DE2126765A1 - Verfahren zur Herstellung von N-Acyltryptophan aus Alkylestern der 2-Acylamido-2-carbalkoxy-2-(beta-indolyl)-propansäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-Acyltryptophan aus Alkylestern der 2-Acylamido-2-carbalkoxy-2-(beta-indolyl)-propansäureInfo
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- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
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Description
- Verfahren zur Herstellung von N-Acyltryptophan aus Alkylestern der 2-Acylamido-2-carbalkoxy-2-( rD -indolyl)-propansåure Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von N-Acyltryptophan aus Älkylestern der 2-Acylamido-2-carbalkoxy--( i - indolyl)-propansäure (wobei Alkyl Methyl oder Äthyl und Acyl Acetyl oder Formyl bedeuten) durch deren alkalische Hydrolyse, Ansäuern des entstandenen Dinatriumsalzes der 2-Acylamido-2-carboxy-3-( gt-indolyl)-propansäure und nachfolgende thermische Decarboxylierung.
- N-Acyltryptophan ist eines der wichtigsten Zwischenprodukte bei der Herstellung von synthetischem DL-Tryptophan, Tryptophan gehört zu den sogenannten essentiellen α -Aminosäuren und ist für den menschlichen und tierischen 3rganismus unerläßlich. Aus diesem Grund wird Tryptophan in der ganzen Welt gewissenNahrungs- und Futtermitteln, in denen es in ungenügender Menge enthalten ist, ergänzend zugesetzt.
- Ein Verfahren zur Herstellung von N-Acyltryptophan wird von O.A. Moe und D.T. Warner in der US-PS 2 516 ))2 (1948) und J.W. Opi, D.T. Warner und O.A. Moe in der US-PS 2 58) 010 (1948) beschrieben. Dieses Verfahren geht vom Alkylester der 2-Acylamido-2-carbalkoxy-D-( r»-indolyl)-propansäure (I) aus. Dieser Ester wird durch Kochen mit Natronlauge zum Dinatriumsalz der 2-Acylamido-2-carboxy-3- (ß-indolyl)-propansäure (II) hydrolysiert. Dieses Zwischenprodukt wird durch Ansäuern mit überschüssiger Salzsäure in 2-Acylamido-2-carboxy--( ( -indolyl )-propansäure (III) überführt, die durch Absaugen isoliert und durch Waschen gründlich von Mineralsäurerückständen befreit wird.
- Anschließend wird das Produkt durch vi erstündi ges Kochen mit Wasser unter vollem Reflux zum N-Acyltryptophan (IV) thermisch decarboxyliert.
- Diese Herstellung verläuft nach folgendem Schema: bei dem R Methyl oder Äthyl und Ac CH3CO oder HCO bedeuten.
- Weitere Stufe der DL-Tryptophansynthese ist dann die alkalische Hydrolyse des N-Acyltryptophans, die zum Natriumsalz rührt. Vom Na-Salz wird Tryptophan gewöhnlich durch Ansäuern mit Salzsäure oder Essigsäure gewonnen.
- Das beschriebene Verfahren der N-Acyltryptophan-Herstellung hat verschiedene Nachteile, wie kleine Reaktionsgeschwindigkeit der alkalischen Hydrolyse des Esters der 2Acylamido-2-carbalkoxy-- ( r -indolyl )-propansäure (I), erheblichen Verbrauch an Natronlauge und Salzsäure und Langsamkeit der Operationen.
- Diese Nachteile werden durch das erfindungsgemäße Verfahren vermieden, das darin besteht, daß die alkalische Hydrolyse des Alkylesters der 2-Acylamido-2-carbalkoxy-3-((?>-indolyl)-propansäure (wobei Alkyl Methyl oder Äthyl und Acyl Acetyl oder Formyl bedeuten) unter Abdestillieren des entstehenden Alkohols erfolgt und das das Dinatriumsalz der 2-Acylamido-2-carboxy-- ( p> -indolyl ) -propansäure enthaltende Reaktionsgemisch mit der zur Bildung des Mononatriumsalzes der 2-Acylamido-2-carboxy-3-( -indolyl)-propansäure nötigen Menge Salzsäure angesäuert wird, und daß aus dem nach Decarboxylierung in der Wärme erhaltenen Reaktionsgemisch nach Ansäuern auf pH 1 N-Acyltryptophan durch Kristallisation gewonnen wird.
- Durch Abdestillieren des Alkohols im Verlaufe der Reaktion wird der Siedepunkt der Reaktionsmischung erhöht, und mit steigender Temperatur erhöht sich auch die Reaktionsgeschwindigkeit. Gleichzeitig steigt die Ausbeute an Acyltryptophan, da die Löslichkeit des Produktes beim Ansäuern bei Abwesenheit von Alkohol erniedert ist.
- Das gebildete Salz der 2-Acylamido-2-carboxy-3-( F-iladolyl )-propansäure wird gemäß der Erfindung im Vergleich zu den bisher bekannten Verfahren nur mit der halben Menge Salzsäure angesäuert, so daß das Mononatriumsalz der 2-Acylamido-2-carboxy-3-(ß-indolyl)-propansäure entsteht. Der Indolkern ist besonders bei erhöhter Temperatur gegenüber Mineralsäure empfindlich. Da nun die Dicarbonsäure (III), wie festgestellt wurde, eine starke Säure ist, deren Acidität in die Nähe derjenigen von Mineralsäure kommt, kann ihre Azidität zur Zerstörung des Indolkerns wesentlich beitragen. Gemäß der Erfindung wird nun der Indolkern vor einer Zerstörung geschützt, da beim Ansäuern mit Salzsäure nur bis zum Mononatriumsalz der 2-Acylamido-2-carboxy-3- ( i -indolyl ) -propansäure gegangen wird. Gleichzeitig wird so der Verbrauch an Salzsäure erniedrigt.
- Die thermische Decarboxylierung des Mononatriumsalzes führt dann zum Natriumsalz des N-Acyltryptophans, das nach Ansäuern des Reaktionsgemisches auf pH 1 durch Kristallisation gewonnen wird. Für die Herstellung des DL-Tryptophans kann direkt das Natriumsalz des N-Acyltryptophans angewendet werden.
- Beispiel 1 50 g 2-Acetamido-2-carbäthoxy-3 ((;-indolyl )-propansäureäthylester werden unter Rückfluß mit Natronlauge (23 g in 350 ml Wasser) gekocht. Nach 1 Stunde steigt die Temperatur im Siedekolben auf 880C. Dann wird 1,5 Stunden lang Äthanol vom Reaktionsgemisch abdestilliert, bis die Temperatur 100°C erreicht. Das Gemisch wird noch eine halbe Stunde gekocht, dann abgekühlt und mit konz.
- HOl (37 ml) gesäubert. Dabei wird die überschüssige Natronlauge beseitigt und das Dinatriumsalz der 2-Acetamido-2-carboxy-3-( -indolyl)-propansSure in das entsprechende Mononatriumsalz überführt. Dieses wird dann thermisch decarboxyliert durch 3-stündiges Kochen des ganzen Reaktionsgemisches unter Rückfluß thermisch decarboxyliert.
- Nach der Decarboxylierung wird das entstandene Natriumsalz des N-Acetyltryptophans mit konz. HCl (15 ml) auf pH 1 angesäuert. Aus der Reaktionsmischung kristallisiert N-Acetyltryptophan (27 g) in 76%iger Ausbeute (bezogen auf den Athylester der 2-Acetamido-2-carbäthoxy-3-( P -indolyl)-propansäure) aus. Der Schmelzpunkt des erhaltenen N-Acetyltryptophans liegt bei 202 - 2030C.
- Beispiel 2 In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurde die äquivalente Menge 2-Formamido-2-carbmethoxy-3- ( 11, -indolyl)-propansäuremethylester zu N-Formyltryptophan verarbeitet.
- Die Ausbeute betrug 77%.
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von N-Acyltryptophan aus Alkylestern der 2-Acylamido-2-carbalkoxy-)-( ß-indolyl)-propansäure (wobei Alkyl Methyl oder Athyl und Acyl Acetyl oder Formyl bedeuten) durch deren alkalische Hydrolyse, Ansäuern des entstandenen Dinatriumsalzes der 2-Acylamido-2-carboxy-3-( fi-indolyl)-propansäure und nachfolgende thermische Decarboxylierung, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß die alkalische Hydrolyse unter Abdestillierung des entstehenden Alkohols erfolgt und das das Dinatriumsalz der 2-Acylamido-2-carboxy-3-(p -indolyl)-propansäure enthaltende Reaktions'gemisch mit der zur Bildung des Mononatriumsalzes der 2-Acylamido-2-carboxy-3-( ß- indolyl)-propansäure nötigen Menge Salzsäure angesäuert wird und daß aus dem nach Decarboxylierung in der Wärme erhaltene Seaktionsgemisch nach Ansäuern auf pH 1 N-Acyltryptophan durch Kristallisation gewonnen wird.
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