NO130231B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO130231B
NO130231B NO01983/71A NO198371A NO130231B NO 130231 B NO130231 B NO 130231B NO 01983/71 A NO01983/71 A NO 01983/71A NO 198371 A NO198371 A NO 198371A NO 130231 B NO130231 B NO 130231B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
carbon atoms
formula
alkyl
means hydrogen
Prior art date
Application number
NO01983/71A
Other languages
English (en)
Inventor
Count D Le
C Squire
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of NO130231B publication Critical patent/NO130231B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av
alkanolaminderivater med B-adrenerg,
blokkerende aktivitet.
Denne oppfinnelse angår nye alkanolaminderivater som er i besittelse av fi-adrenerg blokkerende aktivitet som vist ved hemning av isoprenalin-frembragt tachycardi hos katter, og som derfor er nyttige til behandling eller forebyggelse av hjertelidelser, f.eks. angina pectoris og hjertearrhytmi og til behandling av hypertensjon og phaeochromocytom hos mennesker.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles nye alkanolaminderivater som er i besittelse a\? $-adrenerg blokkerende aktivitet og som har den generelle formel:
-I ".il /
1 ■ fi * l\. -r^',
hvor R betyr hydrogen eller et; a(lkylradikali(med opptil 6 karbon-
i f-XEio-oi- i.
atomer som eventuelt kan være substituert med ett hydroksy.-r-, ..v,--
fenyl- eller f e.npksyradikal, eller R be.tyr^et cykloalkyl~-rj e.lleryr,, ci^ :] alkenylradikal med h<y>er opptil 6 karbonatomer'; R2 betyr Kyd'r,dgeri^f-t eller et alkylradiical .med opptil. 6 karbonatomer, og R~ betyr hydrogen eller et alkyl-, hydroksyalkyl- elier alkoksyalkyl-
radikal med hvéx^dpptil 10 karboriatbmereller et cykloalkyl-eller alkenylradikal med hver oppstil 6, karbona tomer, eller et aralkylrådxkål méd opptil: 12-karbonatomer'; eller R2 og R^ sammen med det tilstøtende-nitrogenatom danner en fullstendig .mettet „ 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring;r.-:R.4<i> betyr, hydrogen...ell.er,.._irMT ;fr<«| et halogenatom eller et alkyl-, alkenyl-, alkyitdo(-,i,alkok'sy-;:;r>r.i5^rp.o.-alkenyloksy- eller halogenalkylradikal ^med'hver" opptil0'6'1 k"arb6n'-JJr atomer, eller et. aralkpksyradikal<T>fhe'd<<!-:>'?)pi^>'€-il SLO» ka-rbibna.tomeri,L £-l--f-u u \ eller et hydroksyradikal; R betyr hydrogen eller ét alkyT-"
radikal med opptil 6 karbonatomer; og A betyr" en lineæryieller-i for-rnr-> grenet alkylgruppe med opptil*, .4 karbonatomer;,og cs^ce-, ,_-.. ^ , addisjonssaltene derav. • <r^ ' >•■ - i .ib'iicii£ U- . ; s
Det skal forstås at alkanolaminderivatehe"~som nfVémst:£l]!és '
i henhold til oppfinnelsen, har minst ett asymmetrisk karbonatom,
nemlig karbonatomet i -CHOH-gruppen i alkanolamin-sidekjeden, og de kan derfor oppspaltes i optisk aktive enantiomorfe former. Minst en av og eventuelt begge disse enantiomorfe former vil ha C-adrener'g blokkerende 'åktivitét" : Det skal derfor forstås at - pp-finnelsen 'omfatter f rems tilling" av •de' racemiske former av alkanol- f. aminderivilteiVeP og_tWfiaKtitffl6rr^éirr^a^x'J' som har B-adrenerg blokkerende aktivitet". -'Det skal<!>'fbrstå<:>s<r>'at<j> B-adrenerg blokkerende .aktivitet b vanligvis domineres hosi 'de~nx"enantiomorfe form som har "R" absolutt konfigurasjon" rfb;r1 nevnte '^HdH^fuppe:.
Én' egnet' betydning'' ro'r R^ ' tiår den betyr et alkylradikal som eventuelt kan"'væiréi'"su%sti'Éué"rr?l,r-e^r-f leks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl eller n-heksyl som evéntuelt kane være substituert med ett hydroksy-^...fenyl- eller fenoksy-radikal. Fenyl- eller fenoksyradikalet kan selv være en eller flere halogen-, lavere alkyl- eller lavere alkoksy-substituenter. Fortrinnsvis
inneholder alkylradikalet R"*" som eventuelt kan være substituert, 3 eller 4 karbonatomer og er forgrenet ved a-karbonatomet. En
særlig betydning for R<1> når den er et substituert alkylradikal, er f.eks. 2-hydroksy-l-metyletyl, 2-hydroksy-l,1-dimetyletyl, 1- metyl-2-fenoksyetyl, 1,l-dimetyl-2-fenyletyl, 1-metyl-3-fenyl-propyl eller 2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl.
En egnet betydning for R 1 eller R 3 når den betyr et cykloalkylradikal med opptil 6 karbonatomer, er f.eks. cyklo-propyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
13 4 o
En egnet betydning for R , R eller R når den betyr
et alM^nylradikal med opptil 6 karbonatomer er f.eks. allyl.
2 4 5
En egnet betydning for R , R eller R når den betyr
et alkylradikal med opptil 6 karbonatomer, er f.eks. metyl, etyl eller n-propyl.
3
En egnet betydning for R når den betyr et alkyl-, hydroksyalkyl- eller alkoksyalkylradikal med hver opptil 10 karbonatomer, er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-heksyl, isoheksyl, n-heptyl, n-nonyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksy-l-metyletyl, 2-hydroksy-l,1-dimetyletyl eller 2-metoksyety1.
En egnet betydning for R 3 når den betyr et aralkylradikal med opptil 12 karbonatomer, er f.eks. benzyl, fenetyl eller 1,l-dimetyl-2-fenyletyl.
En egnet betydning for den heterocykliske ring dannet av R 2 , R 3og det nærliggende nitrogenatom, er f.eks. en pyrrolidino-, piperidino- eller morfolinoring.
&.
En egnet betydning for R nar den betyr et halogenatom, er f.eks. fluor, klor, brom eller jod. 4 o ~ En egnet betydning for R nar den betyr et alkyltio-, alkoksy- eller alkenyloksyradikal med hver opptil 6 karbonatomer, er f.eks. metyltio, metoksy, isopropoksy eller allyloksy.
4
En egnet betydning for R nar den betyr et aralkoksyradikal med opptil 10 karbonatomer e er f.eks. ben£yloksy.
En egnet betydning for R når den betyr et halogenalkyl-radikai med opptil 6 karbonatomer, er f.eks. trifluormetyl.
En egnet, betydning for A er f .eks. metylen, etylen,
trimetylen eller etyliden-
Egnede syreaddisjonssalter av de nye alkanolaminderivater er f.eks. salter avledet fra uorganiske syrer, så som hydroklorider, hydrobromider, fosfater eller sulfater, elle/: salter avledet fra organiske syrer, så som oksalater, laktater, tartrater, acetater, salicylater, citrater, benzoater, Æ-naftoater, adipater eller l,l-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoater), ^ller salter avledet fra sure, syntetiske harpikser, f.eks. sulfonerte polystyrenhaxpikser, så som "Zeo-Karb 225".
En særlig foretrukket gruppe alkanolaminderivater omfatter forbindelser med formelen:
13 4 hvor R , R og R - har de ovenfor angitte betydninger, og syreaddisjonssaltene derav. Av disse er foretrukne forbindelser de i hvilke B?" betyr et isopropyl-, t-butyl- eller 2-hydroksy-1,1-dimetyletyl-radikal, R 3 betyr hydrogen eller et alkyl-, alkenyl-eller cykloalkylradikal med hver opptil 6 karbonatomer, og R<4 >betyr hydrogen eller et hydroksyradikal eller et alkylradikal med opptil 6 karbonatomer, og særlig foretrukne forbindelser er de i 3 4 hvilke R betyr hydrogen eller metyl, etyl eller allyl, og R betyr hydrogen.
Særlige alkanolaminderivater som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er f.eks. de forbindelser som i det følgende er særlig beskrevet i eksemplene 1 til 15. Av disse er særlig foretrukne forbindelser med hensyn til biologisk aktivitet 1-isopropylamino-3-(o-karbamoylmetoksyfenoksy)-propan-2-ol; l-isopropylamino-3-(o-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy) -propan-2-ol; 1-t-butylaminc- 3-(o-karbamoylmetoksyfenoksy)propan-2-ol; l-t-butylamino-3-(o-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy)propan-2-ol; l-isopropylamino-3-(o-N-allylkarbamoylmetoksyfenoksy)propan-2-ol; 1-t-butylamino-3-(o-N-allylkarbamoylmetoksyfenoksy)propan-2-ol; l-isopropyl-amino-3 -(o-N-etylkarbamoylmetoksyf enoksy) propan-2-ol; 1-t-butylamino-3-(o-N-etylkarbamoylmetoksyfenoksy)propan-2-ol; l-iso-propylamino-3 -(o-N-propylkarbamoylmetoksyfenoksy)propan-2-ol og l-t-butylamino-3-(o-N-propylkarbamoylmetoksyfenoksy)propan-2-ol og syreaddisjonssaltene derav.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av de nye alkanolaminderivater med formel I,
og fremgangsmåten karakteriseres ved at man ved vanlig kjemisk
syntese binder sammen i riktig rekkefølge de fire radikaler:
(i) et fenoksyradikal med formelen
2 3 4 hvor R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, (ii) et oksygenert tre-karbon-radikal med formelen: hvor R 5 har den ovenfor angitte betydning og R 7 betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe, og 8 8 (iii) et iminoradikal med formel -NR -, hvor R betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe, og (iv) et radikal med formelen -R"*", hvor R"*" har den ovenfor angitte betydning,
7 8
hvorefter hvis en av eller begge gruppene R og R betyr en beskyttende gruppe, fjernes den ene eller de to beskyttende grupper.
De forskjellige trinn av sammenbindingen kan utføres i
en hvilken som helst mulig rekkefølge. F.eks.:
a) En fenol med formelen:
2 3 4 hvor R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, som kan være erholdt fra den tilsvarende hydroksyfenoksyalkansyre ved vanlige metoder for amid-dannelse, kan først omsettes med et oksygenert tre-karbon-derivat, f.eks. en forbindelse med formelen:
c 7
hvor R"^ og R har de ovenfor angitte betydninger, Y betyr et utskiftbart radikal, og Z betyr et hydroksyradikal eller et utskiftbart radikal. Hvis Z betyr et hydroksyradikal, omsettes mellomprodukt-forbindelsen videre med en reaksjonskomponent som
vil erstatte det primære hydroksylradikal Z med et utskiftbart radikal Y. Det resulterende produkt som er en forbindelse med formelen:
hvor R , R' R og A har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr gruppen eller gruppen hvor R 5 , R 7 og Y har de ovenfor angitte betydninger, eller som, når R^ betyr hydrogen, kan være en blanding av slike forbindelser hvor X har begge de ovenfor angitte betydninger, omsettes derefter 18 ^8 med et amin med formelen R R NH, hvor R"" og R har de ovenfor angitte betydninger, eller med en forløper for et slikt amin. b) Et oksygenert tre-karbon-derivat, f.eks. en forbindelse med formelen:
hvor R 5 , R 7, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin med formelen R^R^NH, hvor R"*" og R har de ovenfor angitte betydninger, eller med en forløper for et slikt amin.
Hvis Z betyr et hydroksyradikal omsettes den erholdte mellomprodukt-forbindelse videre med en reaksjonskomponent som vil erstatte det primære hydroksyradikal Z med et utskiftbart radikal Y. Det resulterende produkt, som er en forbindelse med formelen XCHR"5 .NR^R^, hvor R"*", R5, R^ og X har de ovenfor angitte betydninger, eller som, når R 7 betyr hydrogen kan være en blanding av slike forbindelser hvor X har begge de ovenfor angitte betydninger,
omsettes derefter.med en fenol med formelen:
2 3 4
hvor R , R .og R har de ovenfor angitte betydninger.
En egnet betydning for Y, eller for Z når den betyr et utskiftbart radikal, er f.eks. et halogenatom, så som klor eller brom, eller et sulfonyloksyradikal, så som et alkansulfonyloksy-radikal med opptil 6 karbonatomer eller et arensulfonyloksyradikal med opptil 10 karbonatomer, så som metansulfonyloksy, benzen-sulfonyloksy eller toluen-p-sulfonyloksy.
Et egnet reagens som vil erstatte det primære hydroksy-
radikal Z med et utskiftbart radikal Y, er f.eks. et halogenerings-middel så som tionylhalogenid, f.eks. tionylklorid eller tionyl-bromid, eller et sulfonyleringsmiddel, så som et alkansulfonyl-halogenid, eller et arensulfonylhalogenid, f.eks. metansulfonyl-klorid, Denzensulfonylklorid eller toluen-p-sulfonylklorid.
