**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin R1 und R3 eine Hydroxygruppe oder eine leicht zur Hydroxygruppe spaltbare verätherte oder veresterte Hydroxygruppe und R21 eine leicht spaltbare veresterte Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.2
die Hydroxygruppe in 21-Stellung verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R3 eine leicht zur Hydroxygruppe spaltbare verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein aus einer Verbindung der Formel II erhaltenes 1,3-Diol der Formel I veräthert oder verestert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung eines 1,3-Diols der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem nach dem Verfahren von Anspruch 1 erhaltenen 1,3-Diäther die Äthergruppen abspaltet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1,3-Diol der Formel I diacetyliert.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pregnanderivaten der Formel
EMI1.3
worin R1 und R3 eine Hydroxygruppe oder eine leicht zur Hydroxygruppe spaltbare verätherte oder veresterte Hydroxygruppe; und R20 eine leicht spaltbare veresterte Hydroxymethylgruppe bedeutet.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Äthergruppen, die sich leicht, d. h., ohne Veränderung an anderen Stellen des Moleküls spalten lassen, beispielsweise solche der Formel RXO-C(RJ,RZ > O-, wobei RJ Wasserstoff oder Cl-6-Alkyl, Rx und RZ Ci s-Alkyl oder Rx und RZ gemeinsam C3-6-Alkylen bedeuten. Beispiele für solche Reste sind Tetrahydropyran2-yloxy, Methoxymethoxy. Beispiele veresterter Hydroxygruppen R1 und R3 sind Formyloxy und C2X-Alkanoyloxy- gruppen wie Acetoxy. Beispiele veresterter Hydroxymethylgruppen R20 sind Formyloxymethyl- und C24-Alkanoyloxy- methylgruppen, wie Acetoxymethyl, sowie Brommethyl und p-Toluolsulfonyloxymethyl.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.4
die Hydroxymethylgruppe in 20-Stellung verestert.
Die Verbindungen der Formel II können wie in der deutschen Offenlegungsschrift 2 746 107 beschrieben hergestellt werden.
In einer Verbindung der Formel I enthaltene freie 1- und 3-Hydroxygruppen können veräthert oder verestert werden, z.B. durch Behandlung mit Dihydropyran in Gegenwart katalytischer Mengen p-Toluolsulfonsäure (zwecks Herstellung eines Tetrahydropyranyläthers) oder durch Behandlung mit einem Säureanhydrid wie Acetanhydrid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin (zwecks Herstellung des 3-Mono- oder 1,3-Diacetats). Andererseits können Äthergruppen in 1- und 3-Stellung einer Verbindung der Formel I, z.B. durch Behandlung mit Säuren, abgespalten werden.
Die Verbindungen der Formel I sind Zwischenprodukte für die Herstellung von Derivaten des Cholecalciferols (Vit
amin D3), z. B. von la-Hydroxycholecalciferol und 1a,25-Di- hydroxycholecalciferol.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 100 mg (20S)-la,3P-Diacetoxy-21- hydroxy-20-methyl-pregn-5-en in 0,5 ml trockenem Pyridin wurde bei 0 eine Lösung von 55,1 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid in 0,2 ml trockenem Pyridin zugefügt. Nach 6 Stunden Belassen bei 0 wurde das Gemisch auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde der Reihe nach mit 2N Salzsäure, Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Der nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen resultierende Rückstand ergab durch Chromatographie an 3,5 g Kieselgel mit Hexan/Äther 4:1 100 mg einheitliches (20S)-la,3ss-Diacetoxy-20-methyl-21-p-toluol- sulfonyloxy-pregn-5-en.
Das Produkt schmolz nach Umkristallisation aus Äther bei 168-170 ; [a]D = 20,80 (c = 0,5, CHCl3).
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,54 g (20S)-la,3 P-Diacetoxy-21- hydroxy-20-methyl-pregn-5-en und 0,825 g Tetrabromkohlenstoff in 10 ml Äther wurde mit 0,625 g Triphenylphosphin versetzt und das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Nach Verdünnen mit Äther wird von unlöslichem Material abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an 15 g Kieselgel mit Hexan/Äther 9:1 chromatographiert. Es resultierten 0,55 g einheitliches (20S) 21-Brom-la,3ss-diacetoxy-20-methyl-pregn-5-en als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 75-76 " ; [a]D = -13,8" (c = 0,5,CHCb).
