PL91769B1 - Method of producing alkanolamine derivatives[cs181211b2] - Google Patents
Method of producing alkanolamine derivatives[cs181211b2] Download PDFInfo
- Publication number
- PL91769B1 PL91769B1 PL1971174902A PL17490271A PL91769B1 PL 91769 B1 PL91769 B1 PL 91769B1 PL 1971174902 A PL1971174902 A PL 1971174902A PL 17490271 A PL17490271 A PL 17490271A PL 91769 B1 PL91769 B1 PL 91769B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radical
- isopropyl
- carbon atoms
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochod¬ nych alkanoloaminy, wykazujacych zdolnosci blokowania receptorów 0-adrenergicznych, co stwierdzono na podstawie hamujacego dzialania na czestoskurcz wywolany u kotów izoprenalina, majacych cenne wlasciwosci jako substancje czynne w leczeniu i profilaktyce chorób, takich jak dusznica bolesna, arytmia serca, nadcisnienie i phaeochromocytoma.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy do 6 atomów wegla, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak grupa wodorotlenowa, rodnik fenylowy lub fenoksylowy, albo R1 oznacza rodnik cykloalkilowy lub alkenylowy, kazdy zawierajacy do 6 atomów wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy do 6 atomów wegla, R3 oznacza atom wodoru, lub rodnik alkilowy, hydroksyalkilowy lub alkoksyalki- lowy, kazdy zawierajacy do 10 atomów wegla, albo rodnik cykloalkilowy lub alkenylowy, kazdy zawierajacy do 6 atomów wegla, albo rodnik aralkilowy do 12 atomów wegla, lub R2 i R3 razem z przyleglym atomem azotu tworza calkowicie nasycony 5- lub 6-czlonowy rodnik heterocykliczny, R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy, alkenylowy, alkilotiolowy aIkoksylowy, alkenyloksyIowy lub chlorowcoalkilowy, kazdy zawierajacy do 6 atomów wegla, albo rodnik aralkoksylowy do 10 atomów wegla, albo grupe wodorotlenowa, R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy do 6 atomów wegla, a A oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch alkilenowy do 4 atomów wegla, oraz sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Oczywiste jest, ze pochodne alkanoloaminy otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja co najmniej jeden asymetryczny atom wegla, mianowicie atom wegla grupy -CHOH- w bocznym lancuchu alkanoloaminy i w zwiazku z tym moga byc rozdzielone na enancjomorficzne postacie optycznie czynne, z których co najmniej jedna wykazuje zdolnosc blokowania czynnosci receptorów 0-adrenergicznych. Nalezy wiec rozumiec, ze2 91 769 wynalazek obejmuje swym zakresem postac racemiczna pochodnych alkanoloaminy i kazda z ich postaci enancjomorficznych, wykazujacych zdolnosc blokowania czynnosci receptorów 0-adrenergicznyeh. Równiez jest oczywiste, ze blokowanie czynnosci j3-adrenergicznej zazwyczaj dominuje u takiej postaci enancjomorficznej w której grupa -CHOH- wystepuje w konfiguracji bezwzglednej (S).Odpowiednim rodnikiem alkilowym o symbolu R1 jest rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropy¬ lowy, n-butylowy, ll-rzed. butylowy I ll-rzed. butylowy lub n-heksylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, korzystnie jedna grupa wodorotlenowa, rodnikiem fenylowym lub fenoksylowym, przy czym rodnik fenylowy lub fenoksylowy sam moze zawierac jeden lub kilka podstawników, takich jak atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik aIkoksyIowy. Szczególnie korzystnym rodnikiem alkilowym, ewentualnie.podstawionym, jest rodnik alkilowy o 3 lub 4 atomach wegla i lancuchu rozgalezionym przy atomie wegla w pozycji alfa, przy czym jako konkretne rodniki alkilowe zawierajace podstawniki korzystnie wymienia sie np. rodnik 2-hyc|roksy-1 -metyloetyIowy, 2-hydroksy-1,1-dwumetyloetylowy, 1-metylo-2-fenoksyetylowy, 1,1 Odpowiednim rodnikiem cykloalkilowym o symbolu R1 lub R3 jest np. rodnik cyklopropyIowy, cyklobu- tylowy, cyktopentylowy lub cykloheksylowy Odpowiednim rodnikiem alkeny lowym o symbolu R1, R3 i R4 jest np. rodnik al I ilowy.Odpowiednim rodnikiem alkilowym o symbolu R2, R4 i R5 jest np. rodnik metylowy, etylowy lub n-propylowy.Odpowiednim rodnikiem alkilowym, hydroksyalkilowym i a I koksya Iki Iowym o symbolu R3 jest np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, ll-rzed.butyIowy, I ll-rzed .butylowy, n-pentylowy, izopentylowy, n-heksylowy, izoheksylowy, n-heptylowy, n-nonylowy, 2-hydroksyetylowy, 2-hydroksy-1-metylo- etylowy, 2-hydroksy-1,1-dwumetyloetylowy Jub 2-metoksyetylowy.Odpowiednim rodnikiem aralkilowym o symbolu R3 jest np. rodnik benzylowy, fenyloetylowy lub 1,1 -dwumetylo-2-fenyloetyIowy.Odpowiednim rodnikiem heterocyklicznym, powstalym przez polaczenie rodników o symbolu R2 i R3 oraz przyleglego atomu azotu, jest np. pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy.Odpowiednim chlorowcem o symbolu R4 ;est atom fluoru, chloru, bromu i jodu.Odpowiednim rodnikiem alkilotiolowym, alkoksylowym i alkenyloksylowym o symbolu R4 jest np. rodnik metylotio, metoksy, izopropoksy i alliloksy.Odpowiednim rodnikiem aralkoksylowym o symbolu R4 jest np. rodnik benzyloksylowy.Odpowiednim rodnikiem chlorowcoalkilowym o symbolu R4 jest np. rodnik trójfluorometylowy.Odpowiednim rodnikiem alkilenowym o symbolu A jest np. rodnik metylenowy, etylenowy, trójmetyleno¬ wy lub etylidenowy.