DE2131826A1 - Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

SANDOZ AG.

Basel Case 6OO-638O

Patentanwälte

Dr. W. Scfiofk, Dipping, p. w

Dfpi.-lng. G. Dannenberg

Dr. V. Schmiad-Kowarzik

Dr. P. Weinhoid, Dr. D. Gudel

6 Frankfurt/M., Gr. hdmhthtm Str.

Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,

R, NO R₁

N-N-C-CN

R R₂

worin R, und Rp unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, R, die Gruppe -(R₁-)-CH -X und R. die Gruppe -(R^)-CH

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- 2 - 6OO-658O

oder -(R₁-)-CH -X bedeuten oder R und R^, zusammen mit dem Stickstoffatom Gruppen der Formeln

c"

Ii

bilden, worin Rp. eine geradekettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, X für Gruppen der Formeln -ONOp oder -OCOR,- und Rg für eine unsubstituierte oder durch 1 bis 3 Fluor oder Chloratome substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, R_ eine Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, ρ für 4,5 oder 6 und q für 0 oder 1 stehen, mit der Massgabe, dass sich der Substituent in der Formel III, falls q für 0 steht, nicht am Kohlen- . fe stoffatom befindet, das dem Stickstoffatom benachbart ist, sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Erfindungsgemäss kann man

a) zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen der Formel

Ro A R₁

-N-C-CN IV

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- 3 - 600-6^80

worin R₁ und R obige Bedeutung besitzen, Rg für eine Gruppe der Formel -(R,-) -CH₀-Y und R für Gruppen der Formeln -(R^)-CH, oder -(R_)-CHp-Y stehen oder Rg und R zusammen mit dem Stickstoffatom Gruppen der Formeln

II' III'

bilden, worin R₁-, R„, ρ und q obige Bedeutung besitzen, A für Wasserstoff oder eine Nitrosogruppe steht und Y eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OCORr bedeutet, worin R, obige Bedeutung besitzt, mit der

Massgabe, dass, falls Y für eine Gruppe der Formel -OCOR^ steht, A Wasserstoff bedeutet, nitriert oder

b) zu Verbindungen der Formel

R¹ NO ^i

- I - C - CN ^Ib

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gelangen, worin R, und Rp obige Bedeutung besitzen und R.I für eine Gruppe der Formel -(R^)-CH₂-OCOR₆ und für Gruppen der Formeln -(R₁-)-CH oder -(Rc)₂ stehen oder R' und Rl zusammen mit dem Stickstoffatom Gruppen der Formeln

-OCOR₆

11« I in"

bilden, worin R , R^, R^, ρ und q obige Bedeutung

5 ο (

besitzen, indem man Verbindungen der Formel

r: no I

-N-C- CN _IV,

R«

worin R₁ und R obige Bedeutung besitzen, Rg für eine Gruppe der Formel -(R₅J-CH₂OH und R' für Gruppen Formeln -(R_)-CH-. oder -(R-J-CH₀OH stehen oder RA und R'
Formeln

N-(R₇J-OH

II"¹ III'

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bilden, worin R_, R„, ρ und q obige Bedeutung besitzen,

5 (
mit Verbindungen der Formel

R₆-CO-Z V

worin Z für ChIor; Brom oder eine Gruppe der Formel -0-CO-R/- steht, worin R,- obige Bedeutung besitzt, . unter sehwach sauren Bedingungen oder in Abwesenheit von Säuren umsetzt.

Die im Abschnitt a) beschriebene Nitrierung von Verbindungen der Formel IV wird unter Verwendung von an sich bekannten Nitrierungsmitteln, beispielsweise rauchender oder konzentrierter Salpetersäure oder vorzugsweise einem Gemisch von Salpetersäure oder eines Metallnitrats mit einem Anhydrid einer Carbonsäure mit J5-8 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit Essigsäureanhydrid durchgeführt. Die Nitrierung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -70°und +50⁰C* insbesondere, zwischen

das Reafcxionsgemisch jedoch

-15 und +20⁰C durchgeführt, wobei/vorzugsweise/ein Ueberschuss des Carbonsäureanhydrids oder eines Gemisches der Carbonsäure und des Anhydrids als Lösungsmittel enthält'. · Falls erwünscht, können auch andere inerte organische Lösungsmittel, beispielsweise cyclische Aether, insbesondere Tetrahydrofuran, anwesend sein. Weder das Nitrierungsmittel noch die Reaktionstemperatur und das Lösungsmittel sind für das Gelingen der Reaktion kritisch.