Omsetningen med en fenol-reaksjonskomponent kan utføres i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et alkalimetallhydroksyd,
så som natriumhydroksyd, eller en organisk base så som piperidin. Alternativt kan et alkalimetallderivat av fenol-reaksjonskomponenten f.eks. natrium- eller kaliumderivatet, anvendes som utgangsmateriale. Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, og den kan akselereres eller bringes til fullførelse ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmhing til fortynningsmidlets eller opp-løsningsmidlets kokepunkt.
1 8
Omsetningen som omfatter et amin med formelen R R NH kan utføres ved omgivelsestemperatur eller den kan akselereres eller bringes til fullførelse ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til en temperatur på 90-llO°C, den kan utføres ved atmosfærisk eller ved forhøyet trykk, f.eks. ved oppvarmning i et lukket kar, og den kan utføres i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, eller et overskudd av aminet med formel R"<*>"R<8>NH, hvor R<1> og R<8> har de ovenfor angitte betydninger, kan anvendes som fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel.
En egnet forløper for aminet med formel R 1 R 8 UH. er f.eks.
18 18 1 8
et urinstoff med formelen R R N.CO.NR R , hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger. Omsetningen som omfatter et urinstoff, kan utføres i et høytkokende fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel, f.eks. tetralin, dekalin eller benzonitril, og den kan utføres ved en temperatur mellom 150 og 220°C.
c) Den serie reaksjoner som er beskrevet under (a) eller
(b) ovenfor kan utføres, bortsett fra at et amin med formelen
8 18
R NH- anvendes i stedet for et amin med formelen R R NH, idet
det skal forstås at når R 8 betyr hydrogen, er aminet ammoniakk. Radikalet R<1> kan derefter innføres i et separat trinn, f.eks.
enten ved at sluttproduktet fra reaksjonsseriene beskrevet ovenfor under (a) eller (b), omsettes med en forbindelse med formelen R^Y, hvor R"<*>" og Y har de ovenfor angitte betydninger, eller, nåo r R 8 betyr hydrogen, ved at sluttproduktet fra de reaksjonsserier som er beskrevet under (a) eller (b) ovenfor, omsettes under reduserende betingelser med en karbonylforbindelse
9 10 9 lo
med formelen R .CO.R , hvor R betyr et alkylradikal og R
betyr et alkyl-, aralkyl-, aryloksyalkyl- eller hydroksyalkyl-
9 10
radikal, eller R og R er bundet sammen med det nærliggende karbonatom for å danne et cykloalkylradikal, slik at radikalet
-CHR^R^ har samme betydning som angitt ovenfor for R"*".
En særlig egnet forbindelse med formel R"Sf er isopropyl-bromid. Omsetningen med en forbindelse med formelen R^Y kan hensiktsmessig utføres i nærvær av en base, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat, i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel,
så som etanol eller isopropanol, ved forhøyet temperatur, f.eks. ved fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt.
Egnede reduserende betingelser for omsetningen som omfatter karbonylforbindelsen, er de som oppnås ved tilstedeværelse av hydrogen og en hydrogeneringskatalysator, f.eks. palladium eller platina, i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. i ett eller flere oppløsningsmidler valgt fra vann, etanol og et overskudd av karbonylforbindelsen som anvendes som utgangs-
4
materiale. Det skal forstås at når R i utgangsmaterialet betyr et halogenatom eller et alkenyl-, alkyltio-, alkenyloksy- elle/: aralkoksyradikal, vil anvendelsen av hydrogen og en hydrogeneringskatalysator ha en tendens til å modifisere substituenten R^, f.eks. ved at en klor-, brom-, jod- eller.alkyltiosubstituent erstattes med hydrogen, reduksjon av en alkenyl- eller alkenyloksysubstituent til henholdsvis en alkyl- eller alkoksysubstituent, og hydrogenolyse av en a-arylalkoksysubstituent for å danne en hydroksysubstituent.
7 8
d) En forbindelse hvor en av eller begge gruppene. R og R betyr en beskyttende gruppe, kan fremstilles ved de reaksjonsserier
som er beskrevet ovenfor under (a) eller (b) eller (c). Alternativt kan en egnet beskyttende gruppe innføres på vanlig
måte i en mellomprodukt-forbindelse på et hvilket som helst trinn før det siste trinn.
En egnet betydning for R 7 når den betyr en beskyttende gruppe er f.eks. et hydrogenolyserbart radikal, så som et a-arylalkyl-, a-arylalkoksy-karbonyl- eller a-arylalkoksymetyl-radikal, f.eks. benzyl, benzyloksykarbonyl eller benzyloksyrnety1, eller et acylradikal, så som et alkanoylradikal med opptil 20 karbonatomer eller et aroylradikal med opptil 10 karbonatomer, eller et a-alkoksyalkylradikal (et acetalradikal), f.eks. et tetrahydropyranylradikal.
En egnet betydning for R når den betyr en beskyttende gruppe er f.eks. et hydrogenolyserbart radikal eller et acylradikal som an-jitt for R^, eller et karbamoylradikal, f.eks. et radikal med formelen -CONHR"'", hvor R"<*>" har den ovenfor angitte betydning.
7 8
Alternativt kan R og R være bundet sammen slik at en beskyttende gruppe tjener til å beskytte både oksygenatomet og nitrogenatomet. En slik beskyttende gruppe kan f.eks. være et karbonylradikal (-C0-), slik at den sammen med de nærliggende oksygen- og nitrogenatomer og to karbonatomer i tre-karbon-radikalet danner en oksazolidinon-kjerne, eller den kan være et radikal med formelen -CHR^-, hvor R^ betyr hydrogen eller et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer eller et arylradikal med opptil 10 karbonatomer, slik at den sammen med de nærliggende oksygen- og nitrogenatomer og to karbonatomer i tre-karbon-radikalet danner en oksazolidin-kjerne.
Den hydrogenolyserbare beskyttende gruppe R 7 eller R<8>
kan f.eks. fjernes ved katalytisk hydrogenering, så som ved hydrogenering i nærvær av en palladium-på-trekull katalysator i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol eller vandig etanol. Omsetningen kan akselereres eller bringes til full-førelse ved nærvær av en sur katalysator, f.eks. saltsyre eller oksalsyre.
7 8
Den beskyttende acylgruppe R eller R eller den beskyttende karbamoylgruppe R g eller den beskyttende karbonyl-7 8
gruppe dannet av R og R sammen, kan fjernes ved hydrolyse i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd, i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. vann, metanol, etanol eller en blanding derav.
Den beskyttende c-alkoksyalkylgruppe R 7 eller R 8eller 6 7 8
den beskyttende gruppe R CH- dannet av R og R sammen, kan fjernes ved hydrolyse i nærvær av en syre, f.eks. en mineralsyre så som vandig saltsyre, og hydrolysen kan utføres ved en
temperatur på opptil 100°C.
I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen fremstilles de nye alkanolaminderivater med formel I ved at en
2 3 2 3
sidekjede med formelen R R NCO-A-, hvor R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, på vanlig kjemisk måte bindes sammen med et fenoksyradikal med formelen:
hvor R"*", R"<*>, R^, R^ og R8 har de ovenfor angitte betydninger, hvorefter, hvis en av eller begge gruppene R 7 og R 8betyr en beskyttende gruppe, den ene eller de to beskyttende grupper fjernes.
Sammenbindingen kan utføres ved at en forbindelse med formelen:
14 5 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et metallsalt derav, omsettes med en forbindelse med formelen:
2 3
hvor R , R , A og Y har de ovenfor angitte betydninger.
Et egnet metallsalt av utgangsmaterialet er f.eks. et alkalimetallsalt, så som natriumsaltet, eller thalliumsaltet. Hvis et metallsalt ikke anvendes, kan omsetningen utføres i nærvær av et syrebindende middel. Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol eller dimetyl-
formamid, og den kan akselereres eller bringes til fullførelse ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til en temperatur på
opptil 150°C.
Alternativt kan siste trinn av sammenbindingen utføres ved
at et reaktivt derivat av en syre med formelen:
14 5
hvor R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, omsettes
2 3 2 3
med et amin med formelen R R UH, hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger.
Et egnet reaktivt derivat av syren er f.eks- et acyl-halogenid, f.eks. acylkloridet, eller et acylanhydrid eller en ester, '.eks. metyl- eller etylesteren, eller syren selv i nærvær av et kondenseringsmiddel, f.eks. et karbodiimid, så som N,N-dicykloheksylkarbodiimid. Fremgangsmåten kan utføres under
de betingelser som vanligvis anvendes for fremstilling av amider.
Det skal forstås at en forbindelse hvor R 3 eller R 4 betyr
et funksjonelt radikal, kan omdannes til en forskjellig forbindelse
3 4
hvor R eller R betyr et forskjellig radikal. En forbindelse hvor R 3 betyr hydrogen kan således f .eks. omdannes til den tilsvarende forbindelse hvor R 3 har samme betydning som R 1, under reaksjonsforløpet beskrevet under (a) ovenfor som omfatter et amin med formelen R 1 NH2; og en forbindelse hvor R 4 betyr et alkenyl-, alkenyloksy- eller aralkoksyradikal, kan omdannes til den til-
svarende forbindelse hvor R 4 betyr henholdsvis et alkyl-, alkoksy-eller hydroksyradikal, ved omsetning med hydrogen i nærvær av en katalysator, som allerede angitt under (c) ovenfor.
I henhold til oppfinnelsen kan man fremstille de optisk
aktive enantiomorfer av alkanolaminderivatene ved oppspaltning på vanlig måte av det tilsvarende racemiske alkanolaminderivat med formel I.
Nevnte oppspaltning kan utføres ved å omsette det racemiske alkanolaminderivat med en optisk aktiv syre, fulgt av fraksjonert krystallisasjon av den således erholdte diastereoisomere blanding av salter fm et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, hvorefter det optisk aktive alkanolaminderivat frigjøres fra saltet ved behandling med base. En egnet optisk aktiv syre er f.eks. eller ( -) -O ,0-^di^p-toluoylvinsyre .
Oppspaltningen kan lettes ved behandling av det delvis oppspaltede alkanolaminderivat i fri baseform erholdt efter en enkelt fraksjonert krystallisasjon av den diastereomere blanding av salter, med et solubiliseringsmiddel, f.eks. et primært amin
så som allylamin, i et forholdsvis ikke-polart fortynningsmidde1
eller oppløsningsmiddel så som petroleter.
Alkanolaminderivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen
derav i fri baseform kan omdannes til syreaddisjonssaltene derav ved omsetning med en syre på vanlig måte.
Som angitt ovenfor er de nye alkanolaminderivater og syreaddisjonssaltene derav verdifulle til behandling eller forebyggelse av hjertelidelser. Videre har noen av disse forbindelser selektiv fi-adrenerg, blokkerende aktivitet. Forbindelser som oppviser denne selektive virkning, viser en større grad av spesifikk virkning når det gjelder å blokkere hjerte-Æ-reseptorene enn fl-reseptorene i perifere blodkar og bronkialmuskelen. Det kan således velges en dose for en slik forbindelse ved hvilken forbindelsen blokkerer de inotrope og kronotrope hjertevirkninger av et katekolamin [f.eks. isoprenalin, dvs. l-(3,4-dihydroksy-fenyl)-2-isopropylaminoetanol], men blokkerer ikke avslapningen av den glatte luftrørmuskel som frembringes av isoprenalin, eller den perifere vasodilator-virkning av isoprenalin. På grunn av denne selektive virkning kan en av disse forbindelser hensikts-
messig anvendes sammen med en sympatomimetisk bronkodilator,
f.eks. isoprenalin, orciprenalin, adrenalin eller efedrin, til behandling av astma og andre tilstoppende luftveislidelser,
eftersom den selektive forbindelse i alt vesentlig vil hemme de uønskede stimulerende virkninger av bronkodilatoren på hjertet,
men vil ikke hindre den ønskede terapeutiske virkning av bronkodilatoren.
Det er kjent mange forbindelser som har fi-adrenerg
blokkerende aktivitet, hvorav mange er l-aryloksy-3-amino-2-propanol-derivater, og det er også kjent at noen av disse forbindelser,
særlig de hvor 1-aryloksyradikalet bærer en acylaminosubstituent,
har selektiv Æ-adrenerg, blokkerende aktivitet.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er mer aktive
som fl-adrenerge blokkerende midler enn de nærmest beslektede forbindelser beskrevet i norsk patent 125.445, som har formelen
hvor R 2 betyr et alkylradikal med opptil 6 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med ett hydroksy-, fenyl- eller fenyloksyradikal, eller et cykloalkylradikal med opptil 8 karbonatomer, R 3 betyr hydrogen eller et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer, R 4betyr et alkyl-, hydroksyalkyl- eller alkoksyalkylradikal med hver opptil 10 karbonatomer, eller et cykloalkylradikal med opptil 8 karbonatomer, eller et alkenylradikal med opptil 6 karbonatomer, eller et aryl- eller aralkylradikal med hver opptil 12 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert i den aromatiske kjerne med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer og alkylradikaler med opptil 4 karbonatomer, og R<5 >betyr hydrogen eller et halogenatom, eller et alkanoylaminoradikal med opptil 10 karbonatomer eller et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer eller et alkenyl- eller acylradikal med hver opptil 6 karbonatomer eller et nitroradikal eller et alkoksyradikal med opptil 5 karbonatomer.
Når gruppen R^R^NCO står i o-stilling, svarer de kjente forbindelser til de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, bortsett fra at de kjente forbindelser ikke inneholder gruppen O-A i tilknytning til ovennevnte gruppe. Det er to par nøyaktig tilsvarende forbindelser som har formelen:
hvor R er isopropyl eller t-butyl og X er enten en direkte binding eller - OCH^-gruppen. De to forbindelser hvor X er en direkte binding er angitt i eksempel 21 i det norske patent. Når den fi-adrenerge blokkerende aktivitet for de forskjellige forbindelser bestemmes ved fremgangsmåten beskrevet på side 28
og 29 i det norske patent, oppnås de følgende resultater:
Det høye aktivitetsnivå for de o-substituerte derivater som fremstilles ifølge, oppfinnelsen fremgår av de følgende ytterligere resultater:
Det fremgår klart av disse resultater at de nye o-substituerte forbindelser representerer et vesentlig fremskritt eftersom de er av størrelsesorden 20 ganger mer aktive enn de tilsvarende kjente forbindelser.
Det antas at alkanolaminderivatet vil bli administrert
til mennesker i en total dose på mellom 25 mg og 1200 mg daglig,
i doser med 6-8 timers mellomrom, eller i form av en intravenøs dose på mellom 1 mg og 25 mg. Foretrukne orale doseringsformer,
er tabletter eller kapsler inneholdende mellom 25 og 200 mg, og fortrinnsvis 50 eller 100 mg aktiv bestanddel. Foretrukne intra-venøse doseringsformer er sterile vandige oppløsninger av alkanolaminderivatet eller av et ugiftig syreaddisjonssalt derav,
inneholdende mellom 0,05 og 1% vekt/volum av den aktive bestanddel,
og mer spesielt 0,2% vekt/volum aktiv bestanddel.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
En oppløsning av 2 g l-klor-3-(o-karbamoylmetoksy-fenoksy)-propan-2-ol og 15 ml isopropylamin i 15 ml metanol oppvarmes i et lukket rør ved 110°C i 12 timer. Blandingen inndampes til tørrhet, og residuet fordeles mellom 40 ml kloroform og 40 ml vandig 2N saltsyre. Det vandige, sure lag fraskilles, gjøres alkalisk med natriumkarbonat og ekstraheres to ganger med 40 ml kloroform hver gang. De samlede ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet og residuet krystalliseres fra en blanding av benzen og petroleter (k.p. 60-80°C). Man får således 1-isopropylamino-3-(o-N-isopropylkarbamoylmetoksyfenoksy)propan-2-ol, sm.p. 89-94°C.
Den som utgangsmateriale anvendte l-klor-3-(o-karbamoyl-metoksyfenoksy)propan-2-ol kan erholdes som følger: En blanding av 1,5 g o-hydroksyfenoksyacetamid, 15 ml epiklorhydrin og 6 dråper piperidin oppvarmes ved 95-lO0°C i 6 timer og inndampes derefter til tørrhet. Den gjenværende olje består av l-klor-3-(o-karbamoylmetoksyfenoksy)propan-2-ol og anvendes uten ytterligere rensning.
Eksempel 2
En blanding av 3,9 g l-(o-N-metylkarbamoylmetoksy-fenoksy)-2,3-epoksypropan og 30 ml isopropylamin oppvarmes ved 95-lOO°C i 6 timer. Blandingen inndampes til tørrhet, og residuet fordeles mellom 50 ml kloroform og 50 ml vandig 2N saltsyre. Det vandige, sure lag fraskilles, gjøres alkalisk med fast natriumkarbonat og ekstraheres tre ganger med 50 ml kloroform hver gang. De samlede ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet krystalliseres fra etylacetat. Man får således 2,8 g l-isopropylamino-3-(o-N-metylkarbamoyl-metoksyfenoksy)propan-2-ol, sm.p. 117°C.
Det som utgangsmateriale anvendte l-(o-N-metylkarbamoyl-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan kan fremstilles som følger: 3 g 1,4-benzodioksan-2-on settes porsjonsvis til en omrørt, iskald 27% vekt/volum vandig oppløsning av metylamin, idet blandingens temperatur holdes under 10°C, og efter at tilsetningen er fullstendig, omrøres blandingen ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Oppløsningen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet krystalliseres fra vann. Man får således o-hydroksyfenoksy-N-metylacetamid, sm.p. 149-150°C.
Det erholdte o-hydroksyfenoksy-N-metylacetamid oppløses i en oppløsning av 0,6 g natriumhydroksyd i 20 ml vann, 20 nil epiklorhydrin tilsettes, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 17 timer. Derefter tilsettes 20 ml kloroform, og det organiske lag fraskilles, vaskes med vann og inndampes til tørrhet. Man får således l-(o-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan som en olje som anvendes uten ytterligere rensning.
Eksempel 3
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 gjentas, bortsett fra at det passende l-(o-karbamoylmetoksyfenoksy)-2,3-epoksy-propan anvendes i stedet for l-(o-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan og man får således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:
På tilsvarende måte, ved anvendelse av t-butylamin istedenfor isopropylamin, kan man også fremstille forbindelsene l-o-(N-i3-hydroksy-etylkarbamoylmetoksy)fenoksy-3-t-butylamino-2-propanol (en olje) og l-o-(N-j'-hydroksypropylkarbamoylmetoksy) fenoksy-3-t-butylamino-2-propanol, sm.p. 64°C (krystallisert fra en blanding av toluen og eter).
De som utgangsmaterialer anvendte l-(o-karbamoyl-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan-derivater kan erholdes fra den tilsvarende fenol og epiklorhydrin ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i siste avsnitt av eksempel 2. Fenolene er selv nye forbindelser, og disse kan erholdes ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i annen del av eksempel 2 fra 1,4-benzodioksan-2-on og det passende amin. De nye fenoler karakteriseres ved smeltepunktene vist i den følgende tabell:
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 gjentas, bortsett fra at det passende amin anvendes i stedet for isopropylamin. Man får således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra
at det passende amin og det passende l-(o-karbamoylmetoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan anvendes som utgangsmaterialer, og man får således: 1 -t -bu ty lamino -3 - (o -ka rbamoy Ime tok sy f enok sy) pr opan -2 -o 1; 1-t-butylamino-3-(o-N-allylkarbamoyImetoksyfenoksy)propan-2-ol; og 1-(2-hydrok sy-1,1-dimetyletylamino)-3 -(o-N-allylkarbamoyImetoksy-fenoksy)propan-2-ol, som alle er oljer fra hvilke det ikke er oppnådd noe krystallinsk derivat.
Eksempel 5
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 gjentas, bortsett
fra at l-(4-brom-2-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy)-2,3-epoksy-
propan anvendes som utgangsmateriale i stedet for l-(o-N-metyl-karbamoylmetoksyfenoksy)- 2,3-epoksypropan. Man får således 1-isopropylamino-3-(4-brom-2-N-metylkarbamoyImetoksyfenoksy)-propan-2-ol, sm.p. 130-132°C (krystallisert fra etylacetat).
Det som utgangsmateriale anvendte l-(4-brom-2-N-metyl-karbamoylmetoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan kan fremstilles som
følger:
En oppløsning av 0,55 ml brom i 10 ml iseddik settes til
en omrørt, isavkjølt, fin suspensjon av 1,7 g o-hydroksyfenoksy-eddiksyre i 25 ml iseddik, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 20 timer og helles derefter i 300 ml vann. Den vandige suspensjon ekstraheres tre ganger med 200 ml kloroform hver gang,
og de samlede kloroformekstrakter tørres og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra vann, og man får således 5-brom-2-hydroksyfenoksyeddiksyre, sm.p. 160-162°C.
Den ovennevnte 5-brom-2-hydroksyfenoksyeddiksyre opp-
varmes ved ca. 180°C inntil bobling opphører. Produktet avkjøles,
og det faste residuum krystalliseres fra cykloheksan. Man får således 6-brom-l,4-benzodioksan-2-on, sm.p. 77-80°C.
Dette produkt omsettes med metylamin ved en fremgangsmåte
lik den som er beskrevet i annen del av eksempel 2, og man får således 5-brom-2-hydroksyfenoksy-N-metylacetamid, sm.p. 189-191°C (krystallisert fra vandig etanol).
Dette fenoliske produkt omsettes med epiklorhydrin ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i siste del av eksempel 2,
og man får således l-(4-brom-2-N-metylkarbamoy1-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan som en olje som anvendes uten ytterligere rensning.
Eksempel 6
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 gjentas, bortsett fra
at l-(4-benzyloksy-2-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy) -2,3-epoksy-
propan anvendes som utgangsmateriale i stedet for l-(o-N-metyl-karbamoylmetoksyfenoksy)- 2,3-epoksypropan. Man får således 1-isopropylamino-3-(4-benzyloksy-2-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy)-propan-2-ol, sm.p. 111-115°C (krystallisert fra toluen).
Det som utgangsmateriale anvendte l-(4-benzyloksy-2-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan kan fremstilles som følger:
En oppløsning av 3,2 g 2-benzoyloksy-5-benzyloksyfenol
i 20 ml dimetylformamid settes dråpevis til en omrørt suspensjon av 0,24 g natriumhydrid i 10 ml dimetylformamid. En oppløsnin av 1,7 g etylbromacetat i 10 ml dimetylformamid tilsettes derefter dråpevis, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 17 timer.
500 ml vann tilsettes, og blandingen ekstraheres tre ganger med 200 ml etylacetat hver gang. De samlede etylacetatekstrakter vaskes tre ganger med 400 ml vann hver gang, tørres og inndampes
til tørrhet. Den gjenværende brune olje renses delvis ved krystallisasjon fra cykloheksan, og man får således etyl-2-benzoyloksy-5-benzyloksyfenoksyacetat som anvendes uten ytterligere rensning.
Det ovennevnte etyl-2-benzoyloksy-5-benzyloksyfenoksy-
acetat omrøres i 24 timer med 70 ml 30% vekt/volum vandig metyl-aminoppløsning. Blandingen inndampes til tørrhet, og residuet fordeles mellom 80 ml vandig IN natriumhydroksydoppløsning og 80 ml kloroform. Den vandige ekstrakt fraskilles og surgjøres med konsentrert saltsyre, og den sure blanding ekstraheres to ganger med 100 ml kloroform hver gang. De samlede kloroformekstrakter tørres og inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet krystalliseres fra etylacetat. Man får således 5-benzyloksy-2 - hydroksy-N-metylfenoksyacetamid, sm.p. 149-152°C.
Det ovennevnte fenoliske produkt omsettes med epiklor-
hydrin ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i siste del av eksempel 2, og man får således l-(4-benzyloksy-2-N-metyl-karbamoylmetoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan som en olje som anvendes uten ytterligere rensning.
Eksempel 7
En oppløsning av 1 g l-klor-3-(4-metyl-2-N-metyl-karbamoyImetoksyfenoksy)propan-2-ol i en blanding av 20 ml isopropylamin og 10 ml metanol oppvarmes i et lukket rør ved 110°C
i 12 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk,
og residuet fordeles mellom 40 ml kloroform og 40 ml vandig 2N saltsyre. Det vandige, sure lag fraskilles, gjøres alkalisk med fast natriumkarbonat og ekstraheres to ganger med 40 ml kloroform hver gang. De samlede ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet krystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C). Man får således 1-isopropylamino-3-(4-metyl-2-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy)-propan-2-ol, sm.p. 101-103°C.
Den som utgangsmateriale anvendte l-klor-3-(4-metyl-2-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy)propan-2-ol kan fremstilles som følger: 2-hydroksy-N,5-dimetylfenoksyacetamid, sm.p. 163-165°C fremstilles fra 2-benzoyloksy-5-metylfenol ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 12 for fremstilling av 5-benzoyloksy-2-hydroksy-N-metylfenoksyacetamid fra 2-benzoyloksy-5-benzyloksyfenol.
En blanding av 1 g 2-hydroksy-N,5-dimetylfenoksyacetamid,
10 ml epiklorhydrin og 3 dråper piperidin oppvarmes ved 95-lOO°C
i 6 timer og inndampes derefter til tørrhet under redusert trykk. Residuet består av l-klor-3-(4-metyl-2-N-metylkarbamoylmetoksy-fenoksy)propan-2-ol og anvendes uten ytterligere rensning.
Eksempel 8
En oppløsning av 0,5 g l-allylamino-3-(2-N-metyl-karbamoylmetoksyfenoksy)propan-2-ol (eksempel 10 i 50 ml etanol ristes med 0,1 g av en 5% palladium-på-trekull katalysator i en atmosfære av hydrogen ved atmosfærisk trykk og romtemperatur inntil opptagelsen av hydrogen opphører. Blandingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra en blanding av benzen og petroleter (k.p. 60-80°C). Man får således 1-n-propylamino-3-(2-N-metylkarbamoyImetoksyfenoksy)propan-2-ol, sm.p. 114-115°C.
På tilsvarende måte fremstilles l-isopropylamino-3-(2-N-propylkarbamoylmetoksyfenoksy)propan-2-ol, sm.p. 89-90°C
fra l-isopropylamino-3-(2-N-allylkarbamoylmetoksyfenoksy)propan-
2-ol (eksempel 9) og l-isopropylamino-3-(4-hydroksy-2-N-metyl-karbamoylmetoksyfenoksy)propan-2-ol, sm.p. 104-106°C fra 1- isopropylamino-3-(4-benzyloksy-2-N-metylkarbamoyImetoksyfenoksy)-propan-2-ol (eksempel 6).
Eksempel 9
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 gjentas, bortsett fra
at l-(4-metoksy-2-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan anvendes som utgangsmateriale i stedet for l-(o-N-metylkarbamoyl-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan. Man får således l-isopropyl-amino-3 -(4-metoksy-2 -N-mety lkarbamoy Ime toksy f enoksy) propan-2-ol, sm.p. 80-82°C (krystallisert fra en blanding av etylacetat og petroleter, k.p. 60-80°C).
Det som utgangsmateriale anvendte l-(4-metoksy-2-N-metyl-karbamoyImetoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan kan fremstilles ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i annen, tredje og fjerde del av eksempel 6, bortsett fra at 2-benzoyloksy-5-metoksyfenol anvendes i stedet for 2-benzoyloksy-5-benzyloksyfenol. Forbindelsen 2- hydroksy-5-metoksy-N-metylfenoksyacetamid som man får som mellomprodukt, har sm.p. 136-138°C (krystallisert fra vann).
Eksempel 10
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 gjentas, bortsett fra
at l-(o-N-etylkarbamoylmetoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan og t-butylamin anvendes som utgangsmaterialer. Produktet i fri base-
from, som ikke krystalliserer, oppløses i eter, et overskudd av eterisk hydrogenkloridoppløsning tilsettes, og blandingen inndampes til tørrhet. Residuet kokes med benzen, og blandingen filtreres.
Det faste residuum består av l-t-butylamino-3-(o-N-etylkarbamoyl-metoksyfenoksy)propan-2-ol-hydroklorid, sm.p. 152°C.
Eksempel 11
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 gjentas, bortsett
fra at l-[o-(1-N-metylkarbamoyletoksy)fenoksy]-2,3-epoksypropan anvendes som utgangsmateriale i stedet for l-(o-N-metylkarbamoyl-metoksyfenoksy)-2,3-epoksypropan. Man får således 1-isopropylamino-3-[o-(1-N-metylkarbamoyletoksy)-fenoksy]propan-2-ol, sm.p. 102-
105°C (krystallisert fra etylacetat).
Det som utgangsmateriale anvendte l-[o-(1-N-metylkarbamoy1-etoksy)fenoksy]-2,3-epoksypropan kan fremstilles ved en fremgangs-
måte lik den som er beskrevet i annen og tredje del av eksempel 2, bortsett fra at 3-metyl-l,4-benzodioksan-2-on anvendes som utgangsmateriale i stedet for 1,4-benzodioksan-2-on. Intet mellom-
produkt karakteriseres.
Eksempel 12
En oppløsning av 0,8 g l-(N-benzyl-N-isopropylamino)-3-(o-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy)propan-2-ol i 20 ml etanol inneholdende 0,5 ml konsentrert saltsyre ristes med 50 mg av en 5% palladium-på-trekull katalysator i en atmosfære av hydrogen ved atmosfærisk trykk og laboratorietemperatur inntil opptagelsen av hydrogen opphører. Blandingen filtreres, og filtratet inn-
dampes til tørrhet. Residuet fordeles mellom 10 ml vann og 5 ml kloroform, og det vandige lag fraskilles og gjøres basisk med fast natriumkarbonat. Den resulterende emulsjon ekstraheres to ganger med 25 ml kloroform hver gang, og de samlede ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra etylacetat, og man får således 1-isopropylamino-3-(1-N-metylkarbamoyl-metoksyfenoksy)propan-2-ol som er identisk med materialet beskrevet i eksempel 2.
Den som utgangsmateriale anvendte l-(N-benzyl-N-isopropyl-amino)-3~(o-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy)propan-2-ol kan fremstilles som en olje ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 2, bortsett fra at en metanolisk oppløsning av N-benzylisopropylamin anvendes som utgangsmateriale i stedet for isopropylamin.
Eksempel 13
En blanding av 0,6 g 3-amino-l-(o-N-metylkarbamoylmetoksy-fenoksy )propan-2-ol, 20 ml etanol og 20 ml tørr aceton ristes med 0,05 g av en 5% palladium-på-trekull katalysator i en atmosfære av hydrogen ved et trykk på 50 atmosfærer og en temperatur på 50°C
i 24 timer. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørr-het. Residuet krystalliseres fra etylacetat, og man får således 1-i sopropylamino-3-(o-N-me tylka rbamoyIme tok sy fenok sy)propan-2-o1,
som er identisk med materialet beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 14
En oppløsning av 2 g l-(o-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy)-• 2,3-epoksybutan og 25 ml isopropylamin i 25 ml propanol oppvarmes
ved 95-lOO°C i 12 timer. Blandingen inndampes til tørrhet, og residuet fordeles mellom 50 ml kloroform og 50 ml vandig 2N saltsyre. Det vandige, sure lag fraskilles, gjøres alkalisk med vandig
2N natriumhydroksyd og ekstraheres to ganger med 50 ml kloroform hver gang. De samlede ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet,
og residuet omdannes til hydrokloridet derav på vanlig måte. Man får således 3-isopropylamino-l-(o-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy)-butan-2-ol-hydroklorid, sm.p. 184-186°C (krystallisert fra en blanding av etanol og eter).
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra at t-butylamin anvendes i stedet for isopropylamin. Man får således 3-t-bu tylamino-l-(o-N-metylkarbamoyImetoksyfenoksy)butan-2-ol-hydroklorid, sm.p. 177-179°C (krystallisert fra en blanding av etanol og eter) .
Det som utgangsmateriale anvendte l-(o-N-metylkarbamoyl-metoksyfenoksy)-2,3-epoksybutan kan fremstilles som følger:
En blanding av 3,6 g N-metyl-o-hydroksyfenoksyacetamid,
3,7 g 3-brom-l,2-epoksybutan- og 0,9 g natriumhydroksyd i 40 ml vann omrøres i 12 timer. Blandingen ekstraheres to ganger med 50 ml kloroform hver gang. De samlede ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet. Den gjenværende olje består av l-(o-N-metylkarbamoyl-metoksyfenoksy)-2,3-epoksybutan og anvendes uten ytterligere rensning.
Eksempel 15
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 gjentas, bortsett
fra at l-t-butylamino-3 -(2-N-allylkarbamoyImetoksyfenoksy)propan-2-ol (eksempel 10) anvendes som utgangsmateriale. Man får således 1-t-butylamino-3-(2-N-n-propylkarbamoylmetoksyfenoksy)propan-2-ol som en olje, hvis struktur bekreftes ved hjelp av protonmagnetisk resonans-spektroskopi.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av alkanolaminderivater med Æ-adrenerg, blokkerende aktivitet og som har den generelle formel:
    hvor R"*" betyr hydrogen eller et alkylradikal med opptil 6 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med ett hydroksy-, fenyl- eller fenoksyradikal, eller R"*" betyr et cykloalkyl- eller alkenylradikal med hver opptil 6 karbonatomer; R 2betyr hydrogen eller et alkylradikal med opptil 6 karbonatomer, og R 3 betyr hydrogen eller et alkyl-, hydroksyalkyl- eller alkoksyalkylradikal med hver opptil 10 karbonatomer, eller et cykloalkyl-eller alkenylradikal med hver opptil 6 karbonatomer, eller et aralkylradikal med opptil 12 karbonatomer, eller R 2 og R 3 sammen med det tilstøtende nitrogenatom danner en fullstendig mettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring; R 4 betyr hydrogen eller et halogenatom eller et alkyl-, alkenyl-, alkyltio-, alkoksy-, alkenyloksy- eller halogenalkylradikal med hver opptil 6 karbonatomer, eller et aralkoksyradikal med opptil 10 karbonatomer, eller et hydroksyradikal, R 5 betyr hydrogen eller et alkylradikal med opptil 6 karbonatomer; og A betyr en lineær eller forgrenet alkylengruppe med opptil 4 karbonatomer; og syreaddisjonssaltene derav, karakterisert ved at (a) med riktig innbyrdes rekkefølge sammenbindes ved vanlig kjemisk syntese de fire radikaler: (i) et fenoksyradikal med formelen: (ii) et oksygenert tre-karbon-radikal med formelen: (iii) et iminoradikal med formelen -NR Q- og (iv) et radikal med formelen -R^ 1 2 3 4 5 hvor R , R , R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, og R 7 og R 8, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller beskyttende grupper; eller (b) sidekjeden med formelen: bindes sammen med et fenoksyradikal med formelen: 1 2 3 4 5 7 8 hvor R,R,R,R,R,R,R og A har de ovenfor angitte betydninger; 7 8 hvorefter, hvis en av eller begge gruppene R og R betyr en beskyttende gruppe, den ene eller de to beskyttende grupper fjernes, og eventuelt oppspaltes et derved erholdt racemisk alkanolaminderivat i de optisk aktive anantiomorfe former på vanlig måte, og/eller eventuelt, hvis i baseform, omsettes med en syre for å danne et syreaddisjonssalt.
NO01983/71A 1970-05-27 1971-05-26 NO130231B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2552970 1970-05-27
GB5524670 1970-11-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO130231B true NO130231B (no) 1974-07-29

Family

ID=26257723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO01983/71A NO130231B (no) 1970-05-27 1971-05-26

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS5644062B1 (no)
AR (3) AR202882A1 (no)
AT (3) AT323130B (no)
BE (1) BE767781A (no)
CH (3) CH576424A5 (no)
CS (2) CS181211B2 (no)
DE (1) DE2126169C3 (no)
DK (1) DK132551C (no)
ES (1) ES391627A1 (no)
FI (1) FI54599C (no)
FR (1) FR2100689A1 (no)
HK (1) HK11377A (no)
HU (1) HU162987B (no)
IE (1) IE35386B1 (no)
IL (1) IL36933A (no)
KE (1) KE2686A (no)
MY (1) MY7700173A (no)
NL (1) NL171576C (no)
NO (1) NO130231B (no)
PL (2) PL91770B1 (no)
SE (1) SE399066B (no)
SU (1) SU514565A3 (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4059622A (en) * 1970-05-27 1977-11-22 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives
GB8714901D0 (en) * 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK132551B (da) 1975-12-29
NL171576C (nl) 1983-04-18
DE2126169A1 (de) 1971-12-09
AT323720B (de) 1975-07-25
IE35386B1 (en) 1976-02-04
IE35386L (en) 1971-11-27
HU162987B (no) 1973-05-28
AR209572A1 (es) 1977-05-13
DK132551C (da) 1976-05-31
FR2100689A1 (en) 1972-03-24
HK11377A (en) 1977-03-11
SU514565A3 (ru) 1976-05-15
CH563962A5 (no) 1975-07-15
IL36933A0 (en) 1971-08-25
ES391627A1 (es) 1974-05-01
CH576424A5 (no) 1976-06-15
BE767781A (fr) 1971-11-29
FR2100689B1 (no) 1974-09-27
SE399066B (sv) 1978-01-30
FI54599C (fi) 1979-01-10
PL91770B1 (en) 1977-03-31
AT317870B (de) 1974-09-25
JPS5644062B1 (no) 1981-10-16
IL36933A (en) 1974-01-14
DE2126169C3 (de) 1981-03-19
NL7107229A (no) 1971-11-30
AT323130B (de) 1975-06-25
KE2686A (en) 1977-06-24
DE2126169B2 (de) 1980-07-24
MY7700173A (en) 1977-12-31
CH575911A5 (no) 1976-05-31
AR202882A1 (es) 1975-07-31
FI54599B (fi) 1978-09-29
CS181211B2 (en) 1978-03-31
AR209056A1 (es) 1977-03-31
PL91769B1 (en) 1977-03-31
CS181249B2 (en) 1978-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3712927A (en) Alkanolamine derivatives
FI61027C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat
CS197304B2 (en) Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes
NO128653B (no)
US4059622A (en) Alkanolamine derivatives
EP0004532A1 (de) 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Zubereitungen
US3676493A (en) Alkanolamine derivatives
AU625774B2 (en) Novel antiarrhythmic agents ii
IL30643A (en) 1-(p-acylaminophenoxy)-3-amino-2-propanol derivatives,processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
NO812466L (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner
US4067904A (en) Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives
US3562297A (en) Alkanolamine derivatives
NO146356B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
US3574749A (en) 1-(4-amidophenoxy)-3-amino-2-propanol derivatives
NO130231B (no)
EP0171209B1 (en) Acetylenic phenoxypropanol derivatives and pharmaceutical compositions for the treatment of hypertension
EP0105838B1 (en) 3-aminopropoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4970238A (en) 3-aminopropoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ195702A (en) 7-(3-(isopropyl or t-butyl)amino-2-hydroxypropoxy)-indolin-2,3-diones
US4410548A (en) Propanolamine derivatives
CA1146953A (en) (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2- carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof, processes for their preparation, and medicaments containing them
CA1146575A (en) Process for the manufacture of novel derivatives of 2- aminoethanol
US3959486A (en) Method for producing β-adrenergic blockage with alkanolamine derivatives
JPH06128238A (ja) 新規ピリミジンジオン誘導体
NO131984B (no)