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Heteroaromatisch substituierte Pyrazole sowie sie enthaltende Arzneimittel
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren
Salze
worin R1, R2 und R gleich oder verschieden sind und jevreils ein Wasserstoffatom,
eine Methyl- oder Phenyl gruppe oder eine heteroaromatische Gruppe der allgemeinen
Formel
bedeuten, in der X ein Sauerstoff- oder SchJefelatom oder eine Gruppe -CH=N- ist,
wobei mindestens einer der Reste R1, R2 uni R3 eine solche heteroaromatische Gruppe
bedeutet.
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Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze,
wobei die heteroaromatische Gruppe eine 2-Furyl-, 2-Thienyl-, 2-Pyridyl- oder 3-Pyridylgruppe
ist.
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Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie
deren Salze, in der R1 eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder Phenylgruppe, R2 eine Methyl-,
Phenyl-, 3-Pyridyl-, 2-Furyl- oder 2-Thienylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder
eine Phenyl-, 2-Furyl- oder 2-Thienylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer der
Reste R1, R2 oder R3 eine 2-Furyl-, 2-Thienyl-, 2-Pyridyl- oder 3-Pyridylgruppe
ist.
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Der Gegenstand der Erfindung stellt eii3oweitere Ausbildung des Gegenstands
der Patentanmeldung P 19 46 370.8 dar. Es wurde nämlich gefunden, daß Verbindungen
der allgemeinen Formel I ähnlich
wie die in der Patentanmeldung
P 19 46 370.8 beschriebenen Pyrazolderivate therapeutisch wertvolle Eigenschaften
aufweisen. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch eine ausgeprägte
antiphlogistische, analgetische und antipyretische Wirkung aus. Beispielsweise zeigen
die Verbindungen der Formel I im Tierversuch an der Ratte antiphlogistische Wirkung
im Bereich von 0,5 bis 200 ing/kg und analgetische Wirkung im Bereich von 5 bis
200 mg/kg.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze können
in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann man die Oarbonsäuren
der Formel I durch Hydrolyse in neutralem, saurem oder alkalischem Milieu aus funktionellen
Derivaten dieser Carbonsäuren, wie beispielsweise Estern oder Nitrilen herstellen,
wobei gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, insbesondere zwischen 50 und 150°C
oder bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, und gegebenenfalls in Gegenwart eines
Lösungsvermittlers, wie einem niederen Alkohol, Dioxan oder Aceton, gearbeitet werden
kann.
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Salze können in bekannter We.ise hergestellt werden, indem man Verbindungen
der Formel I mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren umsetzt oder deren
leichtlöslic-he Salze über eine doppelte Umsetzung in
schwerlösliche
Salze überführt. Als Kationen für die Salzbildung mit der Carbonsäuregruppe- kommen
ein- oder mehrwertige Metalle, wie beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium,
Calcium und Aluminium, und protonierte oder quaternierte organische Stickstoffbasen
in Frage, von denen beispielsweise Ammoniak, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin,
Äthylendiamin, Glucosamin oder N-Methylglucosamin genannt seien.
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Als Ausgangsverbindungen verwendbare Ester von Verbindungen der allgemeinen
Formel I erhält man beispielsweise, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
II durch Alkylierung entsprechender Diketon mit Bromessigsäureester herstellt und
mit Hydrazonen der allgemeinen Formel III umsetzt.
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Als Ausgangsverbindungen verwendbare Nitrile von Verbindungen der
allgemeinen Formel I können beispielsweise hergestellt werden, indem man einen Pyrazolaldehyd
der allgemeinen Formel IV zur entsprechenden Hydroxymethylverbindung, beispielsweise
mit Natriumborhydrid, reduziert, weiter mit beispielsweise Thionylchlorid zur Ohlormethylverbindung
und dann mit einem Alkalicyanid umsetzt.
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In den allgemeinen Formeln II, III und IV haben die Reste R1, R2 und
R3 die oben angegebenen Bedeutungen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen kommen für die Behandlung der verschiedenartigsten
rheumatischen und anderen entzündlichen Krankheitsprozesse, z.B. von akuter und
chronischer Polyarthritis, Arthrosen, schmerzhaften postoperativen Schwellungen
und Entzündungen, Gelenergüssen und Verstauchungen, sowie von Schmerzzuständen verschiedenster
Genese, beispielsweise Neuritiden, Kopfschmerzen und Spasmen, in Betracht.
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Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa
1 mg bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse
zu verabreichen. Dennoch kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen,
z.B. wenn man das Körpergewicht, den Applikationsweg, die Tierart und deren individuelles
Verhalten gegenüber dem Medikament oder die Art der Formulierung oder den Zeitpunkt
bzw. das Intervall, zu-welchem die Verabreichung erfolgt, besonders berücksichtigt.
In einigen Fällen kann es ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge
auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden
muß. Werden größere Mengen verabreicht, so empfiehlt es sich, diese in mehrere Einzelgaben
über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche
Dosierungsspielraum vorgesehen, wobei in der Regel Tagesdosen von 1 bis 2000 mg,
insbesondere 20 bis 500 mg, zur Anwendung kommen. Sinngemäß gelten auch die weiteren
obigen Ausführungen.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arznei--mittel, die dadurch
gekennzeichnet sind, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel
I oder ein oder mehrere pharmakologisch verträgliche Salze davon gegebenenfalls
zusammen mit einem
pharmazeutischen Träger, gegebenenfalls mit üblichen
IIilfsstoffen und gegebenenfalls mit einem oder mehreren bekannten Wirkstoffen enthalten.
Die Arzneimittel können wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff oder
die Wirkstoffe mit einem pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem Füllmittel,
einem Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel üblichen
Bestandteilen.
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Die Arzneimittel können oral, rektal oder als sterile Lösungen parenteral,
zum Beispiel intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden.
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Für die orale Anwendung-kann der Wirkstoff in Porm von Tabletten,
Dragees, Granulat, Kapseln, Sirup oder trinkbaren LÖsungen verabreicht werden. Zum
Schutz der Wirkstoffe können Tabletten mit einem gegen Magensäure resistenten Überzug
versehen werden.
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Tabletten können als übliche Trägerstoffe beispielsweise Lactose,
Saccharose, Mais- oder Kartoffelstärke, Amylopektin, Gelatine, Äthylcellulose, Gummi
arabicum, Talkum, Polyäthylenglykol und Gleitmittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat,
enthalten.
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Die rektale Anwendung kann in Form von Suppositorien erfolgen, während
für eine parenterale Applikation sterile, insbesondere isotonische Lösungen von
Salzen von Verbindungen der allgemengen Formel I, infrage kommen.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 3,5-Diphenyl-1-(3-pyridyl)-pyrazol-4-essigsäure 8,7 g 3,3-Dibenzoyl-propionsäureäthylester,
5,0 g 3-Hydrazinopyridin und 6,0 g Eisessig werden 5 Stunden zum Sieden erhitzt.
Man engt das Reaktionsgemisch ein, löst den Rückstand in Benzol und schüttelt die
benzolische Lösung mehrmals mit Wasser aus. Die benzolische Phase wird durch Destillation
eingeengt und der Rückstand wird mit 1,8 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser und 20
ml Äthanol 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Man engt das Reaktionsgemisch im Vakuum
ein, versetzt den Rückstand mit Wasser, schüttelt die wäßrige Lösung mit Benzol
und Äther aus, klärt die wäßrige Phase mit Aktivkohle und fällt die freie Säure
durch Ansäuern auf einen pH-Wert von 5 aus. Die freie Säure wird nochmals in verdünnter
Natronlauge gelöst und noch einmal aus gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol
und Wasser erhält man 6,1 g 3,5-Diphenyl-1-(3-pyridyl)-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute
62 o/o der Theorie; F. 185-187°C.
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Der als Ausgangsprodukt benötigte 3,3-Dibenzoylpropion-säureäthylester
wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 100 g 1,3-Diphenyl-1,3-propandion in
200 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur zu einer Aufschlämmung von 21,5
g 50 proz. Natriumhydrid
(Suspension in Paraffinöl) in 400 ml
Dimethylformamid getropft. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung läßt man bei R.aumtemperatur
in etwa 2 Stunden 82 g Bromessigsäureäthylester zulaufen und rührt noch 20 Stunden
nach. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Benzol aufgenommen
und bei pH 4 mit Wasser ausgeschüttelt. Die benzolische Lösung wird getrocknet und
eingeengt und der Rückstand aus Cyclohexan/Petroläther (Sdp. 50-7OOC) umkristallisiert.
