228,5°C (umkristallisiert aus wasserfreiem Äthanol) in einer Ausbeute von 58%
erhalten.
Elementaranalyse für CIa
Berechnet: C 61.61. H 7,76, N 15,97%;
gefunden: C 61,70. H 7,70. N 16,00%.
Berechnet: C 61.61. H 7,76, N 15,97%;
gefunden: C 61,70. H 7,70. N 16,00%.
Beispiel 26
Herstellung von p-Propoxy-A-methylbenzalaceton-N^.N'-tetramethylenaniidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Propoxy-amethylbenzalacetoP verwendet wurde.
Das gewünschte Produkt wurde dann in Form von farbäosen, plattenzrtigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt
von 19b bis 1975C (unter Zersetzung; umkristallisiert aus wasserfreiem Äthanol) in einer Ausbeute von
84% erhalten.
Elementaranalyse für C|oHMON4CI:
Berechnet: C 62.53. H 8,01, N 15.36%;
gefunden: C 62.79, H 8,31, N 15,03%.
Berechnet: C 62.53. H 8,01, N 15.36%;
gefunden: C 62.79, H 8,31, N 15,03%.
Beispiel 27
Herstellung von p-Butoxy-a-methylbenzalaccton-N1,
N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß an
Stelle von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Butoxy-a-methylbenzalaceton verwendet
wurde. Das gewünschte Produkt wurde dann in Form von farblosen, plattenartigen Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 197 bis 1990C in einer Ausbeute von 87% erhalten.
Elementaranalyse fürC3oHj|ON4CI:
Berechnet: C 63.39, H 8.27. N 14,79%:
gefunden: C 63.56, H 8.00, N 14,87%.
Berechnet: C 63.39, H 8.27. N 14,79%:
gefunden: C 63.56, H 8.00, N 14,87%.
Beispiel 28
Herstellung von p-Pentyloxy-a-methylbenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Pentyloxy-a-methylbenzalaceton verwendet wurde.
Das Reaktionsprodukt wurde dann in Form von farblosen, plattenartiger Kristallen mit einem Schmelz-
μϋΓικί von 186 bis iSo"C(unier Zersetzung·, umkristallisiert
aus wasserfreiem Äthanol) in einer Ausbeute von 54% erhalten.
Elememaranalvse für Q1HJjON^CI;
Berechnet C 64.18, H 8,46, N 14,26%; gefunden: C 64,18, H 8,84. N 13,85%
Herstellung von p-Hexyloxy-a-methylbenzalaceton-N',
N' -tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Hexyloxy-Ä-methylbenzalaceton verwendet wurde.
Das gewünschte Produkt wurde dann in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 186
bis 187°C (unter Zersetzung) in einer Ausbeute von 37%
erhalten. ;o
Elementaranalyse für CaHj5ON4CJ:
Berechnet: C 64.92, H 8,67, N 13,77%; gefunden: C 6532. H 8.93. N 13,45%.
B e i s ρ i e 1 30
Herstellung von p-Heptyloxy-ct-methylbenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Heptyloxy-iX-methylbenzalaceton verwendet wurde.
Das gewünschte Produkt wurde dann in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 186 i>
bis 188'C (unter Zersetzung; umkristallisiert aus
wasserfreiem Äthanol) in einer Ausbeute von 62% erhalten.
Elementaranalyse für C?iH37ON4Cl:
Berechnet: C 65.61, H 8,86, N 13,31%; gefunden: C 65.38, H 9,10, N 12,93%
Beispiel 31
Herstellung von p-Octyloxy-tvmethylbenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
45
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in ' Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Octyloxy-tt-methylbenzalaceton verwendet wurde.
Das gewünschte Produkt wurde dann in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 190
bis 192°C (unter Zersetzung; umkristallisiert aus wasserfreiem Äthanol) in einer Ausbeute von 52%
erhalten.
Elementaranalyse fur Cj4H39ON4CI:
Berechnet: C 66,26, H 9,04. N 12,88%;
gefunden: C 66.69, H 9,21, N 12,73%.
