DE2126169B2

DE2126169B2 - Alkanolaminderivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2126169B2
Application number: DE2126169A
Authority: DE
Inventors: David James Le Count; Christopher John Squire
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1970-05-27
Filing date: 1971-05-26
Publication date: 1980-07-24
Also published as: DK132551B; NL171576C; DE2126169A1; AT323720B; IE35386B1; NO130231B; IE35386L; HU162987B; AR209572A1; DK132551C; FR2100689A1; HK11377A; SU514565A3; CH563962A5; IL36933A0; ES391627A1; CH576424A5; BE767781A; FR2100689B1; SE399066B

Description

Die Erfindung betrifft neue Alkanolaminderivate mit einer selektiven /J-adrenergetischen Blockierungsaktivität.

Es sind bereits verschiedene Verbindungen bekannt, die eine /J-adrenergetische Blockierungsaktivität besitzen. Diejenige Verbindung, mit der man die größte klinische Erfahrung hat, ist Propranolol (1-Isopropylamino-3-(naphth-l-yioxy)-2-propanol), welches in der GB-PS 9 94 918 beschrieben ist. Diese sogenannten »0-Receptorenblocker« haben die Eigenschaft, die kardialen 0-Receptoren zu blockieren. Wenn beispielsweise der menschliche Körper aufgrund eines Streßzustandes eine erhöhte Menge Adrenalin erzeugt, dann wird die Herztätigkeit durch diesen Stoff über die 0-Receptoren stimuliert. Das kann mit einem 0-Receptorenblocker verhindert werden.

Ein normaler /Ϊ-Receptorenblocker wie Propranolol, wirkt auf alle und nicht nur auf die kardialen j}-Receptoren. Es gibt nun auch bereits sogenannte selektive 0-Receptorenblocker, die in erster Linie die kardialen 0-Receptoren blockieren, weniger aber die J3-Receptoren in den periphären Blutgefäßen und im Bronchialmuskel. So kann für solche Verbindungen eine Dosis ausgewählt werden, bei der die Verbindung äe kardialen inotropen und chronotropen Wirkungen von beispielsweise Isoprenalin blockiert, nicht aber die Relaxation des glatten Trachealmuskels, die durch Isoprenalin erzeugt wird, oder die periphäre Vasodilatorenwirkung von Isoprenalin. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine solche Verbindung in vorteilhafter

Weise gemeinsam mit einem sympathomimetischen Bronchodilator, wie z. B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma und anderen Erkrankungen der Luftwege verwendet werden, da nämlich sie selektive Verbindung die unerwünschte stimulierende Wirkung des Bronchodilators auf das Herz weitgehend, aber nicht den erwünschten therapeutischen Effekt des Bronchodilators behindert

ίο Eine bekannte Verbindung, welche eine solche selektive 0-adrenergetische Blockierungsaktivität besitzt, ist Practolol (l-(4-Acetamidophenox)-3-isopropylamino-2-propanol), welches in der GB-PS IG 78 852 beschrieben ist

Propranolol besitzt eine ziemlich hohe Wirkung als /J-Receptorenblocker. Es zeigt jedoch keinerlei Selektivität Die Selektivität von Practolol ist ziemlich gut ohne /J-Receptorenblockerwirkung dagegen verhältnismäßig schlecht

Der Erfindung lag demgemäß die Aufgabe zugrunde, neue Alkanolaminderivate zu schaffen, die eine hohe Aktivität als ß-Receptorenblocker und daneben gleichzeitig auch eine ausgeprägte Selektivität besitzen.
Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung gelöst durch neue Alkanolaminderivate der Formel

OCH₂ · CHOH ■ CH₂NHR¹

JO OCH₂ CONHR³

worin R¹ für Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch ein Hydroxy- oder Phenylradikal substituiert ist, oder ein

η Alkenylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, R³ für Wasserrtoff oder ein Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkyl- oder Alkenylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkylradikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht und R⁴ für Wasserstoff oder ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkoxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxyradi-

4^r> kai steht sowie die Säureadditionssalze davon.

Vorzugsweise enthält das Alkyl- oder substituierte Alkylradikal R¹ 3 oder 4 Kohlenstoffatome und ist am «-Kohlenatom verzweigt. Es wird weiterhin bevorzugt, daß R¹ für das Isopropyl-, t-Butyl- oder 2-Hydroxy-1,1-

w dimethyläthyiradikal steht, R³ für Wasserstoff oder das Methyl-, Äthyl- oder Allylradikal steht und R⁴ für Wasserstoff steht.

Die Verbindung l-t-Butylamino-3-(o-N-methylcarbamoyl-methoxyphenoxy)-propan-2-ol wird besonders

^r>5 bevorzugt, da sie nicht nur ausgewogene pharmakologische Eigenschaften besitzt, sondern auch leicht aus gut zugänglichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden kann.

Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgema-

bo Ben Alkanolaminderivate sind beispielsweise Salze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, wie z. B. die Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate,

b5 Salicylate, Citrate, Benzoate, 0-Naphthoate, Adipate oder l,l-Methylen-bis(2-hydroxy-3-naphthoate), oder Salze, die sich von sauren synthetischen Harzen ableiten, wie z. B. von sulfonierten Polystyrolharzen.

Es wird darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, nämlich das Kohlenstoffatom der -CHOH-Gruppe in der Alkanolaminseiienkette, und daß sie deshalb in optisch aktive enantiomorphe Formen getrennt werden können. Es wird deshalb darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung die racemische Form der Alkanolaminderivate sowie die enantiomorphen Formen umfaßt Es wird weiterhin darauf hingewiesen, daß die /i-adrenergetische Blockte- ;o rungsaktivität gewöhnlich in jener enantiomorphen Form überwiegt, welche die absolute S-Konfiguration der genannten -CHOH-Gruppe aufweist

Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können durch alle chemische Verfahren hergestellt werden, von is denen bekannt ist daß sie sich für die Herstellung von analogen Verbindungen eignen.