Man erhält 115 g Produkt, welches bei 8183O0 schmilzt; Ausbeute 83 % der Theorie.
F. 83-84 0C nach nochmaligem Umkristallisieren.
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Beispiel 2 3-Methyl-5-phenyl-1-(2-pyridyl)-pyrazol-4-essigsäure 6,0
g 3-Benzoyl-lävulinsärethylester, 2,7 g 2-Hydrazinopyridin und 25 ml Eisessig werden
3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man engt das Reaktionsgemisch ein, löst den Rückstand
in Benzol, schüttelt die benzolische Lösung mit Wasser aus und engt die mit Natriumsulfat
getrocknete benzolische Phase im Vakuum wieder ein. Der Rückstand wird aus Cyclohexan
und Äthanol/Wasser umkristallisiert.
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Man erhält 5,0 g (64 % der Theorie) 3-Methyl-5-phenyl-1-(2-pyridyl)-pyrazol-4-essigsäureäthylester,
P. 89-90°C.
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Durch alkalische Verseifung analog dem Verfahren des Beispiels 1 erhält
man 3--Methyl-5-phenyl-1-(2-pyridyl)-pyrazol-4-essigsäure in 81 finger Ausbeute,
F. 182-183,5°C.
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3-Benzoyl-lävulinsäure-äthylester stellt man in an sich bekannter
Weise durch-Alkylierung von Benzoylaceton in absol. Dimethylformamid mit einem geringen
Überschuß Bromessigsäureäthylester in Gegenwart von Natriumhydrid her; Ausbeute
79 dO der Theorie. Kp.0,03 140-141 C; nD 1,5196.
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Beispiel 3 3-Methyl-5-phenyl-1-(3-pyridyl)-pyrazol-4-essigsäure Analog
dem Verfahren des Beispiels 2 erhält man aus 15 g 3-Benzoyl-lävulinsäureäthylester,
8,6 g 3-Hydrazinopyridin und 6,6 g Eisessig 3-Methyl-5-phenyl-i-(3-pyridyl)-yrazol-4
cssigsäureäthylester und nach der Verseifung 3-Methyl-5-phenyl-1-(3-pyridyl) pyrazol-4-essigsäure
in 89 %iger Ausbeute, F. 197-199°C.
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Beispiel 4 1-Phenyl-3,5-di-(2-furyl)-pyrazol-4-essigsäure 5,9 g 50
foiges Natriumhydrid (in Paraffinöl) werden in 200 ml absolutem Dimethylformamid
suspendiert und 25 g 1,3-Di-(2-furyl)-1,5-propandion werden zugetropft. Nach 2 Stunden
tropft man 24 g Bromessigsäureäthylester zum Reaktionsgemisch zu, rührt dieses 2
Tage bei Raumtemperatur und engt es im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in Benzol,
schüttelt die benzolische Lösung mit Wasser aus und engt die benzolische Phase wieder
ein. Der zurückbleibende rohe 3,3-Di-(2-furoyl)-propionsäureäthylester wird mit
14,6 g Phenylhydrazin und 9,6 g Eisessig wie in Beispiel 1 über den 1-Phenyl-3,
5-di-(2-furyl)-pyrazol-4-essigsäureäthylester zur 1-Phenyl-3,5-di-(2-furyl)-pyrazol-4-essigsäure
umgesetzt; Gesamtausbeute 48 %, F. 199-2020C.
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Beispiel 5 1,3-Diphenyl-5-(2-furyl)-pyrazol-4-essigsäure und 1,5-Diphenyl-3-(2-fur.yl)-pyrasol-4-essigsäure
Alkyliert man wie in Beispiel 4 40 g 1-Phenyl-3-.
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(2-furyl)-1,3-propandion mit 36 g Bromessigsäureäthylester und 23
g 20 %igem Natriumhydrid zu 3-Benzoyl-3-(2-furoyl)-propionsäureäthylester und
setzt
mit 28 g Phenylhydrazin in Eisessig um, erhält man über die Pyrazol-4-essigsäureäthylester,
die gemeinsam verseift werden, 43 g einer Mischung von 1,3-Diphenyl-5-(2-furyl)-pyrazol-4-essigsäure
(F. 183,5-184,5°C) und 1,5-Diphenyl-3-(2-furyl)-pyrazol-4-essigsäure etwa im Verhältnis
3:1 mit einem Mischschmelzpunkt von P. 166-174°C.
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Beispiel 6 1-Phenyl-3'5-di-(2-thienyl)-pyrazol-4-essigsäure Alkyliert
man 11,8 g 13-Di-(2-thienyl)-1,3-propandion, wie in Beispiel 4 beschrieben mit 996
g Bromessigsäureäthylester zu 3,3-Di-(2-thenoyl)-propionsäureäthylester, setzt mit
5,6 g Phenylhydrazin zu 1-Phenyl-3,5-di-(2-thienyl)-pyrazol-4-essigsäureäthylester
um und verseift, erhält man in 56 Gesamtausbeute 1-Phenyl-3,5-di-(2-thienyl)-pyrazol-4-essigsäure.
F. 216-218°C.
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Bispiel 7 1-Pheny1-3-(3-pyridyl)-pyrazol-4-essigsäure a) Man tropft
unter Rühren 40 g Phosphoroxychlorid bei -5 bis 1000 in 77 g absolutes Dimethylformamid
ein und rührt noch eine Stunde ohne Kühlung. Anschließend trägt man bei 25 bis 30°C
25 g 5-Acetylpyridin
-phenylhydrazon (F. 142-143°C) ein und erhitzt
das Reaktionsgemisch 2 1/2 Stunden auf Nach 70°C. Nach dem Abkühlen verdünnt man
das Reaktionsgemisch mit 60 ml Methanol und 35 ml Wasser und fällt mit einer Lösung
von 16,4 g Natriumperchloratmonohydrat in 40 ml Wasser 28 g [ J-Phenyl-3-( 3-pyridyl)-pyrazol-4-y
methylen7-dimethylammoniumperchlorat aus; Ausbeute 62,5 ffi der Theorie, F. 2080C.
Aus der Mutterlauge erhält man weitere 5 g der Verbindung.
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28 g des Perchlorats werden mit 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und der entstehende Niederschlag wird in der Kälte
abgesaugt. Man erhält 18 g (97 % der Theorie) 1-Phenyl-1-(3-pyridyl)-pyrazol-4-aldehyd,
F. 157-1580C.
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13,8 g des Aldehyds werden in 80 ml Äthanol suspendiert und mit 0,7
g Natriumborhydrid versetzt.
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Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur, engt
es im Vakuum auf ein kleines Volumen ein und versetzt es mit Wasser. Man erhält
13,6 g (97,5 1'c der Theorie) 4-Hydroxymethyl-1-phenyl-3-(3-pyridyl)-pyrazol, F.
133-134°c.
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c) 7,6 g der Hydroxymethylverbindung werden in 90 ml Benzol mit 35
g Thionylchlorid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man engt das Reaktionsgemisch
ein, versetzt es mit Benzol und engt es nochmals ein. Das zurückbleibende rohe 4-Chlormethyl-1-phenyl-3-(3-pyridyl)-pyrazol
wird mit 1,6 g Natriumcyanid in 50 ml Dimethylsulfoxid 15 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, anschließend mit Wasser verdünnt und mitChloro-SORE ausgeschüttelt und
die organische Phase wird eingeengt. Das zurückbleibende 1-Phenyl-3-(3-pyridyl)-pyrazol-4-acetonitril
(F. 133-1350C nach Em3çristallisation aus Ethanol) wird mit 120 ml 25 %iger Salzsäure
7 Stunden zum Sieden erhitzt, und die freie Säure-wird durch Abstumpfen mit Natronlauge
auf einen pH-Wert von 5 ausgefällt.
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Man erhält 7,8 g (92 % der Theorie) 1-Phenyl-3-(3-pyridyl)-pyrazol-4-essigsäure,
F. 217-219°C.
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Beispiel 8 Rezeptur für Tabletten 1 Tablette enthält: 50 mg 1-Phenyl-3,5-di-(2-furyl)-pyrazol-4-essigsäure
126 mg Maisstärke 320 mg Lactose 4 mg Magnesiumstearat
Der feingemahlene
und gesiebte Wirkstoff wird mit den anderen Bestandteilen vermengt und zu Tabletten
verpreßt.