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Das im Abschnitt b) beschriebene Verfahren wird unter schwach sauren Bedingungen oder in Abwesenheit von Säure durchgeführt, um eine Cyclisierung des Endproduktes zu verhindern. Bei Verwendung des Anhydrids einer nicht halogenierten Carbonsäure als.Acylierungsmittel erhält man ein schwach saures Reaktionsmedium, und es ist überflüssig, hierbei besondere Vorkehrungen zu treffen. Falls jedoch als Acylierungsraittel das Anhydrid einer halogenierten Säure oder das Säurehaiogenid einer unsubstituierten oder durch Halogen substituierten Säure verwendet wird, wodurch ein stark saures Reaktionsmedium entstehen könnte, ist es notwendig, die freie Säure zu - ·■ .

binden. Dies erreicht man durch Zusatz eines anorganischen oder organischen säurebindenden Mittels,

bi

beispielsweise Pyridin oder Natriumcarbonat. Die Umsetzung viird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10° . und +50⁰C durchgeführt, doch ist die Reaktionstemperatur nicht kritisch. Die Anwesenheit eines Lösungsmittels ist k nicht notwendig, doch ist es günstig, wenn die Umsetzung in Gegenwart eines inerten nicht sauren Lösungsmittels, insbesondere eines halogenierten niederen Alkans mit 1-6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methylendichlorid, durchgeführt wird. Falls erwünscht, kann für die Reaktion das Anhydrid einer nicht halogenierten Säure im Ueberschass verwendet, werden.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Verdampfen des Reaktionsgemisches isoliert und auf an sich bekannte Weise durch Salzbildung oder Umkristallisieren gereinigt werden,

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BAD ORIGINAL

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Die im Verfahren des Abschnittes a) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IVa (Spezialform von Verbindungen der Formel IV)

R^

-N-N-C-CN IVa

worin Rg, R und A obige Bedeutung besitzen und R' und R' unabhängig voneinander jeweils für Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Massgabe, dass, falls Y in den Substituenten Rg und R jeweils eine -OCOR^-Gruppe bedeutet, A für Wasserstoff steht, sind neu und können unter Verwendung der nachfolgenden Verfahren hergestellt werden.

Erfindungsgemäss kann man entweder

α) zu Verbindungen der Formel IV'a (Spezialfall von Verbindungen der Formel IVa)

^N - N - C - CN IV'a

^₁/ I,

^R9 ^R2

worin Rg, R', Rj^ und R' obige Bedeutungen besitzen, gelangen, indem man Verbindungen der Formel IVb,

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- a - . 600-6580

H R'

I I ^λ IVb

- N - C - CN - ^XVD

9 ^R2

worin R₁ ¹ $ RA* ^Rs ¹^ ^RQ ^obise Bedeutungen besitzen, nitrosiert, oder

ß) zu Verbindungen der Formel IV''a (Spezialfall von Verbindungen der Formel IVa)

i¹ fl

i¹

>"-9-^CN IVa

worin R', R', R' und Rl obige Bedeutungen besitzen, gelangen, indem man Verbindungen der Formel IV b mit Verbindungen der Formel V unter schwach sauren Bedingungen oder in Abwesenheit von Säure umsetzt, oder

zu Verbindungen der Formel IVb (Spezialfall von Verbindungen der Formel IVa) gelangen, indem man Verbindungen der Formel VI,

.NNH VI

worin Rg und R' obige Bedeutungen besitzen, mit

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Verbindungen der Formel R' -CO-R', worin R' und R' obige Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Cyanid-Anions in einem wässerig-sauren Lösungsmittel umsetzt.

Das im Abschnitt α) beschriebene Verfahren wird auf an sich bekannte Weise unter Verwendung von salpetriger Säure durchgeführt. Diese salpetrige Säure bildet sich in situ bei Zugabe eines Alkalimetallnitrits zu Verbindungen der Formel IVb in einem wässerig-sauren Lösungsmittel. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise Wasser, doch kann auch ein Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Ketons der Formel Rj-CO-R', worin R' und R' obige Bedeutungen besitzen, oder eines niederen Alkanols mit Wasser verwendet werden. Die zum Ansäuern des Lösungsmittels verwendete Säure kann jede wasserlösliche anorganische oder organische Säure sein. Bevorzugt werden Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure. Die Reaktionstemperatur soll zwischen -15°und +20⁰C, vorzugsweise zwischen -10°und +15⁰C, betragen. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IV'a können auf an sich bekannte Weise beispielsweise durch Extraktion und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden.

Das im Abschnitt ß) beschriebene Verfahren kann unter den gleichen Bedingungen wie das Verfahren des Abschnittes

b) durchgeführt werden.

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Im Verfahren des Abschnittes 2Γ ) wird das Cyanid-Anion zweckmässigerweise durch Dissoziierung eines Alkalimetallcyanids in einem wässerig-sauren Lösungsmittel gebildet. Die Reaktionsbedingungen dieses Verfahrens entsprechen den Reaktionsbedingungen der im Abschnitt o) beschriebenen Nitrosierung.

Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel IV¹a ist es günstig, zunächst Verbindungen der Formel IVb herzustellen, und diese unter Benützung des gleichen wässerig-sauren Lösungsmittels sofort weiter zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV'a zu verwenden.

Die in den obigen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen sind bekannt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I besitzen ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften. Insbesondere bewirken die Verbindungen der Formel I eine Erweiterung der Herzkranzgefässe, wie dies Resultaten von Versuchen zu entnehmen ist, wobei der Blutfluss durch den vorderen absteigenden Ast der linken Coronararterie eines anästhetisierten Hundes nach Verabreichung der Wirksubstanz i.V. gemessen wird. Die Verbindungen der Formel I besitzen ebenfalls eine günstige Wirkung gegen Angina peotoris* wie dies der Erhöhung der .Coronardurohblutung und eine Erniedrigung der Sauerstoffaufnahm® durch den Herzmuskel ebenfalls bei einem an Hund nach Verabreichung der· liirksubstans sy,

® Verbindungen der Formel I können säesiialt zur 3 10S882-/1 S73.

BAD ORIGINAL

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handlung von Angina pectoris verwendet werden. Die täglich zu verabreichende Menge von Verbindungen der Formel I soll zwischen 0,7 und 50 mg betragen, wobei diese.Menge auch in kleinen Dosen zwischen 0,175 und 25 mg 2 bis 4mal täglich oder in Retardform verabreicht werden kann. Zur Behandlung der Angina pectoris ist es günstig, den Wirkstoff sublingual zu verabreichen.

Zur obigen Verwendung können Verbindungen der Formel I, worin R und R jeweils für Alkyl stehen, und R., und Hu zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperazinring der Formel II bilden, ebenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze verabreicht werden. Diese Salze sind grössenordnungsmässig gleich wirksam wie die freien Basen und können erhalten werden, indem man die freien"Basen mit einer geeigneten Säure umsetzt. Hierfür geeignete Säuren sind beispielsweise die Chlorwasserstoffsäure, Bromviasserstoff saure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Aepfölsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Furmarsäure/ Methansulfonsäure und Cyclohexylsulfonsäure. Verbindungen der Formel I, worin R und R eine andere Bedeutung als die einer Alkylgruppe besitzen, neigen dazu, in Gegenwart von starken Säuren zu cyclisieren. Es können jedoch trotzdem Salze von Verbindungen der Formel I, worin R und Rj, zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperazinring der Formel II bilden, erhalten werden, falls man diese mit

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BAD ORlGJNAl,

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schwächeren organischen Säuren behandelt.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, die Nitrogruppen enthalten,"insbesondere das 4-(N-^fT-cyanoäthyl/-N-nitroso)-amino-1-piperazinäthanolnitrat_f sowie diejenigen, worin R^ für eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.

Die Verbindungen der Formel I können oral in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Suspensionen, Sirupen und Elixieren oder parenteral in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Zusammensetzungen sollen neben den jeweiligen Anteilen an Verbindungen der Formel I pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische Hilfsstoffe, gegebenenfalls Granulierstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Netzmittel und Konservierungsmittel enthalten. Ueberdies können die pharmazeutischen Zubereitungen noch Farbstoffe, Aromastoffe, Süsstoffe usw. enthalten. Als Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten können hierbei Caleiumcarbonat, Natriumcarbonat, Milch, Zucker, Talk, als Granulierungsmittel und Zersetzungsmittel Stärke und Alginsäure als Bindemittel Stärke, Gelatine und als Gleitmittel Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk verwendet werden. Die Tabletten können unüberzogen oder überzogen sein, wobei der Ueberzug in an sich bekannter Weise aufgetragen wird und den Zweck hat, den Zerfall

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sowie Adsorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und hierbei eine Retardwirkung über längere Zeitspannen auszuüben. Als Suspendierungsmittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen kommen insbesondere Methylcellulose, Tragacanth und Natriumalginat, als Netzmittel Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat in Betracht. Ueberdies können auch Konservierungsmittel, wie p-Hydroxy-• benzoesäureäthylester verwendet werden. Die Kapseln können den Wirkstoff entweder allein oder zusammen mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin enthalten. Die bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung unter Berücksichtigung der Einfachheit der Herstellung und der Leichtigkeit der Verabreichung ist eine feste Zusammensetzung, insbesondere hartgefüllte Kapseln und Tabletten.

Die Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die gekennzeichnet ist durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I, entweder in Form der freien Base oder in Form von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

Eine Tablette, die geeignet ist, sublingual verabreicht zu werden und aus folgenden Bestandteilen besteht, kann auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.

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Bestandteil	Gewicht (rag)
4-[4-(1-Cyanoäthyl)-N-nltroso]
amino-l-piperazin-äthanol-nltrat	2,5
Mannitol	47,5
Lactose	47,0
Polyvinylpyrolidin	2,0
Magnesiumstearat	1,0

Eine andere für den gleichen Zweck geeignete Tablette kann folgende Bestandteile enthalten:

Bestandteil Gewicht (mg)

4-[N-(l-Cyanoäthyl)-N-nItroso]
amino-l-piperazin-äthanol-acetat 1,0

Mannitol · 48,0

Lactose 48,0

Polyvinylpyrolidin 2,0

Magnesiumstearat 1,0

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Beispiel It 4-(N-f1-cyanoäthyl3-N-nitroso)amino-lpiperazin-äthanol-nitrat

Eine Lösung von 6,42 g 4-(N-[l-cyanoäthylJ-N-nitroso)-aralno-1-piperazin-äthanol in 2 ml Tetrahydrofuran wird während 6 Minuten tropfenweise zu einer gerührten und gekühlten (-10°bis -5⁰C) Mischung von 11,9 ml Essigsäureanhydrid und 3*95 nil einer 90^-igen Salpetersäure zugefügt.

Das erhaltene Gemisch wird in Eiswasser, das einen Ueberschuss wässeriger Ammoniaklösung enthält, eingetragen. Das hierbei gebildete kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Danach wird dieses mehrmals mit Aether verrührt und die Aetheranteile vereinigt und abfiltriert. Nach teilweisem Entfernen des Aethers wird Heptan zugefügt, wobei das 4-(N-[1-cyanoäthyl]~N-nitroso)amino-l-piperazln-äthanol~ nitrat vom Smp. 58-60⁰C ausfällt. Durch Behandlung der freien Base mit Maleinsäure gelangt man zum 4-(N-[I-cyanoäthyl]-N-nitroso)araino-l-piperazin-äthanol-nitratmaleat vom Smp. 1O5-1O6°C.

Unter Verwendung des im obigen Beispiel beschriebenen Verfahrens und bei Ersatz des als Ausgangsverbindung verwendeten 4-(N-[1-cyanoäthyl]-N-nitroso)amino-lpiperazin-äthanols durch 4-(N-[l-cyanomethyl]-N-nitroso)-amino-1-piperazin-äthanol bzw. l-(N-[1-cyanoäthyl]-N-

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nitroso)amino-4~piperidinol bzw. 1-(N-[1-cyanoäthyl]-N-nitroso)amino-4-piperidinoäthanol bzw, N-(N-[1-cyanoäthyl] -N -nitroso )amino-N-imidodiäthanol bzw. 2»(N-[N-cyanomethyl-N-nitroso]araino-N-äthylamino)äthanol gelangt man zum 4-(N-[l-cyanomethyl]-N-nitroso)amino-l-piperazinäthanol-nitrat (Smp. des Maleats 110-112°C) bzw. 1-(N-[1-cyanoäthyl]-N-nitroso)amino-4-piperidinol-nitrat· bzw. l-(N-[ 1-cyanoäthyl]-N-nitroso )amin'o-4-piperidinoäthanol-nitrat bzw. N-(N-[1-cyanoäthyl]-N-nitroso)amino~ imiiiodiäthanol-Tfiitrat bzw. 2-(N-[N-cyanomethy 1-N-nitroso]-amino-N-äthylamino)äthanolnitrat.

Beispiel 2; 4-(N-f1-cyanoäthyl]-N-nitroso)amino»!» piperazin-äthanol-acetat

Zu einer Lösung von 1 g 4-(N-[1-cyanoäthyl]-N-nitroso)-amino-1-piperazin-äthanol in 10 ml Methylendichlorid fügt man 0,5 g Essigsäureanhydrid bei 5°C zu. Das erhaltene Gemisch wird zu J>0 ml Methylendichlorid zugefügt und die dabei erhaltene Lösung mit einer 10 ^-igen wässerigen Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und verdampft. Hierbei bleibt das 4-(N-[l-cyanoäthyl]-N-nitroso)-amino-1-piperazin-äthanol-acetat als ein schwach gelbes OeI zurück.

Unter Verwendung des im obigen Beispiel beschriebenen Verfahrens und bei Ersatz des dort als Ausgangsver-

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BAD ORIGtNAt

- 17 - 6OO-6J8O

bindung verwendeten 4-(N-[1-cyanoäthyl]-N-nitroso)-amino-1-piperazin-äthanols durch 1-(N-[1-cyanoäthyl]-N-nitroso)amino-4-piperidinol bzw. 1-(N-[1-cyanoäthyl ]-N-nitroso)amino-4-piperidin-äthanol bzw. N-(N-[1-cyanoäthyl]-N-nitroso)amino-iraido-diäthanol bzw. 2-(N-[N-cyanomethyl-N-nitroso]amino-N~butyl)aminoäthanol gelangt man zum l-(N-[l-cyanoäthyl]-N-nitroso)-amino-4-piperidinol-acetat bzw. 1-(N-[1-cyanoäthyl]-N-nitroso)amino-4-piperidin-äthanol-acetat bzw. N-(N-[ 1-cyanoäthyl ] -N-nitroso) amino-imirio-diäthanol-diacetat bzw. 2-(N-[N-cyanomethyl~N-nitroso]amino-N-butyl)aminoäthanol-acetat.

Unter Verwendung des im obigen Beispiel beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des Essigsäureanhydrid durch ungefähr äquivalente Anteile von Trifluoressigsäureanhydrid und unter Verwendung eines Ueberschusses von Pyridin zur Bindung der freigesetzten Säure gelangt man zum 4-(N-[1-cyanoäthyl].-N-nitroso)amino-l-piperazinäthanol-trifluoroacetat.

Beispiel J>: 4-(N-[2-cyanoisopropyl]-N-nitroso)amino-1-piperazin-äthanol-nitrat

a) 4-(N-[2-cyanoisopropyl]-N-nitroso)amino-lpiperazin-äthanol

Einer Lösung von 5,8 g 4-Amlno-l-piperazin-äthanol in

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BAD ORIGINAL

- 18 - 600-6380

15 ml Wasser, die mit 3*8 ml konzentrierter Chlorwassers toff säure sauer gestellt wird, werden bei 5⁰C 2,66 g Kaliumcyanid gelöst in 10 ml Wasser zugefügt. Das Gemisch wird während 5 Minuten gerührt und danach mit 2,5 g Aceton versetzt. Schliesslieh wird das Gemisch während 17 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Danach werden 6,6 ml einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure bei ca. -10⁰C zugefügt und anschliessend noch 3*5 g Natriumnitrit' gelöst' in 15 ml Wasser tropfenweise eingetragen. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf ca. 0°C abgekühlt und mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxid-Lösung neutralisiert. Durch Extraktion mit Chloroform und Verdampfen der Chloroform-Lösung erhält man das 4-(N-[2-cyanoisopropyl]-N-nitroso)amino-lpiperazin-äthanol.

b) 4-(N-[2-cyanoisopropyl]-N-nitr^so)amino-l-piperazin-_ äthanol-nitrat

Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort als Ausgangsverbindung verwendeten 4-(N-[l-cyanoäthyl]-N-nitroso)-amino-1-piperazin-äthanol durch 4-(N-[2-cyanoisopropyl]-N-nitroso)amino-l-piperazin-äthanol gelangt man zum 4-(N-[2-cyanoisopropyl]-N-nitroso)amino-1-piperazinäthanol-nitrat, dessen Maleat bei 124°C schmilzt.

Beispiel 4: 4-(N-[2-cyanoisopropyl]-N-nitroso)amino-1-piperazin-äthanol-acetat

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Falls man das im Abschnitt a) des Beispiels 3 erhaltene 4-(N-[2-cyanoisopropyl]-N-nitroso)amino-l-piperazinäthanol unter Verwendung des im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens mit Essigsäureanhydrid behandelt, gelangt man zum 4-(N-[2-cyanoisopropyl]-N-nitroso)amino-1-piperazinäthanol-acetat, dessen Maleat zwischen 134° und 136⁰C schmilzt.

Beispiel 5: 4-(N-f2-cyanoisopropyl]-N-nitroso)amino-1-piperazin-äthanol-nitrat

Zu einer Lösung von 5*8 g 4-Amino-l-piperazin-äthanol in 15 ml Wasser, die durch Zusatz von 3*8 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt wurde, werden bei 5⁰C 2,66 g Kaliumcyanid gelöst in 10 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird während 5 Minuten gerührt und danach mit 2,5 g Aceton versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 17 Stunden in einem Kühlschrank aufbewahrt. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft und das als Rückstand erhaltene 4-(N-[2-cyanoisopropyl ]amino-l-piperazin-äthanol in 2 ml Essigsäure gelöst. Diese Lösung wird während 6 Minuten tropfenweise zu einer gerührten und gekühlten (-10° bis -5°C) Mischung von 18 ml Essigsäureanhydrid und 6 ml einer 90^-igen Salpetersäure zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird in Eiswasser, das noch einen Ueberschuss von Ammoniak enthält, eingetragen. Der gebildete kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dieser wird danach mehrmals mit Aether

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verrieben land die vereinigten Aetherlösungen abfiltriert. Aus dem Filtrat wird der Aether teilweise entfernt und danach Heptan zugefügt. Hierbei fällt das 4-(N-[2-cyanoisopropyl]-N-nitroso)amino-l-piperazinäthanol-nitrat aus.

Durch Behandlung des 4-(N-[2-cyanoisopropyl-N-nitroso)-amino-1-piperazin-äthanol-nitrat mit Maleinsäure in Diäthyläther erhält man das 4-(N-[2-cyanoisopropyl·]-N-nitroso)amino-l-piperazin-äthanol-nitrat-maleat vom Smp. 124°C.

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Claims (1)

1. - 21 - 600-6380

   Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,

   R₃ NO R₁

   ^ I Il _T

   ;n - ν - c - cn ^x

   worin R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, R die Gruppe -(R-J-CHg-X und R^ die Gruppe -(R₅J₃ oder -(Rj-J-CHp-X bedeuten oder R, und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom Gruppen der Formeln II oder III

   II III

   bilden, worin R_ eine geradekettige oder verzweigte

   Alkylengruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, X für Gruppen der Formeln -ONO oder -OCORg und Rg für eine unsubstituierte oder durch 1-3 Fluor oder Chloratome substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, R„ eine Alkylengruppe mit 1-3

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   - 22 - 6OO-638O

   Kohlenstoffatomen bedeutet, ρ für 4, 5 oder 6 und q für oder 1 stehen, mit der Massgabe, dass sich der Substituent in der Formel III, falls q für Q steht, nicht am Kohlenstoff befindet, dass dem Stickstoffatom benachbart ist, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder

   a) zu Verbindungen der Formel I gelangt, indem man Verbindungen der Formel IV,

   ^N - N - C - CN IV

   worin R und R_p obige Bedeutung besitzen, für eine Gruppe der Formel -(R^)-CHp-Y und

   R_Q für Gruppen der Formeln -(R )-CH oder -(R^)-CHp-Y stehen, oder Rn und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom Gruppen der Formeln II¹ oder III'

   ■ /"Λ .. Λ'ρ

   -Y

   II' III^! ■

   bilden, worin R_, R_, ρ und q obige Bedeutung besitzen, A für Wasserstoff oder eine Nitrosogruppe steht und Y eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OCOR,- bedeutet, worin R^- obige Bedeutung besitzt, mit der Massgabe, dass, falls Y für eine

   199882/19

   - 25 - 600-6^80

   Gruppe der Formel -OCORg steht, A Wasserstoff bedeutet, nitriert oder

   b) zu Verbindungen der Formel Ib

   NO R N-C-CN

   gelangt, worin R₁ und R₃ obige Bedeutung besitzen, und R' für eine Gruppe der Formel -(Rp)-CHp-OCORg und Rj. für Gruppen der Formeln -(R )-CH oder -(R₁.)-CHp-OCORg stehen, oder R' und Ri zusammen mit dem Stickstoffatom Gruppen der Formeln II'¹ oder III¹'

   ί- (^)-CCOR₆ -HVa"^

   _τ1« I in"

   bilden, worin R-, Rg, R₇, ρ und q obige Bedeutung besitzen, indem man Verbindungen der Formel IV^!

   Γ Ti

   - N - C - CN IV¹

   ^R9 ^R2

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   - 24 - 600-6-580

   worin R, und R obige Bedeutung besitzen, RA für eine Gruppe der Formel -(R )-CHpOH und R' für Gruppen

   der Formeln -(R )-CH oder -(Rc)-CH₂OH stehen, oder

   Ro und R' zusammen mit dem Stickstoffatom Gruppen der ο 9

   Formeln II'" oder III'"

   II^>n

   - OH

   bilden, worin R_, R„, ρ und q obige Bedeutung besitzen,

   D ι
   mit Verbindungen der Formel V

   R₆- CO-Z V

   worin Z für Chlor, Brom oder eine Gruppe der Formel -0-CO-Rg steht, worin Rg obige Bedeutung besitzt, unter schwach sauren Bedingungen oder in Abwesenheit von Säuren umsetzt.

   2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVa, worin B._Qiyn_n und A die im Anspruch 1

   Sr 9
   angegebenen Bedeujtfmgen besitzen und Ri und R' jeweils unabhängig voreinander für Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen/stehen, mit der Massgabe, dass, falls Y

   in den sybstituenten R₀ und R_ für eine Gruppe der Jr ο 9

   Formel·^-OCORg steht, worin Rg die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, A Wasserstoff bedeutet, dadurch

   109882/1973
   ORfGfNAL INSPECTED

   6OO-638O

   gekennzeichnet, dass man enweder

   cc) zu Verbindungen der Formel IV'a

   IVa

   worin RA t Α/, R,^! und R' die im Patentanspruch bzw. oben Angegebenen Bedeutungen besitzen, gelangt, indem mar/ Verbindungen der Formel IVb

   IVb

   v/orin R , B. , RJ₁ and R obige Bedeutungen besitzen,

   1 «;. Cj _t

   fiitro:;isrt, ocler-

   _t.

   u Verbindungen der

   I i

   H'
   if

   ϊί

   ι
   ϊί

   Vi

   XV

   109882/19 7 3

   - 26 - 600-6380

   worin R', R', R',und R^ die im Patentanspruch 1 oder oben angegebenen Bedeutungen besitzen_s gelangt, indem man Verbindungen der Formel IVb mit Verbin» düngen der Formel V /

   R₆-CO-Z / V

   worin R^ obige Bedeutung besitzt, unter schwach sauren Bedingungen oder M Abwesenheit von Säuren umsetzt, oder

   zu Verbindungen^der Formel IVb gelangt, indem man Verbindungen der Formel VI

   VI

   worin ifA und R' die oben angegebenen

   /o 9

   besitzen, mit einem Keton der Formel worl^ PJ und R* die obea angegebenen E- heslßzen^ in Gegenwart eines Cyanid-An wässerig-sauren Löisuagsml&ce

   109882/1973 "
   ORIGiNALilNSPfeCTED

   - 27 - 6OO-658O

   Verbindungen der Formel I, worin R₁ und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, R, die Gruppe -(R-)-CH₀-X

   ._ SA<*-<tf \Jl Λ. V^^^-»V-f \"*^VET / '"^

   und R. die Gruppe -(R_C)-CH_ oder -(R )-CH -X bedeuten

   C-

   oder R, und R. zusammen mit dem Stickstoffatom Gruppen der Formeln II oder III bilden, worin R_ eine geradekettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, X für Gruppen der Formeln -0NO₀

   oder -OCOR/r und R^ für eine unsubstituierte oder durch 6 6

   1-5 Fluor oder Chloratome substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, R₇ eine Alkylengruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, ρ für 4, 5 oder 6 und q für 0 oder 1 stehen, mit der Massgabe, dass sich der Substituent in der Formel III, falls q für 0 steht, nicht am Kohlenstoffatom befindet, dass dem Stickstoffatom benachbart ist.

   4. Verbindungen der Formel INaT, worin R| und R' unabhängig voneinander jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen fitehen, R^ für eine Gruppe der Formel -(R,_)-CH_OY und R^ für Gruppen der Formeln -(R )-CH oder -(R )-GH Y stehen oder Rg und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom Gruppen der Formeln II¹ oder III' bilden,/worin R₁. eine geradekettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R fiur eine Alkylengruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen /teht, ρ 4, 5 oder 6, q 0 oder 1 bedeuten, A für Wasserstoff oder eine Nitrosogruppe steht und Y eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OCOR₆

   109882/1973 ORfGfNALINSPECTED

   - 28 - 6OO-638O

   bedeutet, worin R^ für ein« unsubstituierte oder durch 1-3 Fluor oder Chloratpme substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit der Massgabe, dass, falls Y füi/eine Gruppe der Formel -OCORg steht, A Wasserstoff Jrfedeutet.

   Therapeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I, in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsstoffen.

   37OO/ST/GD ->

   DerPatentanwalti

   109 8 8 2/1973
   ORIGINAL INSPECTED