Die Herstellung kann beispielsweise durch ein Verfahren erfolgen, bei welchem nacheinander durch übliche chemische Synthesen die folgenden vier Radikale miteinander verknüpft werden:

1. Ein Phenoxyradikal der Formel

25

OCH₂CONHR³

worin R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen;

2. ein sauerstoffhaltiges Radikal mit drei Kohlenstoffatomen der Formel

OR⁷

-CH₂ · CH CH₂-

worin R⁷ für Wasserstoff oder für sine Schutzgruppe steht;

3. ein Iminoradikal der Formel — NR⁸ —, worin R⁸ für Wasserstoff oder für eine Schutzgruppe steht; und

4. ein Radikal der Formel — R¹, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt; worauf, wenn entweder R⁷ oder R⁸ oder beide für eine Schutzgruppe stehen, eine oder beide Schutzgruppen entfernt werden.

Die verschiedenen Stufen des Zusammenbaus können in jeder möglichen Reihenfolge durchgeführt werden. Beispiele hierfür sind:

(a) Eil¹ Phenol der Formel

OH

OCH₂- CONHR³

worin R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches aus der entsprechenden Hydroxyphenoxyalkansäure durch übliche Methoden der Amidbildung hergestellt werden kann, kann zuerst mit einem sauerstoffhaltigen Derivat mit drei Kohlenstoffatomen umgesetzt werden, beispielsweise mit einer Verbindung der Formel

40 oder

OR⁷

YCH₂ · CH · CH₂Z

worin R⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzt Y für ein ersetzbares Radikal steht und Z für das Hydroxyradikal oder für ein ersetzbares Radikal steht Wenn Z für das Hydroxyradikal steht, dann wird die erhaltene Zwischenverbindung weiter mit einem Reagens umgesetzt welches das primäre Hydroxyradikal Z durch ein ersetzbares Radikal Y ersetzt Das resultierende Produkt welches eine Verbindung der Formel

OCH₂X

OCH₂- CONHR³

ist, worin R^J und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und worin X für die Gruppe

-CH CH₂

JO OR⁷
-CH - CH₁V

steht, worin R⁷ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder welches, wenn R⁷ für Wasserstoff steht, ein Gemisch aus solchen Verbindungen sein kann, worin X die beiden oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wird dann mit einem Amin der Formel R¹R⁸NH, worin R¹ und R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Vorläufer eines solchen Amins umgesetzt.

(b) Ein sauerstoffhaltiges Derivat mit drei Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine Verbindung der Formel

CH₂ CH · CH₂Z

oder

OR⁷

CH₂-

-CH · CH₂Z

YCH₂ CH · CH₂Z

« worin R⁷, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wird mit einem Amin der Formel R¹R⁸NH, worin R¹ und R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Vorläufer eines solchen Amins umgesetzt. Wenn Z für das Hydroxyradikal steht, dann

to wird die erhaltene Zwischenverbindung weiter mit einem Reagenz umgesetzt, welches das primäre Hydroxyradikal Z durch ein ersetzbares Radikal Y ersetzt. Das resultierende Produkt, welches eine Verbindung der Formel XCH₂ · NR¹R⁸ ist, worin R¹, R⁸

v> und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder welches, wenn R⁷ für Wasserstoff steht, ein Gemisch aus solchen Verbindungen sein kann, worin X die beiden oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wird

dann mit einem Phenol der Formel

OCH₂ · CONHR³

worin R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt.

Ein geeigneter Wert für Y oder für Z, wenn es für ein ersetzbares Radikal steht, ist beispielsweise ein Halogenatom, wie z. B. das Chlor- oder Bromatom, oder ein Sulfonyloxyradikal, wie z. B. ein Alkansulfonyloxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arensulfonyloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z. B. das Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxyradikal.

Ein geeignetes Reagens, welches das primäre Hydroxyradikal Z durch ein ersetzbares Radikal Y ersetzt, ist beispielsweise ein Halogenierungsmittel, wie z. B. ein Thionylhalogenid, beispielsweise Thionychlorid oder Thionylbromid, oder ein Sulfonylierungsmittel, beispielsweise ein Alkansulfonylhaloginid oder ein Arensulfonylhalogenid, wie Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid oder Toluol-p-sulfonychlorid.

Die Reaktion, bei der ein Phenolreaktionsteilnehmer eine Rolle spielt, kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ausgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, wie z. B. Natriumhydroxid, oder einer organischen Base, wie z. B. Piperidin. Alternativ kann ein Alkalimetalldesvvat des Phenolreaktionsteilnehmers, wie z. B. das Natrium- oder Kaliumderivat, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel ausgeführt werden, beispielsweise in Methanol oder Äthanol, und sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels.

Die Reaktion, bei der ein Amin der Formel R¹R⁸NH eine Rolle spielt, kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, oder sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur von 90 bis 110⁰C. Sie kann bei atmosphärischem oder bei einem erhöhten Druck ausgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen in einem verschlossenen Behälter, und sie kann in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel ausgeführt werden, wie z. B. in Methanol oder Äthanol, oder es kann ein Überschuß des Amins der Formel R¹R⁸NH, worin R¹ und R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, als Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel verwendet werden.

Ein geeigneter Vorläufer des Amins der Formel R¹R⁸NH ist beispielsweise ein Harnstoff der Formel R¹R⁸N · CO · NR¹R⁸, worin R¹ und R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Reaktion, bei der ein Harnstoff eine Rolle spielt, kann in einem hochsiedenden Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel ausgeführt werden, beispielsweise in Tetralin, Decalin oder Benzonitril, und sie kann bei einer Temperatur zwischen 150 und 220° C ausgeführt werden.

(c) Die unttr (a) oder (b) beschriebenen Reaktionen können mit dtfr Abwandlung ausgeführt werden, daß ein Amin der Formel R⁸NH₂ anstelle eines Amins der Formel R¹R¹¹NH verwendet wird, wobei darauf hingewiesen Vird. daß. wenn R⁸ für Wasserstoff steht, das Amin Ammoniak ist. Das Radikal R¹ kann dann in einer gesonderten Stufe eingeführt werden, beispielsweise entweder durch Reaktion des Endprodukts der unter (a) oder (b) beschriebenen Reaktionsreihe mit

einer Verbindung der Formel R¹Y, worin R¹ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder, wenn R⁸ für Wasserstoff steht, durch Reaktion des Endprodukts aus der unter (a) oder (b) beschriebenen Reaktionsreihe unter reduzierenden Bedingungen mit

ίο einer Caronylverbindung der Formel R⁹ ■ CO · R¹⁰, worin R⁹ für ein Alkylradikal steht und R¹⁰ für ein Alkyl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl- oder Hydroxyalkylradikal steht oder worin R⁹ und R¹⁰ miteinander verbunden sind und mit dem benachbarten Kohlenstoffatom ein Cycloalkylradikal bilden, derart, daß das Radikal -CHR⁹R¹⁰ die gleiche Bedeutung erhält, wie es oben für R¹ angegeben ist.

Eine besonders geeignete Verbindung der Formel R¹Y ist Isopropylbromid. Die Reaktion, bei der eine Verbindung der Formel R¹Y eine Rolle spielt, kann in zweckmäßiger Weise in Anwesenheit einer Base, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol oder Isopropanol, bei einer erhöhten Temperatur, wie z. B.

beim Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, ausgeführt werden.

Geeignete reduzierende Bedingungen für die Reaktion, bei der die Carbonylverbindung eine Rolle spielt, sind beispielsweise diejenigen, die durch die Anwesenheit von Wasserstoff oder eines Hydrierungskatalysators, wie z. B. Palladium oder Platin, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z. B. in ein oder mehreren der Lösungsmitte! Wasser, Äthanol und Überschuß der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung, entstehen.

Es wird auch darauf hingewiesen, daß, wenn im Ausgangsmaterial R⁴ für ein Halogenatom oder für ein Alkenyl-, Alkenyloxy- oder Aralkoxyradikal steht, die Verwendung von Wasserstoff und eines Hydrierungskatalysators leicht den Substituenten R⁴ modifiziert, wie z. B. Ersatz eines Chlor-, Brom- oder Jodsubstituentens durch Wasserstoff, Reduktion eines Alkenyl- oder Alkenyloxysubstituenten zu einem Alkyl- bzw. Alkoxysubstituenten, und Hydrogenolyse eines «-Arylalkoxysubstituenten zum Hydroxysubstituenten.

(d) Eine Verbindung, in der eines der Symbole oder beide Symbole R⁷ und R⁸ für eine Schutzgruppe stehen, kann durch die unter (a) oder (b) oder (c) oben beschriebene Reaktionsreihe hergestellt werden. Alterso nativ kann eine geeignete Schutzgruppe durch eine herkömmliche Maßnahme in eine Zwischenverbindung bei irgendeiner Stufe vor der Endstufe eingeführt werden.

Ein geeigneter Wert für R⁷, wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein hydrogenolysierbares Radikal, wie z. B. ein «-Arylalkyl-, «-Arylalkoxycarbonyl- oder «-Aryialkoxymethylradikal, beispielsweise das Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Benzyloxymethylradikal.oder ein Acylradikal, beispielsweise ein Alkanoylradikal mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder ein Aroylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder ein «-Alkoxyalkylradikal (ein Acetalradikal), beispielsweise das Tetrahydropyranylradikal.

Ein geeigneter Wert für R⁸, wenn es für eine

b5 Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein hydrogenolysierbares oder Acylradikal, wie es für R⁷ definiert wurde, oder ein Carbamoylradikal, wie z. B. ein Radikal der Formel -CONHR¹, worin R¹ die oben angegebene

Bedeutung besitzt.

Die hydrogenolysierbare Schutzgruppe R⁷ oder R⁸ kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung, wie z. B. Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol oder wäßriges Äthanol, entfernt werden. Das Verfahren kann durch die Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie z. B. Salzsäure oder Oxalsäure, beschleunigt oder zu Ende geführt werden.

Die Acylschutzgruppe R⁷ oder R⁸ oder die Carbamoylschutzgruppe R⁸ kann durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base, wie z. B. eines Alkalimetallhydroxis, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol oder ein Gemisch daraus, entfernt werden.

Die oc-Alkoxyalkylschuizgruppe R⁷ oder R⁸ kann durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure, wie z. B. Mineralsäure, beispielsweise wäßrige Salzsäure, entfernt werden, und die Hydrolyse kann bei einer Temperatur bis zu 100° C ausgeführt werden.

Eine weitere Herstellungsweise der erfindungsgemäßen Alkynolaminderivate besteht darin, daß man durch an sich bekannte chemische Maßnahmen die Seitenkette der Formel -CH₂ · CONHR³, worin R³ die oben angegebene Bedeutung besitzt, in ein Phenoxyradikal der Formel

OR⁷
OCH₂ · CH · CH₂ · NR¹R⁸

O —

worin R¹, R⁴, R⁷ und R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einführt, worauf, wenn eines der Symbole oder beide Symbole R⁷ und R⁸ für eine Schutzgruppe stehen, die eine oder die beiden Schutzgruppen entfernt werden.

Die Einführung kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

OCH₂ ■ CHOH · CH₂ · NHR¹

OH

worin R¹ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder eines Metallsalzes derselben mit einer Verbindung der Formel

Y — CH₂ ■ CONHR³

worin R³ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ausgeführt werden.

Ein geeignetes Metallsalz des Ausgangsmaterials ist beispielsweise ein Alkalimetallsalz, wie z. B. das Natriumsalz, oder das Thalliumsalz. Wenn kein Metallsalz verwendet wird, dann kann die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ausgeführt werden. Die Raktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol oder Dimethylformamid, ausgeführt werden, und sie kann durch die Anwendung von Wärme, beispielsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur bis zu 150° C, beschleunigt oder zu Ende geführt werden.

Alternativ kann die Endstufe der Einführung dadurcl ausgeführt werden, daß man ein reaktives Derivat einei Säure der Formel

OCH₂ CHOH CH₂ NHR¹

OCH₂ · CO₂H

ι» worin R¹ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutunger besitzen mit einem Amin der Formel R³NH₂, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

Ein geeignetes reaktives Derivat der Säure is beispielsweise ein Acylhalogenid, beispielsweise eir Acylchlorid oder Acylanhydrid, oder ein Ester, beispicls weise der Methyl- oder Äthylester, oder die Säure selbs in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie ζ. Β eines Carbodiimids, beispielsweise N,N-Dicyclohexyl carbodiimid. Das Verfahren kann unter Bedingunger ausgeführt werden, wie sie für die Herstellung vor Amiden üblich sind.

Die Trennung in optische Antipoden kann dadurcl ausgeführt werden, daß man das racemische Alkanol aminderivat mit einer optisch aktiven Säure umsetzt eine fraktionierte Kristallisation des auf diese Weis< erhaltenen diastereoisomeren Salzgemischs aus einen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z. B. Ätha nol, anschließt, und das optisch aktive Alkanolaminderi vat aus dem Salz durch Behandlung mit einer Base ir

jo Freiheit setzt.

Eine geeignete optisch aktive Säure ist beispielsweisi (+)- oder (— )-0,0-Di-p-toluoyl weinsäure.

Das Trennungsverfahren kann dadurch erleichter werden, daß man das teilweise getrennte Alanolamin

Jj derivat in der freien Basenform, das nach einer einziger fraktionierten Kristallisation des diastereoisomeret Salzgemischs erhalten worden ist, mit einem löslicl machenden Mittel, wie z. B. einem primären Amin beispielsweise Allylamin, in einem verhältnismäßi{ nicht-polaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel beispielsweise Petroläther, behandelt.

Gemäß der Erfindung werden weiterhin pharmazeu tische Zusammensetzungen bereitgestellt, welche al: aktiven Bestandteil ein oder mehrere erfindungsgemäß« Alkanolaminderivate oder Säureadditionssalze dersel ben gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässiger Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Als geeignete Zusammensetzungen sollen beispiels weise erwähnt werden Tabletten, Kapseln, wäßrig« oder ölige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspen sionen, dispergierbare Pulver, Sprays und Aerosolprä parate.

Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate könnei dem Menschen in einer gesamten oralen Dosis zwischei 25 mg und 1200 mg täglich (einzelne Dosen im Abstanc von 6 bis 8 st) oder in einer intravenösen Dosis zwischei 1 mg und 25 mg verabreicht werden. Bevorzugte oral« Dosierungsformen sind Tabletten und Kapseln, di«

bo zwischen 25 und 200 mg und insbesondere 50 odei 100 mg von dem aktiven Bestandteil enthalten. Bevor zugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wäßri ge Lösungen des Alkanolaminderivats oder eine! nicht-giftigen Säureadditionssalzes derselben, welch« zwischen 0,05% und 1% (G/V) und insbesondere 0,2⁰/< (G/V) von dem aktiven Bestandteil enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiel« näher erläutert

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 3,9 g l-(o-N-Methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan und 30 ml Isopropylamin min wird 6 st auf 95- 100⁰C erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 50 ml Chloroform und 50 ml wäßriger 2n Salzsäure verteilt. Die wäßrige saure Schicht wird abgetrennt, mit festem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise werden 2,8 g 1-lsopropylamino-3-(o-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-propari-2-o! mit einem Fp von 117°C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(o-N-Methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan kann wie folgt erhalten werden:

3 g l,4-Benzodioxan-2-on werden portionsweise zu einer gerührten einkalten 27°/oigen (G/V) wäßrigen Lösung von Methylamin zugegeben, wobei die Temperatur des Gemischs unterhalb 10° C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur weitere 2 st gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Wasser kristallisiert. Auf diese Weise wird o-Hydroxyphenoxy-N-methylacetamid mit einem Fp von 149- 15O⁰C erhalten.

Das o-Hydroxyphenoxy-N-methylacetamid wird in einer Lösung von 0,6 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser aufgelöst, 20 ml Epichlorohydrin werden zugegeben, und das Gemisch wird 17 st bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 20 ml Chloroform zugesetzt, und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wird l-(o-N-Methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan als öl erhalten, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 2

Das in Beispiel i beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß das entsprechende 1 -(o-Carbamoylmethoxyphenoxy)-23-epoxypropan anstelle von l-(o-N-Methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten.

OCH₂ ■ CHOH ■ CH₂NHCH(CHj)₂

OCH₂CONHR³

FpCC)

Kristallisationslösungsmittel

H 108-109 Benzol/Petroläther

(Kp 60-80°C)

Äthyl 97-98 Benzol/Petroläther

(Kp 60-80⁰C)

n-Butyl 83-84 Äthylacetat/Petrol-

äther (Kp 60-80 "C)

Cyclopentyl 72-74 Benzol/Petroläther

(Kp 6O-8O°C)

R<	Fp ( C)	Kristallisations
		lösungsmittel
Cyclohexyl	92-94	Benzol
Allyl	86	Benzol/Petroläther
		(Kp 60-80"C)
Benzyl	84-86	Benzol/Petroläther
		(Kp 60-80' C)

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten l-(o-Carbamoylmethoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan-derivate
können aus dem entsprechenden Phenol und aus Epichlorohydrin durch ein ähnliches Verfahren erhalten werden, wie es im letzten Absatz von Beispiel 1 beschrieben ist. Die Phenole können durch ein ähnliches Verfahren aus l,4-Benzodioxan-2-on und dem entsprechenden Amin erhalten werden, wie es im zweiten Teil von Beispiel 1 beschrieben ist. Die Phenole werden durch die Schmelzpunkte charakterisiert, die in der folgenden Tabelle angegeben sind:

OH

OCH₂CONHR³	R¹	Fp ( C)
H	128-129
Äthyl	138-139
n-Butyl	96-98
Cyclopentyl	97-98
Cyclohexyl	110-112
Allyl	99-100
Benzyl	145

Beispiel 3

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß das entsprechende Amin anstelle von Isopropylamin verwendet wird. Auf diese Weise werden Verbindungen erhalten, die in der folgenden Tabelle beschrieben sind:

OCH, · CHOH CH₂NHR¹

OCH₂CONHCH₃

Fp(¹C)

Kristallisationslösungsmittel

H 88-90* Benzol/Petroläther

(Kp 60-80⁰C)

Methyl 97-100* Äthylacetat/Petrol-

äther (Kp 60-80"C)

s-Butyl 98-100 Benzol/Petroläther

(Kp 60-80°C)

t-Butyl 96-97 Benzol/Petroläther

(Kp 60-80 C)

n-Hexyl 87 Äthylacetat

lOrlset/ung

Hp ( C)

Krislallisationslösungsmittcl

Allyl 92-93

2-Hydroxy-l,I- 98-101
dimethyläthyl

Benzol

Benzol/Petroläther
(Kp 60-80 C)

* Eine wäßrige Lösung von Ammoniak oder Methylamin wird verwendet, und die Reaktion wird bei Raumtemperatur ausgeführt.

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß das entsprechende Amin und das entsprechende l-(o-Carbamoylmethoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

l-t-Butylamino-3-(o-carbamoylmethoxyphenoxy)-

propan-2-ol;
l-t-Butylamino-ß^o-N-allylcarbamoylmethoxy-

phenoxy)propan-2-ol; und
l-(2-Hydroxy-l,1-dimethyläthylamino)-3-(o-N-

allylcarbamoylmethoxyphenoxy)propan-2-ol,

welche alle ölse sind, von denen kein kristallines Derivat erhalten worden ist.

Beispiel 4

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß l-(4-Bromo-2-N-

methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan
als Ausgangsmaterial anstelle von l-(o-N-Methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan verwendet wird. Auf diese Weise wird l-Isopropylamino-3-(4-bro-

mo^-N-methylcarbamoyl-methoxyphenoxyJpropan-2-ol mit einem Fp von 130-132⁰C (kristallisiert aus Äthylacetat) erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(4-Bromo-2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung aus 0,55 ml Brom in 10 ml Eisessig wird zu einer gerührten, eiskalten, feinen Suspension von 1,7 g o-Hydroxyphenoxyessigsäure in 25 ml Eisessig zugegeben, und das Gemisch wird 20 st bei Raumtemperatur gerührt und dann in 300 ml Wasser gegossen. Die wäßrige Suspension wird dreimal mit jeweils 200 ml Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird aus Wasser kristallisiert, und auf diese Weise wird 5-Bromo-2-hydroxyphenoxyessigsäure mit einem Fp von 160-162° C erhalten.

Die obenerwähnte S-Bromo^-hydroxyphenoxyessigsäure wird auf ungefähr 180⁰C erhitzt, bis di? Blasenbildung aufhört Das Produkt wird abgekühlt, und der feste Rückstand wird aus Cyclohexan kristallisiert. Auf diese Weise wird 6-Bromo-l,4-benzodioxan-2-on mit einem Fp von 77 - 80° C erhalten.

Das Produkt wird durch ein ähnliches Verfahren, wie es im zweiten Teil von Beispiel 1 beschrieben ist, mit Methylamin umgesetzt, und auf diese Weise wird 5-Bromo-2-hydroxyphenoxy-N-methylacetamid mit einem Fp von 189 —191 "C (kristallisiert aus wäßrigem Äthanol) erhalten.

Dieses phenolische Produkt wird durch ein ähnliches Verfahren, wie es im letzten Teil von Beispiel 1 beschrieben ist, mit Epichlorohydrin umgesetzt, und auf diese Weise wird l-(4-Bromo-2-N-methylcarbamoyl- -, methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan als öl erhalten, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 5

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird

κι wiederholt, mit dem Unterschied, daß l-(4-Benzyloxy-2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2,3-epoxy propan als Ausgangsmaterial anstelle von l-(o-N-Methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan verwendet wird. Auf diese Weise wird l-Isopropylamino-3-(4-ben-

i^r) zyloxy-2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)propan-2-ol mit einem Fp von 111 —115⁰C (kristallisiert aus Toluol) erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(4-Benzyloxy-2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2,3-epoxy- propan kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 3,2 g 2-Benzoyloxy-5-benzyloxyphenol in 20 ml Dimethylformamid wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 0,24 g Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid zugegeben. Eine Lösung von

2) 1,7 g Äthylbromoacetat in 10 ml Dimethylformamid ¹ wird dann tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wird 17 st bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 500 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird dreimal mit jeweils 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die

ίο vereinigten Äthylacetatextrakte werden dreimal mit je 400 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende braune öl wird teilweise durch Kristallisation aus Cyclohexan gereinigt, und auf diese Weise wird Äthyl-2-benzoyloxy-5-benzyl-

i·-, oxyphenoxyacetat erhalten, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Das obige Äthyl^-benzoyloxy-S-benzyloxyphenoxyacetat wird 24 st mit 70 ml 30%iger (G/V) wäßriger Methylaminlösung gerührt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 80 ml wäßriger η Natriumhydroxidlösung und 80 ml Chloroform verteilt Der wäßrige Extrakt wird abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure sauer gemacht, und das angesäuerte Gemisch wird zweimal mit jeweils

4-> 100 ml Chloroform extrahiert Die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird S-Benzyloxy^-hydroxy-N-methylphenoxyacetamid mit einem Fp von 149 -152° C erhalten.

Das obenerwähnte phenolische Produkt wird durch ein ähnliches Verfahren, wie es im letzten Teil von Beispiel 1 beschrieben ist, mit Epichlorohydrin umgesetzt und auf diese Weise wird l-(4-Benzyloxy-2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan als öl erhalten, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 6

bo Eine Lösung von 1 g l-Chloro-3-(4-methy!-2-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)propan-2-ol in einer Mischung aus 20 ml Isopropylamin und 10 ml Methanol wird in einem verschlossenen Rohr 12 st auf 110⁰C erhitzt Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird zwischen 40 ml Chloroform und 40 ml wäßriger 2n Salzsäure verteilt Die wäßrige saure Schicht wird abgetrennt mit festem Natriumcarbonat alkalisch

gemacht und zweimal mit jeweils 40 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Kp 60-80⁰C) kristallisiert. Auf diese Weise wird l-lsopropylamino-3-(4-me-

thyl-2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)propan-2-ol mit einem Fp von 101 - 103⁰C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Chloro-3-(4-methyl^-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxyJpropan-2-ol kann wie folgt erhalten werden:

2-Hydroxy-N,5-dimethylphenoxyacetamid mit einem Fp von 163-165°C wird aus 2-Benzoyloxy-5-methylphenol durch ein ähnliches Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel 12 für die Herstellung von 5-Benzoyloxy-2-hydroxy-N-methylphenoxyacetamid aus 2-Benzoyloxy-5-benzyloxyphenol beschrieben ist.

Ein Gemisch aus 1 g 2-Hydroxy-N,5-dimethylphenoxyacetamid, 10 ml Epichlorohydrin und 3 Tropfen Piperidin wird 6 st auf 95 — 100° C erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus l-Chloro-3-(4-methyl-2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)propan-2-oi und wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 7

Eine Lösung von 0,5 g 1-Allylamino-3-(2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)propan-2-ol (Beispiel 3) in 50 ml Äthanol wird mit 0,1 g eines 5%igen Palladiumauf-Holzkohle-Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre bei atmosphärischem Druck und bei Raumtemperatur geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (Kp 60-80°C) kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-n-Propylamino-3-(2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-propan-2-ol mit einem Fp von 114 -115° C erhalten. Es werden in ähnlicher Weise

l-Isopropylamino-3-(2-N-propylcarbamoylmeth-

oxyphenoxy)propan-2-ol (Fp 89 - 90° C) aus l-Isopropylamino-3-(2-N-allylcarbamoylmethoxyphenoxy)-propan-2-ol (Beispiel 2) und l-Isopropylamino-3-(4-hydroxy-2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)propan-2-ol (Fp 104 -106⁰C) aus

l-Isopropylamino-3-(4-benzyloxy-2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)propan-2-ol (Beispiel 5)
erhalten.

Beispiel 8

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß anstelle von l-(o-N-Methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-23-epoxypropan als Ausgangsmaterial l-(4-Methoxy-2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan verwendet wird. Auf diese Weise wird l-Isopropylamino-3-

(4-methoxy-2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-propan-2-ol mit einem Fp von 80—82° C (kristallisiert aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther vom Kp 60 - 80° C) erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(4-Methoxy-2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan kann durch ein ähnliches Verfahren erhalten werden, wie es im zweiten, dritten und vierten Teil von Beispiel 12 beschrieben ist, wobei jedoch 2-Benzoyloxy-5-methoxyphenol anstelle von 2-Benzoyloxy-5-benzyI-oxyphenol verwendet wird. Das als Zwischenprodukt erhaltene 2-Hydroxy-5-methoxy-N-methylphenoxyacetamid besitzt einen Fp von 136—138°C (kristallisiert aus Wasser).

Beispie 1 9

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsmaterialien 1-(o-N-

Äthyl-carbamoylmethoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan κι und t-Butylamin verwendet werden. Das in der freien Basenform erhaltene Produkt, welches nicht kristallisiert, wird in Äther aufgelöst, ein Überschuß ätherischer Salzsäure wird zugesetzt, und das Gemisch wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol gekocht, und das Gemisch wird filtriert. Der feste Rückstand besteht aus 1-t-Butylamino-3-(o-N-äthylcarbamoylmethoxyphenoxy)propan-2-ol-hydrochlorid und besitzt einen Fp von 152°C.

Beispiel 10

Eine Lösung von 0,8g l-(N-Benzyl-N-isopropylaminoJ-S-io-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxyJpropan-2-ol in 20 ml Äthanol, welche 0,5 ml konzentrierte Salzsäure enthält, wird mit 50 mg eines 5°/oigen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre bei atmosphärischem Druck und bei Labortemperatur geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand

Jd wird zwischen 10 ml Wasser und 5 ml Chloroform verteilt, und die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht. Die resultierende Emulsion wird zweimal mit jeweils 25 ml Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, und auf diese Weise wird l-Isopropylamino-3-(o-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)propan-2-ol erhalten, welches mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Material identisch ist.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(N-Benzyl-N-isopropylarninoJ-S-io-N-rnethylcarbamoylrnethoxyphenoxy)propan-2-ol kann als öl durch ein ähnliches Verfahren erhalten werden, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, wobei jedoch eine methanolische Lösung von N-Benzylisopropyiamin als Ausgangsmaterial anstelle von Isopropylamin verwendet wird.

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 0,6 g 3-Amino-l-(o-N-rnethylcarbamoylmethoxyphenoxy)propan-2-ol, 20 ml Äthanol und 20 ml trockenem Aceton wird mit 0,05 g eines 5%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 50 at und einer Temperatur von 50° C 24 st lang geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert und auf diese Weise wird 1-Isopropylamino-S-io-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxyJpropan- 2-ol erhalten, welches mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Material identisch ist

Beispiel 12

Eine Lösung von 2 g 1-o-N-Methykarbamoylmethoxyphenoxy)-23-epoxybutan und 25 ml Isopropylamin in 25 ml Propanol wird 12 st auf 95-100° C erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird zwischen 50 ml Chloroform und 50 ml

wäßriger 2n Salzsäure verteilt Die wäßrige saure Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger 2n Natriumhydroxidiösung alkalisch gemacht und zweimal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird durch übliche Maßnahmen in das Hydrochlorid umgewandelt. Auf diese Weise wird

S-Isopropylamino-l-Jo-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)butan-2-ol-hydrochlorid mit einem Fp von 184—186°C (kristallisiert aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther) erhalten.

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß t-Butylamin anstelle von Isopropylamin verwendet wird. Auf diese Weise wird S-t-Butylamino-l-fo-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)butan-2-ol-hydrochlorid mit einem Fp von 177 —179°C (kristallisiert aus einem Gemisch aus Äthanoi und Äther) erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(o-N-Methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2,3-epoxybutan kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus 3,6 g N-Methyl-o-hydroxyphenoxyacetamid, 3,7 g 3-Bromo-l,2-epoxybutan und 0,9 g Natriumhydroxyd in 40 ml Wasser wird 12 st gerührt. Das Gemisch wird zweimal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl besteht aus l-(o-N-Methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2,3-epoxybutan und wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 13

Das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß i-t-Butylamino-3-

(2-N-al!yicarbamoylmethoxyphenoxy)-propan-2-ol
(Beispiel 3) als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise wird l-t-Butylamino-3-(2-N-n-propylcarbamoylmethoxyphenoxy)propan-2-ol als öl erhalten, dessen Struktur durch magnetische Protonenresonanzspektroskopie bestätigt wird.

Beispiel 14

Eine Mischung von 1,7 g N-ji-Hydroxyäthyl-o-hydroxyphenoxyacetamid, 0,4 g Natriumhydroxid, 20 ml Epichlorohydrin und 20 ml Wasser wird 16 Stunden lang kräftig gerührt. 20 ml Chloroform werden zugesetzt, die Mischung wird geschüttelt und die Chloroformschicht abgeschieden, getrochnet und zur Trockne gedampft. Eine Mischung des Rückstandes mit 50 ml Isopropylamin wird unter Rückfluß 16 Stunden lang erwärmt und dann zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird aufgeteilt zwischen Chloroform und wäßriger 2n Salzsäure, und die saure Schicht wird mit festem Natriumcarbonat basisch eingestellt. Die Mischung wird mehrmals mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und zur Trockne gedampft. Auf diese Weise wird in Form eines öligen Rückstandes 1 -o-(N-j3-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy)-phenoxy-3-isopropylamino-2-propanol erhalten, dessen Struktur durch Protonenmagnetspektroskopie bestätigt wurde.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-JJ-Hydroxyäthyl-o-hydroxyphenoxyacetamid kann wie folgt hergestellt werden:

3 g l,4-Benzodioxan-2-on , werden portionsweise einer gerührten Lösung von 1,25 g 2-Aminoäthanol in 20 ml Methanol zugesetzt, die bei 10⁰C gehalten wird, und die Mischung wird 48 Stunden lang bei Laboratoriumstemperatur gehalten und dann unter verringerten Druck zur Trockne gedampft Der feste Rückstand wire aus 100 ml Äthylacetat auskristallisiert Auf diese Weise wird N-0-Hydroxyäthyi-o-hydroxyphenoxyacetamic mit einem Fp von 113 bis Ϊ16° C erhalten.

Beispiel 15

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wire wiederholt, mit der Abwandlung, daß als Ausgangsma

ίο terial anstelle von Ν-0-Hydroxyäthyl-o-hydroxyphen oxyacetamid das N-0-Methoxyäthyl-o-hydroxyphenoxyacetamid verwendet wird, das nach Auskristallisie ren aus Wasser einen Schmelzpunkt von 96 bis 97° C besitzt Diese Verbindung wird aus 1,4-Benzodioxan-2-on und 2-Methoxyäthylamin durch ein ähnliches Verfahren hergestellt, wie es im zweiten Teil des Beispiels 14 beschrieben ist Das erhaltene l-o-(N-0-Methoxyäthylcarbamoylmethoxy)-phenoxy-3- -isopropylamino-2-propanol besitzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther (Kp 60 bis 80° C) einen Fp von 78 bis 80° C.

Beispiel 16

80 ml 2-Aminoäthanol werden einer gerührten Lösung von 100 g l,4-Benzodioxan-2-on in 1500 ml Äthanol mit einer derartigen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur der Mischung 30°C nicht übersteigt. Die Mischung wird dann weitere 2 Stunden bei Labortemperatur und nochmals 12 Stunden bei 0°C gehalten. Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird N-^-Hydroxyäthyl-o-hydroxyphen-

oxyacetamid mit einem Fp von 124 bis 126° C erhalten.

Eine Lösung von 19,2 g Natriumhydroxid in 1600 ml

j-. Wasser wird tropfenweise im Verlauf von 7 Stunden einer Zweiphasenmischung von 101,3 g der obiger phenolischen Verbindung, 374,4 ml Epichlorohydrin und 16OmI Wasser zugesetzt, wobei die Mischung unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt wird. Das Rühren

4(i unter Stickstoff wird dann weitere 17 Stunden lang fortgesetzt. 1000 ml Chloroform werden zugesetzt und die wäßrige Schicht wird abgeschieden und mit 500 ml Chloroform gewaschen. Die vereinigten Chloroformlösungen werden zweimal mit je 200 ml wäßriger j 0,8 η Natriumhydroxidlösung und zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird beim Stehenlassen fest. Er besteht aus o-(2,3-Epoxypropoxy)-phenoxy-N-/?-hydroxyäthyl-

"o acetamid mit einem Fp von 52 bis 54° C.