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of compounds of the formula
EMI1.1
wherein R1 and R3 represent a hydroxyl group or an etherified or esterified hydroxyl group which is easily cleavable to the hydroxyl group and R21 is an easily cleavable esterified hydroxyl group, characterized in that in a compound of the formula
EMI1.2
the hydroxy group esterified in the 21-position.
2. The method according to claim 1, for the preparation of a compound of formula I, wherein R1 and R3 is an ethereal or esterified hydroxy group which is easily cleavable to the hydroxyl group, characterized in that a 1,3-diol of the formula obtained from a compound of the formula II I etherified or esterified.
3. The method according to claim 1, for the preparation of a 1,3-diol of the formula I, characterized in that the ether groups are split off in a 1,3-diether obtained by the process of claim 1.
4. The method according to claim 2, characterized in that a 1,3-diol of the formula I is diacetylated.
The present invention relates to a process for the preparation of new prognane derivatives of the formula
EMI1.3
wherein R1 and R3 are a hydroxyl group or an etherified or esterified hydroxyl group which is easily cleavable to the hydroxyl group; and R20 represents an easily cleavable esterified hydroxymethyl group.
Within the scope of the present invention, ether groups that are easily, i. that is, can be cleaved at other positions in the molecule without modification, for example those of the formula RXO-C (RJ, RZ> O-, where RJ is hydrogen or Cl-6-alkyl, Rx and RZ Ci s-alkyl or Rx and RZ together C3-6-alkylene. Examples of such radicals are tetrahydropyran2-yloxy, methoxymethoxy. Examples of esterified hydroxyl groups R1 and R3 are formyloxy and C2X-alkanoyloxy groups such as acetoxy. Examples of esterified hydroxymethyl groups R20 are formyloxymethyl and C24-alkanoyloxy-methyl groups, such as Acetoxymethyl, as well as bromomethyl and p-toluenesulfonyloxymethyl.
According to the invention, the compounds of the formula I are prepared by reacting in a compound of the formula
EMI1.4
the hydroxymethyl group is esterified in the 20-position.
The compounds of formula II can be prepared as described in German Offenlegungsschrift 2,746,107.
Free 1- and 3-hydroxy groups contained in a compound of formula I can be etherified or esterified, e.g. by treatment with dihydropyran in the presence of catalytic amounts of p-toluenesulfonic acid (to produce a tetrahydropyranyl ether) or by treatment with an acid anhydride such as acetic anhydride in the presence of a base such as pyridine (to produce 3-mono- or 1,3-diacetate). On the other hand, ether groups in the 1- and 3-position of a compound of formula I, e.g. by treatment with acids.
The compounds of formula I are intermediates for the preparation of derivatives of cholecalciferol (Vit
amine D3), e.g. B. of la-hydroxycholecalciferol and 1a, 25-di-hydroxycholecalciferol.
example 1
A solution of 55.1 mg of p-toluenesulfonic acid chloride was added to a solution of 100 mg (20S) -la, 3P-diacetoxy-21-hydroxy-20-methyl-pregn-5-ene in 0.5 ml of dry pyridine at 0 0.2 ml of dry pyridine added. After 6 hours at 0 the mixture was poured onto ice water and extracted with ether. The extract was washed in sequence with 2N hydrochloric acid, water, saturated NaHCO3 solution and water. The residue resulting from drying over sodium sulfate and concentration gave by chromatography on 3.5 g of silica gel with hexane / ether 4: 1 100 mg of uniform (20S) -la, 3ss-diacetoxy-20-methyl-21-p-toluene-sulfonyloxy- pregn-5-en.
The product melted after recrystallization from ether at 168-170; [a] D = 20.80 (c = 0.5, CHCl3).
Example 2
A solution of 0.54 g (20S) -la, 3 P-diacetoxy-21-hydroxy-20-methyl-pregn-5-ene and 0.825 g of carbon tetrabromo in 10 ml of ether was mixed with 0.625 g of triphenylphosphine and the mixture for 16 hours leave at room temperature. After dilution with ether, insoluble material is filtered off. The filtrate is concentrated in vacuo and the residue is chromatographed on 15 g of silica gel with hexane / ether 9: 1. This gave 0.55 g of uniform (20S) 21-bromo-la, 3ss-diacetoxy-20-methyl-pregn-5-ene as a colorless powder with a melting point of 75-76 "; [a] D = -13.8" ( c = 0.5, CHCb).