Berechnet: C 66,26, H 9,04. N 12,88%;
gefunden: C 66.69, H 9,21, N 12,73%.
Herstellung von p-Decyloxy-a-methylbenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidino'.ydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-Decyloxy-Ä-methylbenzalaceton verwendet wurde.
Das gewünschte Produkt wurde dann in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 193
bis 194°C (umkristallisiert aus wasserfreiem Äthanol) in
einer Ausbeute von 59% erhalten.
Elementara.ialyüefürC2sH43ON4CI:
Berechnet: C 67,43, H 9,36, N 12,10%;
gefunden: C 67,67, H 9,17, N 12,00%.
Berechnet: C 67,43, H 9,36, N 12,10%;
gefunden: C 67,67, H 9,17, N 12,00%.
Her-Stellung von p-n-Dodecyloxybenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiell3mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-n-Dodecyloxybenzalaceton verwendet wurde. Das
gewünschte Produkt wurde dann in Form eines gelblich gefärbten Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 199 bis
200'C (umkristallisiert aus Äthanol) in einer Ausbeute von 72% erhalten.
Elementaranalyse für C27H45ON4CI.·
Beiechnet: C 67,96, H 9,51, N 11,74%;
gefunden: C 67,80, H 9,80, N 11,62%.
Beiechnet: C 67,96, H 9,51, N 11,74%;
gefunden: C 67,80, H 9,80, N 11,62%.
Herstellung von p-n-Hexadecyloxybenzalaceton-N'.N'-tetramethylenamidinohydrazon-hydrochlorid
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13 mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle
von p-Hydroxybenzalaceton eine äquimolare Menge p-n-Hexadecyloxybenzalaceton verwendet wurde. Das
gewünschte Produkt wurde dann in Form eines gelbgefärbten Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 195
bis 196°C (umkristallisiert aus Äthanol) in einer Ausheute von 70% erhalten.
Elementaranalyse für C31H53ON4CI:
Berechnet: C 69,82, H 10,02, N 10,51%;
gefunden: C 69,53, H 10,07, N 10,38%.
Berechnet: C 69,82, H 10,02, N 10,51%;
gefunden: C 69,53, H 10,07, N 10,38%.
Claims (1)
1. Benzalaceton-amtdinohydrazon-derivate der haben diese vorzugsweise gerade Ketten, könne
gemeinen Formel 5 jedoch auch, wenn erwünscht, verzweigte Kette
aufweisen.
Ein Merkmal der Erfindung sind somit Benzalacetor amidinohydrazon-Derivate der allgemeinen Formel
allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (6)
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---|---|---|---|
JP45100214A JPS4811094B1 (de) | 1970-11-16 | 1970-11-16 | |
JP10021570 | 1970-11-16 | ||
JP10021670 | 1970-11-16 | ||
JP10021470 | 1970-11-16 | ||
JP10021670A JPS4925935B1 (de) | 1970-11-16 | 1970-11-16 | |
JP45100215A JPS4946298B1 (de) | 1970-11-16 | 1970-11-16 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2142494A1 DE2142494A1 (de) | 1972-05-18 |
DE2142494B2 true DE2142494B2 (de) | 1976-08-19 |
DE2142494C3 DE2142494C3 (de) | 1977-04-14 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL7111542A (de) | 1972-05-18 |
FR2113836A1 (de) | 1972-06-30 |
CA945175A (en) | 1974-04-09 |
SE395689B (sv) | 1977-08-22 |
BE771613A (de) | 1971-12-31 |
US3761471A (en) | 1973-09-25 |
FR2113836B1 (de) | 1975-04-18 |
CH584192A5 (de) | 1977-01-31 |
DE2142494A1 (de) | 1972-05-18 |
NL166397B (nl) | 1981-03-16 |
GB1359523A (en) | 1974-07-10 |
NL166397C (nl) | 1981-08-17 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |