DE2135025A1 - Keimarmes, fhessfähiges Pankreatm präparat und ein Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

Keimarmes, fhessfähiges Pankreatm präparat und ein Verfahren zu dessen Herstellung

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DE2135025A1 DE19712135025 DE2135025A DE2135025A1 DE 2135025 A1 DE2135025 A1 DE 2135025A1 DE 19712135025 DE19712135025 DE 19712135025 DE 2135025 A DE2135025 A DE 2135025A DE 2135025 A1 DE2135025 A1 DE 2135025A1
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    • C12N9/94—Pancreatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

CIBA-GEIGY AG BASEL (SCHWEIZ)
Case 4-7117
Deutschland
Keimarmes, fließfähiges Pankreatinpräparat und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Gegenstand der Erfindung ist ein keimarmes, fliessfähiges Pankreatinpräparat, das im Vergleich zu ungereinigtem Pankreatin eine praktisch unveränderte Enzymaktivität aufweist, und ein Verfahren zu dessen Herstellung. "
Pankreatin ist bekannterweise ein Enzymsystem, das aus Bauchspeicheldrüsen isoliert wird. Seine Enzymwirksamkeit setzt sich aus einem Amylase-, Lipase- und einem Trypsin- und Chymotrypsin-(proteolytischen) Anteil zusammen. Empfindliche
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Organextrakte, so auch das Pancreatin, sind meist mit pathogenen Keimen, vrelche bereits im zu extrahierenden Organmaterial vorhanden sind, oder während der Herstellung kontaminiert. Pur die Verwendung der Extrakte am Menschen sollten jedoch keine Enterobakterien und Pseudomonaden (in 1 g) und Salmonellen (in 10 g) nachweisbar sein. Auch sollte die Gesamtkeimzahl nicht grosser als 10'OOO/g sein. Viele Handelspräparate zeigen jedoch, dass diese Forderungen in bezug auf Kontaminierung kaum einzuhalten sind, wenn gleichzeitig eine hohe Fermentaktivität im Präparat vorhanden sein soll. Dies wird bedingt durch das sehr empfindliche Fermentsystem, das z.B. bei üblicher Sterilisation mit Wärme oder Aethylenoxid, aber auch durch Bestrahlung mindestens teilweise zerstört wird. Schliesslich sind käufliche Präparate nur wenig fliessfähig-, d.h. sie zeigen ein schlechtes technologisches Verhalten be-. züglich der weiteren Verarbeitung zu festen Darreichungsformen.
Es wurde nun gefunden, dass man ein keimarmes und zugleich gut fliessfähiges Pankreatinpräparat mit unveränderter.Enzymwirksamkeit erhalten kann, wenn man ein kontaminiertes Pankreatinpräparat mit einer wässrigen Lösung oder gegebenenfalls einer stabilisierten Emulsion eines niederaliphatischen Ketons, vorzugsweise mit >-6 Kohlenstoffatomen, in erster Linie Butan-2-on, oder eines halogenierteh Kohlenwasserstoffs mit einem Siedepunkt zwischen 15° und 1000C, ins-
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besondere 50-600C, in erster Linie Methylenchlorid oder Chloroform, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Verdickungsmittels, zu einer plastischen Masse verarbeitet und diese in zerkleinertem Zustand bei einer Temperatur unterhalb 40 C trocknet. Man erhält so ein keimarmes Granulat, das ausgezeichnete Friesseigenschaften aufweist und sich leicht zu festen Darreichungsformen, wie Tabletten, Dragees usw., verarbeiten lässt.
Zur Durchführung des Verfahrens stellt man vorteilhaft vorerst eine wässrige Lösung oder eine Emulsion des Ketons bzw. des halogenierten Kohlenwasserstoffrestes her, die mit Vorteil ungefähr 10-25$ Wasser enthält. Dabei verwendet man zweckmässig zur Stabilisierung bzw. als Verdickungsmittel ein Cellulosederivat, insbesondere Methylhydroxypropylcellulose, Aethylhydroxypropylcellulose, z.B. "Klucel" oder "Methocel HG 60", in einer Menge von vorteilhafterweise 2-10$, vorzugsweise ungefähr j5$· Diese Lösung bzw. Emulsion gibt man zum Enzympräparat, sodass in der Mischung etwa 10-30$, bevorzugt 10-15$, Wasser bezogen auf das Enzym vorhanden ist, und ver-, arbeitet die Mischung in üblicher Weise, z.B. durch Kneten oder intensives Mischen, bis eine homogene, plastische Masse entsteht. Diese wird dann in üblicher V/eise zerkleinert, z.B. durch ein Sieb gepresst oder geschlagen und in einem Luftstrom getrocknet. Das so erhaltene Granulat wird, falls nötig oder erwünscht, weiterhin, z.B. durch Mahlen, zerkleinert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das ver-
fahrensgemäGG erhältliche keimarme, fließfähige Pankreatin-
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präparat, das im Vergleich zu ungereinigtem Pankreatin eine unveränderte Enzymaktivität aufweist, insbesondere solche mit einer Amyläseaktivität von über J5 χ 10 m.i.E./g, einer Lipaseaktivität von über 40O1OOO m.i.E./s und einer Trypsin- und Chymotrypsinaktivität (proteolytische Aktivität) von zusammen über 25ΌΟΟ m.i.E./g und in dem in 1 g weniger als 10 Enterobakterien und in 10g keine Salmonellen mehr nachgewiesen werden können und das eine Gesamtkeimzahl von weniger als 101OOO per Gramm aufweist.
In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher beschrieben, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
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Beispiel 1:
100 kg Chloroform werden mit 3 kg Hydroxypropylcellulose-äther versetzt. Durch Zugabe von 20 kg Wasser wird eine Emulsion hergestellt.
150 kg Pankreatin werden mit dieser Emulsion in einem entsprechenden Kneter oder Mischer zu einer plastischen, granulierfähigen Masse verarbeitet. Das feuchte Granulat wird bei Temperatur <40°C und Luftfeuchtigkeit <25# getrocknet und, falls nötig, durch-Mahlung.auf die gewünschte Korngrösse gebracht .
Beispiel 2;
Λ kg Aethylhydroxyathylcellulose werden in 120 kg Methylonchlorid suspendiert und mit 25 kg Wasser emulgiert.
150 kg Pankreatin werden mit dieser Emulsion in einem entsprechenden Kneter oder Mischer zu einer plastischen, granulierfähigen Masse verarbeitet. Das feuchte Granulat wird bei Temperatur <40 G und Luftfeuchtigkeit <25$ getrocknet und, falls nötig, durch Mahlung auf die gewünschte Korngrösse gebracht .
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Beispiel 3:
2,5 kg Methylhydroxypropylcellulose werden mit 80 kg Aceton und 20 kg Wasser gelöst.
150 kg Pankreatin werden mit dieser Emulsion in einem entsprechenden Kneter oder Mischer zu einer plastischen, granulierfähigen Masse verarbeitet. Das feuchte Granulat wird bei Temperatur <40°C und Luftfeuchtigkeit <25$ getrocknet und, falls nötig, durch Mahlung auf die gewünschte Korngrösse gebracht. ■
Beispiel 4:
3 kg Methylhydroxypropylcellulose werden in 100 Liter Methylenchlorid suspendiert und mit 20 Liter Wasser emulgiert. Weiterverarbeitung mit I50 kg Pankreatin wie unter Beispiel 1.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    1. Ein keimarmes, gut f liessfäliiges Pankreatinpraparat, das im Vergleich zu ungereinigtem Pankreatin eine unveränderte Enzymaktivität aufweist.
    2. Ein gut fliessfähiges Pankreatinpraparat mit einer Amylaseaktivität von über 3x 10' m.i.E./g, einer Lipaseaktivität von über 400f000 m.i.E./s und einer Trypsin- und Chymotrypsinaktivitat von zusammen über 25T000 m.i.E./g und in dem in 1 g weniger als 10 Enterobakterien und Pseudomona-
    den und in 10 g keine Salmonellen mehr nachgewiesen werden können, und das eine Gesamtkeimzahl von weniger als 10'000 per Gramm aufweist.
    ~5. Verfahren zur Herstellung eines keimarmen, gut fliessfähigen Pankreatinpräparates, das im Vergleich zu ungereinigtem Pankreatin eine unveränderte Enzymaktivität aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein kontaminiertes Pankreatinpraparat mit einer wässrigen Lösung oder gegebenenfalls einer stabilisierten Emulsion eines niederaliphatischen Ketons oder eines halogenierten Kohlenwasserstoffes mit einem Siedepunkt zwischen 15 und 100 C zu einer plastischen Masse verarbeitet und diese in zerkleinertem Zustand bei einer Temperatur unterhalb 4o°C trocknet. ■
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    4'. Verfahren gemäss Anspruch ~5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen halogenierten Kohlenwasserstoff mit einem
    Siedepunkt zwischen J>0 und βθ C verwendet.
    5. Verfahren gemäss Anspruch Λ, dadurch gekennzeichnet, dass man Methylenchlorid "oder Chloroform verwendet.
    6. Verfahren gemäss Anspruch J5.» dadurch gekennzeichnet, dass man ein niederaliphatisches Keton mit J5-6 Kohlenstoff-
    atomen verwendet.
    7. · Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Butan-2-on verwendet,
    β.- Verfahren gemäss einem der Ansprüche 3-7, dadurch
    gekennzeichnet, dass man eine 10-25^ Wasser enthaltende stabilisierte Emulsion oder Lösung verwendet.
    9« - Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Emulsion oder Lösung zur Stabilisierung oder Verdickung ein Cellulosederivat enthält.*
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    10. Verfahren gemäss Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass man als Cellulosederivat Methylhydroxypropyl- oder Aethylhydroxypropylcellulose verwendet.
    11. Verfahren gemäss den Ansprüchen 8-10, dadurch gekennzeichnet, dass die stabilisierte Emulsion oder Lösung 2-10$ des Cellulosederivate enthält.
    12. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, a dass die stabilisierte Emulsion oder Lösung 3$ des Cellulosederivate enthält.
    13. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 3-12, dadurch gekennzeichnet, dass man das kontaminierte Pankreatin mit soviel Lösung bzw. Emulsion vermischt, dass 10-j50$ Wasser bezogen auf das Enzym in der Mischung vorhanden sind.
    14. Verfahren gemäss Anspruch ±J>, dadurch gekennzeichnet, % dass'in der Mischung 10-15$ Wasser vorhanden sind.
    15· Verfahren gemäss einem der Beispiele 1-4.
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    16. Die nach dem Verfahren der Ansprüche erhältlichen Pankreatinpräparate.
    17·- Die nach dem Verfahren der Ansprüche erhaltenen Pankreatinpräparate.
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