DE2135134A1

DE2135134A1 - Neue triacyloxymethyl-acetoxy-steroide ii

Info

Publication number: DE2135134A1
Application number: DE19712135134
Authority: DE
Inventors: Hans-Guenter Dr Lehmann; Gerda Dr Mannesmann
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-07-10
Filing date: 1971-07-10
Publication date: 1973-07-26

Description

Neue Triacyloxymethyl-acetoxy-steroide II Zusatz zur Patentnnmeldung

P o 2 722

V { L L

In der Patentanmeldung

p 91 O~ ens o .

w c

werden neue (RO.CH2)3 acetoxy-Steroide der allgemeinen Formel beschrieben, worin sich einer der Roste R von höheren Oxycarbonsäuren und von Derivaten des Pyrans ableitet, und es wird ein Verfahren zu deren Herstellung vorgeschlagen7 das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen, in denen R Wesserstoff bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Oxycarbonsäure oder einem Pyranderivat umsetzt.
Als höhere Oxyearbonsäure sind solche mit einer oder auch mehreren Hydroxygruppen geeignet, insbesondere die Tiihydroxypivalinsäure. Als substituiertes Pyran wird das 2-Hydroxymethyl-3-hvdroxy-2.3-dihydropyran genannt.
Fiir viele Indikationen der medizinischen Praxis ist es erforderlich, daß der Steroidwirkstoff iu wasserlöslicher Form vorliegt. Bekanntemaßen wird in vielen Fällen die Wasserlöslichkeit dadurch erzielt, daß man einen Steroidalkohol z.B. mit einer Mineralsäure, vorzugsweise mit Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit Polycarbonsäuren, volzugweise Bernsteinsäure, verestert. Die hinwendung der so erhaltenen Ester als wasserlösliche Steroidwirksubs-tazzen erfolgt dann in Form ihrer Salze, z.B. als Alkalisalze. Weitere Möglichkeiten bestehen darin, dcf man einen Steroidalkohol mit z.B. Aminocsrbonsäuren, wie Aminoessigsäure, verestert oder in das Steroidmolekül eine basische Stickstoffgruppe, z.B. eine Aminogruppe, einführt und die so erhaltenen Ester bzw. N-substituierten Steroide als mineralsaure Salze, ,B, als Sulfat, Phosphat, llydrochlorid oder ähnliche Salze, anwendet.
Bei der Anwendung solcher wasserlöslichen Steroide ist jedoch zu beachten, daß bei bestimmten Indikationen die Verabfolsung ionischer Salze nachteilig; ist. Deshalb ist es von Vorteil, einen Steroidalkohol in eine wasserlösliche Form zu bringen, indem man als hydrophile Gruppen Glycosidreste einführt.
Diese Methode zur Herstellung wasserlöslicher Steroide hat insbesondere bei den herzwirksasen Steroiden große Bedeutung erlangt Bekanntlich ist die Herstellung solcher Steroidglycoside, die chemisch als Acetale aufzufassen sind, mit experimentellen Schwierigkeiten verbunden. Die Verknüpfung von Zuckern und Steroidalkoholon über die Acetalbindung wird üblicherweise in Gegenwart eines Überschusses von Silber- oder Quecksilbersalzen durchgeführt, deren Abtrennung nach erfolgter Umsetzung insbesondere bei der betriebsmäßigen Durchführung aufwendig ist.
Die Ausbeuten an geamnschtem Steroidglycosid sind nur gering.
Darüber hinaus besteht die Möglichkeit der Bildung von Epimerengemischen am Kohlenstoffatom 0-1 des Zuckermoleküls.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es somit, neue Wasser lösliche Steroide aufzufindvn, deren hydrophiler Substituent keinen ionischen Charakter hat, deren technische Herstellung weniger aufwendig ist und gleichzeitig höhere Ausbeuten an geamnschtem wasserlöslichen Steroid liefert.
Es wurde nun gefunden, daß (RO.CH2)3-acetoxy-Steroide, die in der 4.5-Stellung epoxydiert sind, gleichfalls die gewünschten Eigenschaften besitzen und pharmakologisch wirksam sind.
Die weitere Ausbildung der Patent anmeldung

E yA:-

g ^1 ?o 22~2 betrifft

somit neue (RG.CH2)3-acetoxy-4ß.-epoxy-Steroide der allge- meinen Formel worin einer der Feste R der Acylrest einer höheren Oxycarbonsäure oder ein substituierter Pyranrest, R1 eine Hydroxygruppe und R2 Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, wobei sich der Acylrest von einer aliphatischen oder aronatischen Carbonsäure mit 1-12 Sohlenstoffatomen herleitet, oder R1 und R2 gemeinsam einen ß-standigen Oxidoring und die Substituenten in 3- und 15-Stellung a- oder ß-ständig sein können und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen durch Umsetzung von entsprechenden Verbindungen, in denen R Wasserstoff, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und die Substituenten in 3- und 15-Stellung a- oder ß-ständig sein können, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Oxycarbonsäure oder einem Pyranderivat, dadurch gekennzeichnet, daß man anstelle von in 4.5-Stellung gesättigten oder ungesättigten Steroiden von 4R.5-Epoxy-Steroiden ausgeht.
Das Molekül der Ausgangs steroide kann desweiteren in üblicher Weise substituiert sein. Als mögliche Substituenten seien beispielsweise genannt zusätzliche freie oder veresterte a- oder ß-konfirierte Hydroxygruppen in 1-; 6-, 11-, 12-, 17-, 14-, 1- oder 16-Stellung, eine Ketogruppe in 11- oder 12-Stellung, eine~weitere Epoxygruppe in vorzugsweise 14.15-Stellung, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen in 1-, 16- oder 18-Stellung, oder Halogenatome, vorzugsweise Chlor oder Fluor, in 2-, 4-, 6- oder 9-Stellung. In den Ringen A, B, C und D können die Ausgangssteroide gesättigt oder ungesättigt, z.B. in 1-, 9(11)-, 14(15)- oder 16-Stellung, sein.
Neben den Steroide der Androstan- und Pregnanreihe sind auch solche geeignet, die in 17-Stellung durch die Cholesterin- oder Ergosterin-Seitenkette oder den ß-ständigen Butenolidring substituiert sind.
Die Durchführung der Veresterung erfolgt nach Methoden, wie sie dem Fachmann dafür allgemein geläufig sind. Vorzugsweise löst man das Trihydroxinethylacetoxy-Steroid in einer organischen Base, z.B. in Pyridin oder Öbllidin, versetzt diese Lösung mit einem Überschuß an Carbonsäurehalogenid, wie z.B.
das Carbonsäurechlorid, und läßt das Reftionsgemisch' bei vorzugsweise Raumtemperatur reagieren. Der BeaI£tionsablauf wird zur genauen Endpunktsbestimmung der gewümnschten Veresterung zweckmäßigerweise im Dünnschichtchromatogr-amin analytisch verfolgt.
Die Einführung eines substituierten Pyranrestes erfolgt gleichfalls nach an sich bekannten Methoden Vorzugsweise löst man das Trihydroxymethylacetoxy-Steroid in Tetrahydrofuran und versetzt mit einem Überschuß von Tri-O-acetyl-D-glucal in Gegenwart von Phosphorochlorid. Das Reaktionsprodukt wird in Alkohol gelöst und die Acetoxygruppen werden durch milde alkalische Hydrolyse, z.B. mit Kaliumbicarbonat, abgespalten.
Dem Reaktionsgemisch können auch zusätzlich Lösungsvermittler oder Verdünnungsmittel, die gegen die erfindungsgenäß anwendbaren Reciktionspartner indifferent sind, zugesetzt werden. Beispielsweise genannt seinen insbesondere Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform u.ä., oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Äther, wie Diäthyläther, Dioxan u.ä.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind wertvolle wasserlösliche Arnneimittelwirkstoffe.
Das nacholgende Ausführungsbeispiel erläutert die Erfindung: Beispiel 1: Man acyliert 250 mg 3ß-[Tri-(hydroxymethyl)-acetoxy]-4ß. acetoxy]-4ß.5, 14.15ß-diepoxy-5ß,14ß-card-20(22)-enolid in 3 ml absolutem Pyridin mit o,6 g Triacetoxivalylchlorid 3 Tage bei Raumtemperatur, gießt das Reaktionsgemisch in Eiswasser ein, extrahiert mit Methylenchlorid-, trocknet die organische Phase und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 70 ml Methanol, gibt eine Lösung von o,5 g Natriumbicarbonat in 15 ml' Wasser hinzu und läßt 10 Tage bei Raumtemperatur stehen. Man verdünnt mit 200 ml Wasser und extrahiert 3 mal mit äe 50 ml Chloroform und danach 3 mal mit Chloroform, das 10 % Äthanol enthält. Die Extrakte werden eingeengt.
Nach chromatographischer Trennung auf Silicagel-Platten eluiert man mit Chloroform/Essigester 1:1 das Kieselgel der herausgeschnittenen Zone, zieht den Extrakt im Vakuum zur Trockne ab, verreibt mit Essigester und saugt ab. Man erhält 41 mg 3ß[[Bis-(hydroxymethyl)]-[tris-(hydroxymethyl)-acetoxymethyl]-acetoxy}-4ß. 5 ; 14. 158-di epoxy-'iß , 14B-card-20(22)-enolid vom Schmelzpunkt 118-122 CC (Zersetzung).

Claims

Patentansprüche

1) weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß Patentanmeldung u P 21 zur

Herstellung von (RO.CH2)3-acetoxy-4ß.5 epoxy-Steroiden der allgemeinen Formel worin einer der-R¢te R der Acylrest einer höheren Oxycarbonsäure oder ein substituierter Pyranrest, R1 eine Hydroxygruppe und R2 Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, wobei sich der Acylrest von einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit 1-12 Kohlenstoffatomen herleitet, oder R1- und R2 gemeinsam einen B-ständigen Oxidoring und die Substituenten in 3- und 15-Stellung, a- oder ß-ständig sein können, durch Umsetzung von entsprechenden Verbindungen, in denen R Wasserstoff, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und die Substituenten in 3- und 15-Stellung a- oder ß-ständig sein können, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Oxyearbonsäure oder einem Pyranderivat, dadurch gekennzeichnet, daß man anstelle von in 4.5-Stellung gesättigten oder ungesättigten Steroide von 4ß.5-Epoxy Steroiden ausgeht.

2) (RO.CH2)5-Acetoxy-4ß.5-epoxy-Steroide der allgemeinen Formel worin einer der Reste R der Acylrest einer höheren Oxycarbonsäure oder ein substituierter Pyranrest, R1 eine Hydroxygruppe -und R2 Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, wobei sich der Acylrest von einer aliphatischen oder aromatische Carbonsäure mit 1-12 Kohlenstoffatomen herleitet, oder R1 und R2 gemeinsam einen ß-ständigen Oxidoring und die Substituenten in 3- und 15-Stellung «- oder ß-ständig sein können.

3) 3ß-{[Bis-hydroxymethyl)]-[tris-(hydroxymethyl)-acetoxymethyl]-acetoxy}-4ß.5-jl4.15ß-diepoxy-5ß.14ß-card-20(22)-enolid.

4) Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 2 und 3.