^ Odpowiednia sola addycyjna pochodnej alkanoloaminy z kwasem jest np.sól z kwasem nieorganicznym, np. chlorowodorek, bromowodorek, fosforan lub siarczan lub sól z kwasem organicznym, np. szczawian, mleczan, winian, octan, salicylan, cytrynian, benzoesan, j3-naftoesan, adypinian lub 1,1-metyleno-dwu-(2-hydroksy-3-nafto- esan) oraz sól z kwasowa zywica syntetyczna, np. z sulfonowana zywica polistyrenowa, taka jak „Zeokarb 225".Korzystna grupe pochodnych alkanoloaminy otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki okreslone ogólnym wzorem 2, w którym R1, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie oraz sole addycyjne tych zwiazków z kwasami. Z grupy tych zwiazków szczególnie wyrózniaja sie zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy lub I ll-rzed.butylowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy lub cykloalkilowy, kazdy zawierajacy do 6 atomów wegla, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylo¬ wy lub alkoksylowy, kazdy zawierajacy do 6 atomów wegJa.Inna, szczególnie korzystna grupe pochodnych alkanoloaminy wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki okreslone ogólnym wzorem 3, w którym R1, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie oraz sole addycyjne tych zwiazków z kwasami. Z grupy tych zwiazków wyrózniaja sie zwiazki o wzorze 3, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy, lll-rzed.butylowy lub 2-hydroksy-1,1-dwumetyloetylowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy lub cykloalkilowy, kazdy zawierajacy do 6 atomów wegla, a R4 oznacza atom wodoru, grupe wodorotlenowa lub rodnik alkilowy do 6 atomów wegla, a zwlaszcza zwiazki o wzorze 3, w którym R3 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy lub allilowy, a R4 oznacza atom wodoru.Konkretne pochodne alkanoloaminy wytwarzane sposobem wedlug wynalazku opisano dalej w przykla¬ dach, przy czym szczególnie wysoka aktywnoscia biologiczna wyrózniaja sie nastepujace zwiazki: 1-izopropyloamino-3-(o-karbamylometoksyfenoksy)-propanol-2, 1-izopropyloamino-3-(o-N-metylokarbamylometoksyfenoksy)-propanol-2, 1-1 ll-rzed. -butyloamino-3-(o-karbamylometoksyfenoksy)-propanol-2, 1-1 ll-rzed.buty loamino-3-(o-N-metylokarbamylometoksyfenoksy)-propanol-2,91769 3 1-i2opropy!oamlno-3-(o-N«a!lllokarbamylometoksvfenoksy)-propanol-2, Mlhrzed-butyloamino-3-(o-N*allilokarbamylometoksyfenoksy)-propanol-2, l-lzopropyloamino-S-lo-N-etylokarbamylometoksyfenoksyl-propanol^i 1-ll(-rzed.-butyloamino-3-(o-N"etylokarbamylometoksyfenoksy)-propanol*2r 1-izopropyloamino-3-(o-N-propylokarbamylometoksyfenoksy)-propanol-2 i 1-lll-rzed.butyloamino-3-(o-N-propylokarbamylometoksyfenoksy)iDropanol-2 oraz sole addycyjne tych zwiazków zkwasami. * Wedlug wynalazku, nowe racemiczne lub optycznie czynne pochodne alkanoloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3, R4, R5 i A maja znaczenia wyzej okreslone przy definiowaniu tego wzoru, oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym XCHR5 NR1 R8,w którym R1 i R5 maja wyzej okreslone znaczenia, R8 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna dajaca sie usunac hydrolitycznie lub hydrogenolitycznie, X oznacza grupe o wzorze 8 lub 9, w którym R7 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna dajaca sie usunac hydrolitycznie lub hydrogenolitycznie, a Y oznacza grupe ulegajaca wy¬ mianie przez podstawienie, taka jak atom chlorowca, grupa alkanosulfonyloksy do 6 atomów wegla lub arenosulfonyloksy do 10 atomów wegla, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 10, w którym R2, R3, R4 i A maja wyzej okreslone znaczenia, nastepnie, jesli R7 i/lub R8 oznaczaja grupy ochronne jedna lub obydwie grupy ochronne usuwa sie, po czym otrzymana racemiczna pochodna alkanoloaminy ewentualnie rozdziela sie w znany sposób na jej enancjomorficzne postacie optycznie czynne i racemiczna lub optycznie czynna pochodna alkanoloaminy ewentualnie przeprowadza sie w jej sól addycyjna z kwasem.Korzystnymi substratami o wzorze 10 sa zwiazki o wzorze ogólnym 14, w którym R3 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy, alkenylowy lub cykloalkilowy kazdy zawierajacy do 6 atomów wegla, a R4 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkoksylowy, kazdy zawierajacy do 6 atomów wegla..Nowe pochodne alkanoloaminy wedlug wynalazku wytwarza sie przez polaczenie znanymi metodami w odpowiedni zwiazek o wzorze 1 czterech rodników, a mianowicie: rodnika fenoksylowego o ogólnym wzo¬ rze 4, utlenionego rodnika trójweglowego o ogólnym wzorze 5, rodnika iminowego o ogólnym wzorze -NR8-, przy czym R8 w tym wzorze i R7 we wzorze 5 moga byc takie same lub rózne, oraz rodnika -R1, a nastepnie, jesli rodnik o symbolu R7 i/lub R8 oznacza grupe ochronna, to jedna lub obie grupy ochronne usuwa sie.Polaczenie grup wyzej wymienionych zgodnie z wynalazkiem, moze byc dokonane w kilku stadiach procesu i w dowolnej kolejnosci. Na przyklad utleniona pochodna trójweglowa, np. zwiazek o ogólnym wzorze 6 lub o ogólnym wzorze 7, w których to wzorach R5 i R7 maja wyzej podane znaczenia, Y oznacza grupe zdolna do wymiany przez podstawienie, a Z oznacza grupe wodorotlenowa lub grupe zdolna do wymiany przez podstawienie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze R1 R8NH, w którym Rl i R8 maja wyzej podane znaczenia, lub z prekursorem takiej aminy. Jezeli Z oznacza grupe wodorotlenowa, wówczas otrzymany zwiazek posredni poddaje sie dalszej reakcji z reagentem wymieniajacym te grupe na grupe zdolna do wymiany przez podstawie¬ nie, oznaczona symbolem Y i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze XCHR5 NR1 R8, w którym R1, R5 i R8 maja wyzej podane znaczenia, a X oznacza grupe o wzorze 8 lub grupe o ogólnym wzorze 9, w którym R7 i Y maja wyzej podane znaczenia, przy czym jesli R7 oznacza atom wodoru, to X oznacza ewentualnie obie grupy o wzorze 8 i wzorze 9 wystepujace w mieszaninie 2 zwiazków o wzorze XCHR5NR1R8, poddaje sie reakcji z pochodna fenolowa o ogólnym wzorze 10, w którym R2, R3, R4 i A maja wyzej podane znaczenia.Odpowiednia grupa zdolna do wymiany przez podstawienie, oznaczona symbolem Y lub Z, jest atom chlorowca, np. atom chloru lub bromu, lub rodnik sulfonyloksylowy, np. rodnik alkanosulfonyloksylowy do 6 atomów wegla lub rodnik arenosulfonyloksylowy do 10 atomów wegla, np. rodnik metanosulfonyloksylowy, * benzenosulfonyloksylowy lub tolueno-p-sulfonyloksylowy.Odpowiednim reagentem wymieniajacym grupe wodorotlenowa o symbolu Z na grupe o symbolu Y, zdolna do wymiany przez podstawienie jest np. czynnik chlorowcujacy, taki jak halogenek tionylu, np. chlorek lub bromek tionylu, lub czynnik sulfonujacy, taki jak halogenek alkanosulfonylu lub halogenek arenosulfonylu, np. chlorek metanosulfonylu, chlorek benzenosulfonylu lub chlorek tolueno-p-sulfonylu.Reakcje z fenolem prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. wodorotlenku metalu alkaliczne¬ go, lub piperydyny. Mozna równiez stosowac jako zwiazek wyjsciowy pochodna fenolu z metalem alkalicznym, np. pochodna sodowa lub potasowa. Reakcje prowadzi sie w srodowisku rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. metanolu lub etanolu i mozna ja przyspieszyc lub zakonczyc przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia rozcienczalnika lub rozpuszczalnika.Reakcja z amina o wzorze R1 R8NH zachodzi w temperaturze pokojowej, lecz mozna ja przyspieszyc lub zakonczyc przez ogrzewanie w temperaturze wyzszej, np. 90—110°C, przy czym proces prowadzi sie pod cisnieniem normalnym lub podwyzszonym, np. przez ogrzewanie w naczyniu zamknietym. Proces mozna równiez prowadzic w srodowisku obojetnego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. metanolu lub etanolu, lub w nadmiarze aminy uzytej jako substrat.4 91 769 Zamiast aminy o wzorze R!R8NH mozna uzyc jej prekursor, np. mocznik o wzorze R1 R8NCONR1R8, w którym R1 i R8 maja wyzej podane znaczenia. Reakcje przy uzyciu mocznika prowadzi sie korzystnie w temperaturze wrzenia wysokowrzacego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. tetraliny, dekaliny lub benzonitrylu, np. w temperaturze 150—220°C.Odpowiednia grupa ochronna o symbolu R7 jest rodnik ulegajacy hydrogenolizie, taki jak a-aryloalkil, a-aryloalkoksykarbonyl lub a-aryloalkoksymetyl, np. benzyl/ benzyloksykarbonyl lub benzyloksymetyl, lub grupa acylowa, np. grupa alkanoilowa zawierajaca do 20 atomów wegla, lub rodnik aryloilowy o nie wiecej niz atomach wegla, lub rodnik a-alkoksyalkilowy (acetalowy), np. tetrahydropiranylowy.Odpowiednia grupa ochronna o symbolu R8 jest rodnik ulegajacy hydrogenolizie lub grupa acylowa, taka jak okreslono symbolem R7, lub grupa karbamylowa, np. o wzorze -CONHR1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenia.Grupy o symbolach R7 i R8 moga byc ze soba polaczone w ten sposób, ze jedna grupa sluzy do ochrony zarówno atomu tlenu jak i atomu azotu. Taka grupa moze byc np. grupa karbonylowa (-CO-) przylaczona w taki sposób, ze z przyleglymi atomami tlenu i azotu oraz dwoma atomami wegla rodnika trójweglowego tworzy pierscien oksazolidynonu, lub moze byc nia grupa o wzorze -CHR*-, w którym R6 oznacza atom wodoru lub rodnik do 4 atomów wegla, np. izopropyl lub rodnik arylowy do 10 atomów wegla, np. fenyl, przylaczona w taki sposób, ze z przyleglymi atomami tlenu i azotu oraz dwoma atomami wegla rodnika trójweglowego tworzy pierscien oksazolidyny.Grupy ochronne o symbolach R7 i R8, ulegajace hydrogenolizie, moga byc usuniete np. przez katalityczne uwodornienie w obecnosci palladu osadzonego na weglu drzewnym, w srodowisku obojetnego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. etanolu lub uwodnionego etanolu, przV czym reakcje mozna przyspieszyc lub zakonczyc stosujac katalizator kwasowy, taki jak chlorowodór lub kwas szczawiowy.Acylowe grupy ochronne o symbolach R7 i R8 i karbonylowa grupa ochronna o symbolu R8 oraz karbonylowa grupa ochronna utworzona przez polaczenie grup o symbolach R7 i R8, moga byc usuniete przez hydrolize w obecnosci zasady, np. wodorotlenku metalu alkalicznego, w srodowisku rozcienczalnika lub rozpusz¬ czalnika, takiego jak woda, metanol, etanol lub ich mieszanina.Grupy ochronne a-alkoksyalkilowe o symbolach R7 i R8 oraz grupa ochronna o wzorze R6OH utworzona przez polaczenie obu grup o symbolach R7 i R8, moga byc usuniete przez hydrolize w obecnosci kwasu, np. kwasu nieorganicznego, takiego jak chlorowodór, przy ogrzewaniu w temperaturze do 100°C.Oczywiste jest, ze zwiazki o wzorze 1, w którym R3 i R4 oznaczaja grupy funkcyjne, moga byc przeprowadzone winne zwiazki o wzorze 1, w którym R3 i R4 oznaczaja inne rodniki. Na przyklad zwiazek o wzorze 1, w którym R4 oznacza rodnik alkenylowy, alkenyloksylowy lub aralkoksylowy, moze byc przeprowa¬ dzony w odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym R4 oznacza odpowiednio rodnik alkilowy, alkoksylowy lub grupe wodorotlenowa, przez poddanie zwiazku katalitycznemu uwodornieniu.Wynalazek obejmuje równiez swym zakresem sposób wytwarzania enancjomorficznych postaci optycznie czynnych z racemicznych pochodnych alkanoloaminy wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, przez rozdzielenie otrzymanych zwiazków racemicznych znanymi metodami, np. przez poddanie reakcji racemicznej pochodnej alkanoloaminy z optycznie czynnym kwasem, a nastepnie frakcyjna krystalizacje diastereoizomerycz¬ nej mieszaniny otrzymanych soli, z rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. z etanolu i wydzielenie z otrzymanej soli optycznie czynnej pochodnej alkanoloaminy przez dzialanie zasada. Jako kwas optycznie czynny do wytworzenia soli moze byc uzyty np. kwas (+) lub (—) -0,0-dwu-p-toluilowinowy.Proces rozszczepienia racemicznej pochodnej alkanoloaminy mozna ulatwic przez zadanie czesciowo rozdzielonej pochodnej alkanoloaminy w postaci wolnej zasady, otrzymanej po pojedynczej krystalizacji frakcyjnej mieszaniny diastereoizomerycznej soli, czynnikiem rozpuszczajacym, np. pierwszorzedowa amina, taka jak alliloamina, w srodowisku zasadniczo niepolarnego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. eteru naftowego.Pochodne alkanoloaminy otrzymane sposobem wedlug wynalazku, wystepujace jako wolne zasady, moga byc przeprowadzone w ich sole addycyjne z kwasem w znany sposób.Jak wspomniano na wstepie pochodne alkanoloaminy wytwarzane sposobem wedlug wynalazku oraz sole addycyjne tych zwiazków z kwasami sa wartosciowe jako srodki lecznicze i profilaktyczne w chorobach serca, ponadto niektóre z nich wykazuja zdolnosc selektywnego blokowania receptorów ^-adrenergicznych, przy czym stopien selektywnosci jest wiekszy w stosunku do ^-receptorów serca niz do obwodowych naczyn krwionosnych i miesniówki oskrzeli. Tak wiec mozna dobrac taka dawke zwiazku, która bedzie wykazywala dzialanie blokujace wplywu katecholoaminy, np. izoprenaliny, to jest 1-(3,4-dwuhydroksyfenylo)-izopropyloaminoetanol- u-2, na inotropowa i chronotropowa czynnosc serca, ale nie bedzie blokowac rozluzniajacego dzialania izoprenaliny na gladka miesniówke tchawicy lub wywolanego przez nia rozszerzenia naczyn obwodowych. Ze wzgledu na powyzsze selektywne wlasnosci, zwiazki wedlug wynalazku moga byc stosowane w leczeniu astmy91769 5 lub innych chorób dróg oddechowych, w polaczeniu ze znanymi srodkami pobudzajacymi uklad wspólczulny, rozszerzajacy oskrzela, takimi jak izoprenalina, orciprerialina, adrenalina lub efedryna, poniewaz selektywny zwiazek bedzie hamowac niepozadany efekt pobudzajacy serce srodków rozszerzajacych oskrzela, nie przeciw¬ dzialajac jednak zadanym efektom terapeutycznym zwiazków rozszerzajacych oskrzela.Znane sa liczne zwiazki wykazujace zdolnosc blokowania czynnosci jS-adrenergicznej, sposród których wiele stanowi pochodne 1-aryloksy-3-amino-2-propanolu. Znane sa z tej grupy zwiazki zawierajace w czasteczce rodnik 1-aryloksyIowy z podstawnikiem acyloaminowym. Wskazane jest, aczkolwiek nie stanowi to zasadniczego warunku, aby zwiazek wykazujacy zdolnosc blokowania czynnosci j3-adrenergicznej nie posiadal w klinicznym stosowaniu istotnej aktywnosci pobudzajacej uklad wspólczulny. Jednym ze zwiazków najbardziej poznanym w badaniach klinicznych jest propranolol, to jest 1-izopropyloamino-3-(naftyloksy-1)-propanol-2, opisany w brytyjskim opisie patentowym nr 994918. Zwiazek ten nie wykazuje zadnej aktywnosci pobudzajacej uklad wspólczulny. Jednak nie istnieje zwiazek, który wykazywalby selektywna zdolnosc blokowania czynnosci 0-adrenergicznej, nie wykazujac jednoczesnie istotnej aktywnosci pobudzajacej na uklad wspólczulny.Obecnie stwierdzono, ze niektóre ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, a zwlaszcza 1-(2-allilo-4- karbamylometoksyfenoksy)-3-izopropyloaminopropanol-2 i 1-(4-karbamylometoksy-2- n-propylofe- noksy)-3-izopropyloaminopropanol-2, wykazuja zdolnosc selektywnego blokowania czynnosci 0-adrenergicznej, jak wykazano przez hamowanie czestoskurczu wywolanego u kotów izoprenalina i pozbawienie antagonistyczhe- go dzialania izoprenaliny powodujacego obnizenie cisnienia krwi przez rozszerzenie naczyn u kotów, a takze podczas ulgi wywolanej przez izoprenaline przy skurczu oskrzelowym wywolanym u swinek morskich dziala¬ niem histaminy. Powyzsze zwiazki nie wykazuja istotnej aktywnosci pobudzajacej uklad wspólczulny, co wykazano przez ich nieskutecznosc wzmozenia rytmu serca u szczurów, którym wyczerpano naturalne katechola- miny po uprzednim poddaniu ich dzialaniu s/rosingospiny.Pochodne alkanoloaminy, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, moga byc stosowane w postaci preparatów farmaceutycznych, zawierajacych jeden lub kilka tych zwiazków lub ich soli addycyjnych z kwasami, w polaczeniu z rozcienczalnikiem lub nosnikiem farmaceutycznie dozwolonym. Preparaty te moga byc wytwa¬ rzane w postaci tabletek, kapsulek, roztworów lub zawiesin wodnych lub oleistych, proszków, cieczy do rozpryskiwania lub aerozoli.Preparaty te moga dodatkowo zawierac jeden lub kilka leków o dzialaniu uspokajajacym, takich jak fenobarbiton, meprobamat, chloropromazyna lub benzodiazepina, zwiazki rozszerzajace naczynia, takie jak trójazotan gliceryny, trójazotan pentaerytrytolu i dwuazotan izosorbitu, a takze zwiazki moczopedne, takie jak chlorotiazyd, srodki obnizajace cisnienie, takie jak rozerpina, betanidyna i guanetydyna, srodki obnizajace skurcz miesnia sercowego, takie jak chinidyna, srodki czynne w chorobie Parkinsona, takie jak benzheksol, srodki kardiotoniczne, takie jak preparaty digitalis oraz srodki sympatykomimetyczne rozszerzajace oskrzela, takie jak izoprenalina, adrenalina i efedryna.Mozna przypuszczac, ze pochodne alkanoloaminy nalezy stosowac u ludzi w calkowitej dawce dziennej, doustnie 25—1200 mg, w dawkach w odstepach 6—8 godzin lub dozylnie w dawce 1—25 mg. W preparatach doustnych korzystna postacia sa tabletki lub kapsulki zawierajace 25-200 mg, korzystnie 50—100 mg substancji czynnej. Zastrzyki dozylne podaje sie korzystnie w sterylnych roztworach wodnych o stezeniu 0,05—1%, zwlaszcza 0,2% skladnika czynnego.Wynalazek objasniaja, lecz nie ograniczaja jego zakresu, nastepujace przyklady.Przyklad I. Mieszanine 3,34 g 4-hydroksyfenoksyacetamidu 1,6 g wodorotlenku sodu, 4 g chlorowo¬ dorku 1-chloro-3- lll-rzed.butyloamino-2-propanolu i 100 ml etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym odsaczono i przesacz odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wyekstrahowano mieszanina 100 ml octanu etylu i 50 ml 1N roztworu wodnego wodorotlenku sodu, po czym warstwe organiczna oddzielono, przemyto pieciokrotnie woda w porcjach po 20 ml i odparowano do suchosci.Stala pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego o temperaturze topnienia 60—80°C i otrzymano 1-(4-karbamylometoksyfenoksy)-3- lll-rzed.butyloamino-2-propanol o temperaturze top¬ nienia 88-90°C.Przyklad II. Powtórzono proces opisany w przykladzie I stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowied¬ nia pochodna fenolowa i chlorowodorek odpowiedniego 1-chloro-3-aminopropanolu-2. Otrzymano pochodne alkanoloaminy o ogólnych wzorach 2, 11, 12, 3 i 13, w których znaczenie symboli R1, R2, R3, R4, R5 i A podano odpowiednio w tablicach I—V.6 91 769 PL PL PL PL
Claims (8)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych alkanoloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy do 6 atomów wegla, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak grupa wodorotlenowa, rodnik fenylowy lub fenoksylowy, albo R1 oznacza rodnik cykloalkilowy lub alkenylowy, kazdy zawierajacy do 6 atomów wegla, R3 oznacza atom wodoru, lub rodnik alkilowy do 6 atomów wegla, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik allkilowy, hydroksyalkilowy lub alkoksyalkilowy, kazdy zawierajacy do 10 atomów wegla, albo rodnik cykloalki¬ lowy lub alkenylowy, kazdy a zawierajacy do 6 atomów wegla, albo rodnik aralkilowy do 12 atomów wegla, lub R2 i R3 razem z przyleglym atomem azotu oznaczaja calkowicie nasycony 5- lub 6-czlonowy rodnik heterocykliczny, R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy, alkenylowy, alkilotiolowy, alkoksyIowy, alkenyloksylowy lub chlorowcoalkilowy, kazdy zawierajacy do 6 atomów wegla, albo rodnik aralkoksylowy do 10 atomów wegla, albo grupe wodorotlenowa, R5 oznacza atom wodoru, albo rodnik alkilowy do 6 atomów wegla, zas A oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch alkilenowy do 4 atomów wegla, oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny.tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym XCHR5 NR1 R8, w którym R1 i R5 maja wyzej podane znaczenie, R8 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna dajaca sie usunac hydrolitycznie lub hydrogenolitycznie, X oznacza grupe o wzorze 8 lub 9, w którym R7 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna dajaca sie usunac hydrolitycznie lub hydrogenolitycznie, a Y oznacza grupe ulegajaca wymianie przez podstawienie, taka jak atom chlorowca, grupa alkanosulfonyloksy do 6 atomów wegla lub arenosulfonyloksy do 10 atomów wegla, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 10, w którym R2, R3, R4 i A maja wyzej podane znaczenie, nastepnie, jesli R7 i/lub R8 oznaczaja grupy ochronne, jedna lub obie grupy ochronne usuwa sie, po czym otrzymana racemiczna pochodna alkanoloaminy ewentualnie rozdziela sie w znany sposób na jej enancjomorficzne postacie optycznie czynne i otrzymana racemiczna lub optycznie czynna pochodna alkanoloaminy ewentualnie przeprowadza sie w jej sól addycyjna z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym XCHR5NR1R8, w którym R1 i R5 maja wyzej podane znaczenia, R8 oznacza rodnik a-aryloalkilowy, zas X oznacza grupe o wzorze ogólnym 9, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, a R7 oznacza atom wodoru.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w otrzymanym produkcie rodnik a-aryloalkilowy, wystepujacy jako grupa ochronna o symbolu R8, usuwa sie przez uwodornienie w obojetnym rozcienczalniku, w obecnosci palladu na weglu drzewnym jako katalizatora.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym XCH2NR1 R8, w którym X i R8 maja wyzej podane znaczenia,a R! oznacza rodnik izopropylowy, Ml-rzed.buty- lowy lub 2-hydroksy-1,1-dwumetyloetylowy, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 14, w którym R3 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy, alkenylowy lub cykloalkilowy, kazdy zawierajacy do 6 atomów wegla, a R4 oznacza atom wodoru, grupe wodorotlenowa lub rodnik alkilowy do 6 atomów wegla.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym XCH2NR1R8, w którym X i R8 maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza rodnik izopropylowy lub 11 l-rzed.-butylowy, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 15, w którym R3 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy, alkenylowy lub cykloalkilowy, kazdy zawierajacy do 6 atomów wegla, a R4 oznacza atom wodoru albo rodnik allkilowy, alken^ylowy lub alkoksylowy, kazdy zawierajacy do 6 atomów wegla.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym XCH2 NHR1, w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 4, a X oznacza grupe o wzorze 8 albo grupe o wzorze ogólnym YCH2*CHOH-, w którym Y oznacza atom chlorowca, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 10, w którym R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy do 6 atomów wegla, R3 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy, hydroksyalkilowy lub alkoksyalkilowy, kazdy zawierajacy do 10 atomów wegla, albo rodnik cykloalkilowy lub alkenylowy, kazdy zawierajacy do 6 atomów wegla, albo rodnik aralkilowy do 12 atomów wegla, R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy, alkenylowy, alkilotiolowy, alkoksylowy, alkenoksylowy lub chlorowcoalkilowy, kazdy zawierajacy do 6 atomów wegla, albo rodnik aralkoksylowy do 10 atomów wegla, albo grupe wodorotlenowa, zas A oznacza rodnik metylenowy, etylenowy lub trójmetylenowy.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia zwiazków o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy, 11 l-rzed.butylowy lub 2-hydroksy-1,1 R3 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy, hydroksyalkilowy, alkoksyalkilowy, alkenylowy lub cykloalkilo¬ wy, kazdy zawierajacy do 6 atomów wegla, a R4 oznacza atom wodoru, grupe wodorotlenowa lub rodnik alkilowy do 6 atomów wegla, oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, poddaje sie reakcji zwiazek o,wzorze ogólnym XCH2 NHR1 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 14, w których to wzorach X, R1, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenia.91769 7
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddajee sie reakcji zwiazek o wzorze XCHR5NR1R8, w którym R1 oznacza rodnik lll-rzed.-butylowy, R5 i R8 oznaczaja atomy wodoru a X ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze 10, w którym R3 oznacza rodnik metylowy, R4 oznacza atom wodoru, a R2 i A maja wyzej podane znaczenia. Tablica I Zwiazek o wzorze 2 R1 izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl lll-rzed.butyl izopropyl izopropyl izopropyl R3 H metyl H H H H H izopropyl n-butyl ll-rzed.butyl lll-rzed.butyl n-heksyl izoheksyl n-heptyl allil allil cyklopentyl cykloheksyl benzyl R4 H t. H metyl n-propyl allil Br metoksy H . H H H H H H H H H H H Temperatura topnienia óc 123^125 129-131 146-148 141-143 121-123 159-161 125-128 108-109 75-78 98-100 90-92 92-94 80-83 90-92 112-114 78-80 101-103 111-114 102-104 Tablica II Zwiazek o wzorze 11 Temperatura R1 R3 topnienia °c izopropyl H 107-11091 769 Tablica III Zwiazek o wzorze 12 Temperatura R1 R3 topnienia °C izopropyl metyl 62—66 izopropyl izopropyl 97—100 Tablica IV Zwiazek o wzorze 3 Temperatura R1 R3 R4 topnienia °C izopropyl lll-rzed.buuyl H metyl n-propyl izopropyl ll-rzed.butyl lll-rzed.butyl n-heksyl allil 2-hydroksy-1,1- -dwumetyloetyl 2-(3,4-dwumetoksy- fenoksy)-etyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl lll-rzed.butyl izopropyl lll-rzed.butyl izopropyl izopropyl izopropyl lll-rzed.butyl 2-hydroksy-1,1- -dwumetyloetyl izopropyl H H metyl maty I metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl etyl etyl n-propyl n-propyl izopropyl n-butyl allil allil H H H H H H H H H H H H mety metoki Br OH benzylo H H H H H H H H allil H benzyl H 108-109 olej 88-90 97-100 114-115 117 98-100 96-97 87 92-93 98-101 olej 101-102 80-82 130-132 104-106 111-115 97-98 chlorowodorek 152 89-90 olej 89-94 83-84 86 olej olej 84-86ciag dalszy tablicy IV 91769 izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl lll-rzed.butyl cyklopentyl cykloheksyl |3-hydroksy- etyl /3-metoksy- etyl 7-hydroksy- propyl 7-hydroksy- propyl Tabl i c a H H H H H H V Zwiazek o wzorze 13 72-74 92-94 79-81 78-80 52-54 64 R1 Temperatura topnienia °c izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl lll-rzed.butyl etyl pentametyl H o H H etyl metyl metyl metyl H H H metyl metyl -CH2- -CH2- -CH(CH3)- -CH2- -CH2- 55-58 wodoroszczawian 98-100 102-105 chlorowodorek 184-186 chlorowodorek 177-17991 769 R2R3NCO-A-0 \_\- OCHgCHOHCHR^HR1 R* WZÓR A R2R NCO—A—O ^ OH WZÓR iO A NHCOCH O —/"VóCH CHOHCH NHR1 WZÓR 2 **~~^~\~och chohch2nhr'1 ^^ OCHgCONHR3 R3NHCOf:Hp)30—/^yOCHgCHOHCHgNHR1 WZÓR AA R NHCOCH20 jy OCH2CHOHCH2NHR WZÓR 12 WZÓR 3 R2 R3NCO-A- O OCH CHOHCHR5NHR1 O—A—CONR2R3 WZÓR 13 WZÓR 4 OR O \ ¦ CHgCHCHR5— CH«b Cl iC! [Z WZÓR 5 WZÓR 6 OR YCHR CHCH2Z WZÓR 7 R4_// \\_0H OCH2CONHR3 Wzór 14 RJNHCO.CH20—V \)—OH R« \ OR CH2 CH- YCH2CH— Wzdr 15 WZÓR 8 WZÓR 9 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 10 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2552970 | 1970-05-27 | ||
| GB5524670 | 1970-11-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL91769B1 true PL91769B1 (en) | 1977-03-31 |
Family
ID=26257723
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1971174902A PL91769B1 (en) | 1970-05-27 | 1971-05-24 | Method of producing alkanolamine derivatives[cs181211b2] |
| PL1971174904A PL91770B1 (en) | 1970-05-27 | 1971-05-24 | Method of producing alkanolamine derivatives[cs181211b2] |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1971174904A PL91770B1 (en) | 1970-05-27 | 1971-05-24 | Method of producing alkanolamine derivatives[cs181211b2] |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5644062B1 (pl) |
| AR (3) | AR202882A1 (pl) |
| AT (3) | AT323130B (pl) |
| BE (1) | BE767781A (pl) |
| CH (3) | CH563962A5 (pl) |
| CS (2) | CS181249B2 (pl) |
| DE (1) | DE2126169C3 (pl) |
| DK (1) | DK132551C (pl) |
| ES (1) | ES391627A1 (pl) |
| FI (1) | FI54599C (pl) |
| FR (1) | FR2100689A1 (pl) |
| HK (1) | HK11377A (pl) |
| HU (1) | HU162987B (pl) |
| IE (1) | IE35386B1 (pl) |
| IL (1) | IL36933A (pl) |
| KE (1) | KE2686A (pl) |
| MY (1) | MY7700173A (pl) |
| NL (1) | NL171576C (pl) |
| NO (1) | NO130231B (pl) |
| PL (2) | PL91769B1 (pl) |
| SE (1) | SE399066B (pl) |
| SU (1) | SU514565A3 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4059622A (en) * | 1970-05-27 | 1977-11-22 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkanolamine derivatives |
| GB8714901D0 (en) * | 1986-07-23 | 1987-07-29 | Ici Plc | Amide derivatives |
-
1971
- 1971-05-21 IE IE647/71A patent/IE35386B1/xx unknown
- 1971-05-24 PL PL1971174902A patent/PL91769B1/pl unknown
- 1971-05-24 PL PL1971174904A patent/PL91770B1/pl unknown
- 1971-05-25 FI FI1425/71A patent/FI54599C/fi active
- 1971-05-26 DE DE2126169A patent/DE2126169C3/de not_active Expired
- 1971-05-26 IL IL36933A patent/IL36933A/xx unknown
- 1971-05-26 NL NLAANVRAGE7107229,A patent/NL171576C/xx active
- 1971-05-26 FR FR7119153A patent/FR2100689A1/fr active Granted
- 1971-05-26 NO NO01983/71A patent/NO130231B/no unknown
- 1971-05-26 SE SE7106811A patent/SE399066B/xx unknown
- 1971-05-26 HU HUIE452A patent/HU162987B/hu unknown
- 1971-05-27 AT AT40773A patent/AT323130B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-05-27 CH CH780671A patent/CH563962A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-05-27 JP JP3664071A patent/JPS5644062B1/ja active Pending
- 1971-05-27 ES ES391627A patent/ES391627A1/es not_active Expired
- 1971-05-27 CS CS7400006667A patent/CS181249B2/cs unknown
- 1971-05-27 CS CS7100003887A patent/CS181211B2/cs unknown
- 1971-05-27 CH CH437275A patent/CH576424A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-05-27 DK DK258671A patent/DK132551C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-05-27 AT AT461771A patent/AT317870B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-05-27 BE BE767781A patent/BE767781A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-05-28 AR AR235857A patent/AR202882A1/es active
-
1972
- 1972-02-10 AR AR240483A patent/AR209056A1/es active
- 1972-11-13 AR AR245105A patent/AR209572A1/es active
- 1972-12-14 SU SU1857290A patent/SU514565A3/ru active
-
1973
- 1973-05-27 AT AT40673A patent/AT323720B/de not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-04-07 CH CH437375A patent/CH575911A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-12-09 KE KE2686A patent/KE2686A/xx unknown
-
1977
- 1977-03-03 HK HK113/77A patent/HK11377A/xx unknown
- 1977-12-30 MY MY173/77A patent/MY7700173A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61027B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat | |
| DE60318193T2 (de) | Phenethanolaminderivate | |
| CA1066282A (en) | .beta.-ADRENERGIC RECEPTOR BLOCKING AGENTS | |
| US3933911A (en) | 1-Aryl-2-amidoalkylaminoethanol derivatives | |
| PL113208B1 (en) | Process for preparing novel phthalazine derivatives | |
| PL71423B1 (en) | Alkanolamine Derivatives[GB1199037A] | |
| DE2645710A1 (de) | Phenoxy-amino-propanole und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4059622A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| CN1413181A (zh) | 在膦配体存在下经铑催化的开环反应制备的新的氢化萘化合物 | |
| PL77781B1 (en) | Alkanolamine derivatives[ca945172a] | |
| PL90030B1 (pl) | ||
| US4083992A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| IE914003A1 (en) | Biologically Active Amines | |
| JP3606326B2 (ja) | 欝病、不安神経症およびパーキンソン病を治療するための１−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン | |
| PL91769B1 (en) | Method of producing alkanolamine derivatives[cs181211b2] | |
| EP0738144A1 (en) | Phenylmethyl hexanamides, and the use thereof | |
| WO2005077892A1 (en) | Calcilytic compounds | |
| US4034112A (en) | Ethanolamine derivatives having β-adrenergic blocking activity | |
| US4041074A (en) | 1-Hydroxyaryl-2-amidoalkylaminoethanol derivatives | |
| US3957870A (en) | Organic compounds | |
| US4131685A (en) | Pharmaceutical compositions and uses of alkanolamine derivatives | |
| Finkelstein et al. | Synthesis of cis-and trans-2-phenoxycyclopropylamines and related compounds | |
| EP0180810B1 (en) | Novel alpha-aminoalkyl-alpha-alkylphenylacetonitriles | |
| JPS6214545B2 (pl) | ||
| US3780081A (en) | 1-(cyanoalkoxy) phenoxy-3-amino-2-propanols |