Eine Mischung von 27 g der obigen Epoxverbindung, 90 g Isopropylamin und 190 ml Wasser wird unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre 45 Minuten lang erwärmt und dann unter verringertem Druck zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird in wäßriger 2 η Salzsäure aufgelöst und die Lösung wird zweimal mit je 500 ml Chloroform gewaschen und dann mit einer wäßrigen 2 η Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die Mischung wird zweimal

fco mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird verworfen und die wäßrige Lösung wird dann weiter basisch auf einen pH-Wert von 11 eingestellt und dreimal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat

ti5 getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus 80 ecm Toluol auskristallisiert. Auf diese Weise wird l-o-(N-j9-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy)-phenoxy-3-isopropylamino-2-propanol mit

VUV I «TU/ JH

einem Fp von 79 bis 8 Γ C erhalten.

Eine äquivalente Menge an Eisessig wird der Lösung der obigen Verbindung in Aceton zugesetzt, und die Mischung wird filtriert Der feste Rückstand wird aus Aceton auskristallisiert. Es wird so l-o-(N-j3-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy)-phenoxy-3-isopropylamino-2-propanolacetat mit einem Fp von 99° C erhalten.

Beispiel 17

Das im dritten Absatz des Beispiels 16 beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Abwandlung, daß eine äquivalente Menge an o-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-phenoxy-N-/?-hydroxyäthylacetamid anstelle der entsprechenden Epoxyverbindung verwendet wird. Auf diese Weise wird l-o-(N-0-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy)-phenoxy-3-isopropylamino-2-propanol mit einem Fp von 79 bis 81 ° C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete o-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-phenoxy-N-/J-hydroxyäthyIacetamid kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 85,1 g o-(2,3-Epoxypropoxy)-phenoxy-N-jJ-hydroxyäthylacetamid in 2000 ml Chloroform wird dreimal mit je 2000 ml wäßriger 2 η Salzsäure geschüttelt Die vereinigten wäßrigen Säurelösungen werden dann mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit je 3000 ml Chloroform extrahiert Die vereinigten Extrakte werden aber Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne gedampft. Der beim Stehenlassen fest werdende Rückstand besteht aus o-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-phenoxy-N-/?-hydroxyäthylacetamid mit einem Fp von 84 bis 85⁰C

Beispiel 18

Eine Mischung von 300 mg o-(2,3-Epoxy propoxy)-phenoxy-N-JJ-hydroxyäthylacetamid, 5 ml t-Butylamin und 10 ml n-Propanol wird unter Rückflußbedingungen 90 Minuten lang erwärmt, 48 Stunden bei Labortemperatur gehalten und dann unter verringertem Druck zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird in wäßriger 2 η Salzsäure aufgelöst, und die Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird mit wäßriger 2 η Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockne gedampft, Es wird l-o-(N-0-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy)-phenoxy-3-t-butylamino-2-propanol in Form eines öligen Rückstandes erhalten, dessen Struktur durch Elementaranalyse, Protonenmagnetresonanz und Massenspektroskopie bestätigt wurde.

Beispiel 19

Eine Mischung von 2,7 oxy-N-y-hydroxypropylacetamid, 6 ml Isopropylamin und 14 ml Wasser wird unter Rückflußbedingungen 30 Minuten lang erwärmt und dann unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in 25 ml wäßriger 2 η Salzsäure aufgelöst und die Lösung wird durch Zusatz von wäßriger 2 η Natriumhydroxid lösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und zweimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert, wobei die Extrakte verworfen werden. Die wäßrige Lösung wird dann durch Zusatz von wäßriger 2 η Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 11 eingestellt und nochmals mit je 50 ml Chloroform zweimal extrahiert Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit Petroläther (Kp 60 bis 80⁰C) verrieben. Auf diese Weise wird als fester Rückstand I -o-iN-y-HydroxvpropylcarbamoylmethoxyJ-phenoxy-3-isopropylamino-2-propanol mit einem Fp von 52 bis 54° C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete o-(2,3-EpoxypropoxyJ-phenyl-N-y-hydroxypropoxyacetamid kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 9 ml 3-Aminopropanol und 20 g l,4-Benzodioxan-2-on in 15OmI Äthanol wird 18 Stunden lang bei Labortemperatur gehalten und dann unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird aus Wasser auskristallisiert Es wird N-y-Hydroxypropyl-o-hydroxyphenoxyacetamid mit einem Fp von 96 bis 98° C erhalten.

Das im zweiten Absatz des Beispiels 16 beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Abwandlung, daß

r> eine Lösung von 1,92 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser zu einer Mischung von 10,125 g der obigen Verbindung, 35,1 ml Epichlorhydrin und 15 ml Wasser zugesetzt wird. Die gewünschte Epoxyverbindung wird in Form eines Öls erhalten, das ohne weitere Reinigung angewendet werden kann.

Beispiel 20

Das in Beispiel 19 beschriebene Verfahren wird mit der Abwandlung wiederholt, daß anstelle von Isopropyl-4^r> amin das t-Butylamin verwendet wird. Hierbei wird l-o-(N-)>-Hydroxypropylcarbamoylmethoxy)-phenoxy-3-t-butylamino-2-propanol erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Toluol und Äther einen Fp von 64° C besitzt.

Claims

Patentansprüche:

1. Alkanolaminderivate der allgemeinen Formel

Z V- OCH₂ · CHOH · CH₂NHR¹

OCH₂- CONHR³

worin R¹ für Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch ein Hydroxy- oder Phenylradikal substituiert ist, oder ein Alkenylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, R³ für Wasserstoff oder ein Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkyl- oder Alkenylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkylradikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht und R⁴ für Wasserstoff oder ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkoxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxyradikal steht, sowie die Säureadditionssalze davon.

2. 1 -t-Butylamino-S-io-N-methylcarbamoylmethoxyphenüxy)-propan-2-ol sowie die Säureadditionssalze davon.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend als aktiven Bestandteil mindestens ein Alkanolaminderivat oder ein Säureadditionssalz nach Anspruch 1 oder 2 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel.