DE2125631A1

DE2125631A1 - 4,7-Dihydro-4-oxo-lH-pyrazolo eckige Klammer auf 3,4-b eckige Klammer zu pyridin-5-carbonsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arz neipräparate

Info

Publication number: DE2125631A1
Application number: DE19712125631
Authority: DE
Inventors: Hans Dipl.-Chem. Dr. 8401 Tegernheim Hoehn
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1970-05-28
Filing date: 1971-05-24
Publication date: 1971-12-09
Also published as: CA944352A; FR2100699A1; GB1351522A; CH528528A; FR2100699B1; HU162493B

Description

DR. EYSENBACH

PATENTANWALT PULLACH/ AT ON CHEN

. ^^ _lg?1 Zeichen: Sq-6-P 2125631

Beschreibung

zur
Patentanmeldung

Case 41 652 - S

Anmelderin:

E. R. SQUIBB & SOUS, IIC,
.New York, N.Y., V. St. A.

" 4,7-Dih.ydro~4-oxo-1H~pyrazolo^¹,4-b7pyridin-5--carbonsäiireverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate "

Priorität : 28. Mai 1970, V.St.A., Fr. 41 652

Die Erfindung betrifft 4,7-Dihydro-4-oxo-1H-pyrazolo₍/T,4~b7-pyridin-5-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel

COOR-

³ (D

1098 50/ 1 9.4 4

•in der R^ ein Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest ist, Rp und R~ Wasserstoff atome oder Alkylreste bedeuten und R, ein Alkylrest ist, und wobei sämtliche Alkylreste unverzweigt oder verzweigt sind und 1 bis 7 C-Atome enthalten.

Beispiele für die Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl- und Amylgruppe, Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R-ein Alkylrest, insbesondere die Äthylgruppe, oder eine Benzylgruppe, Rp ein Alkylrest, insbesondere die Methylgruppe und R^ ein Wasserst off atom oder die Äthylgruppe "bedeutet.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellring der Verbindungen der allgemeinen Formel "I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

OH

_ Kiederalkyl

(H)

in der R-. . und R« die vorstehende Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel entweder als Alkalimetallsalζ oder in Gegenwart einer basischen Alkalimetallverbindtmg mit einem den Rest R. liefernden Alkylierungsmittel umsetzt und das erhaltene Salz der Enolform der Verbindung der allgemeinen Formel I mit Wasser versetzt und gegebenenfalls den erhaltenen Ester zur freien Säure verseift.

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Beispiele für Alkylierungsmittel sind Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Äthyl 5 ο did und Methylbromid. Zur Alkylierung wird das Alkalimetallsalz, z.B. das Kaliumsalz der Verbindung der allgemeinen Formel II z.B. mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart eines nieht-wäasrigen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, "bei erhöhten Temperaturen zur Umsetzung gebracht. Das erhaltene Alkalimetallsalz der Enolform der Verbindung der allgemeinen Formel I kristallisiert beim Stehen aus. Fach Zugabe von Wasser bildet sich die Ketoform der Verbindung der allgemeinen Formel

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R^ ein Wasserst off atom "bedeutet, werden durch Hydrolyse des entsprechenden Esters, z.B. mit einer wässrigen Base, wie Natronlauge, erhalten.

Die verfahrensgemäss eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden daduroh hergestellt, dass man ein Aldehydoder Ketonliydrazon der allgemeinen Formel III

(HI)

N=S=C-CH₀-CH-NH-N=C

^R6

in der R₂ die vorstehende Bedeutung hat und R₁- und R,- jeweils Wasserstoffatome, Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylreste bedeuten, bei Seinperaturen von etwa 90 bis 130⁰C in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, und vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates als Katalysator erhitzt,

109850/19U-

das erhaltene 5-Aminopyrazol der allgemeinen Formel IV

R,

-NH,

^l

in der R-. und Rp die vorstehend'angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkoxymethylenmalonsäureester der allgemeinen Formel V

^y

Alkyl-OCH = C (Y)

"^-COOalkyl

auf etwa 120⁰C erhitzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI

COOalkyl COOaIky1

™ in der R^ und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diphenyläther, auf Temperaturen von etwa 230 bis 260⁰C erhitzt und gleichzeitig den gebildeten Alkohol abdestilliert.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel. In ähnlicher Weise wie Tolbutamid senken sie den Blutzuckerspiegel bei Säugern, wie Mäusen, Ratten, Kaninchen oder Hunden« Ein*ige Verbindungen zeichnen' sich durch eine besonders lange

" '■ 109850/1944 .

Wirkungsdauer aus. Die Verbindungen haben auch entzündungshemmende Eigenschaften und können zur Bekämpfung lokaler Entzündungen verwendet werden. Diese Wirkung ergab sich bei der Prüfung der Verbindungen beim Rattenpfotentest, bei dem Carrageenan als entzündungserregendes Agens verwendet wird.

Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneipräparate, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff zusammen mit üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und Verarbeitungshilfsmitteln.

* Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1 -Äthyl-4,7-dihydro-3,7-dimethyl-4-oxo~1H-pyrazolo/3", A-'b/-pyridin-5-carboTtsäure und Äthylester

a) ££{ 1 -Äthyl-3-methyl-5~pyraz olyl) ~amino7~methylen7-malonsäurediäthylester

12,5 g (0,1 Mol) 1-Äthyl-3~methyl-5~aminOpyrazol und 21,6 g (0,1 Mol) Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester werden 2 Stunden unter Rühren auf 12O⁰C (Badtemperatur) erhitzt. Das bei.der Umsetzung gebildete Äthanol wird an der Wasserstrahlpumpe abgesaugt. Anschliessend wird das Produkt unter vermindertem Druck destilliert. Kp. 152 bis 153⁰C / 0,05 Torr. Ausbeute: 24,0 g •.(81,5 Prozent der Theorie). Das Destillat ist zunächst ein Öl, das rasch kristallisiert. P. 60 bis 67°C. Der Ester wird aus Benzol umkristallisiert. F. 69 bis 70⁰C. Durch Umsetzung des

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!Produktes mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol entsteht das Hydrochlorid.

Ό) 1 -Äthyl-4-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazolo_i/3~, 4-b7pyridin-5-carbonsäure und Äthylester

14,8 g (0,05 Mol) /"/~(1-Äthyl-3-methyl-.5-pyrazolyl)-amino7-methylen7-malonsäurediäthylester werden in 50 g Diphenyläther gelöst. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 bis 2 Stunden auf 235 bis 250⁰C (Badtemperatur) erhitzt.- Gleichzeitig wird das gebildete Äthanol abdestilliert. Restliches Äthanol wird an der Wasserstrahlpumpe entfernt. Hierauf wird der Diphenyläther durch fraktionierende Destillation unter vermindertem Druck abdestilliert und schliesslieh wird der 1-Äthyl~4~hydroxy-3-methyl-1 H-pyr az olo/3,4-b7pyr id in-5 -c ar bonsäur eäthyl e st er erhalten. Kp. 125 bis 129 ⁰C /0,1 bis 0,5 Torr. Ausbeute: 10,7 g (86 Prozent der Theorie). IV 91 bis 93⁰C. Nach Umkristallisation aus Benzol schmilzt die Verbindung bei 93 bis 94⁰C Durch Hydrolyse des Produktes mit natronlauge erhält man die freie Carbonsäure vom P. 212 bis 213⁰C.

c) 1 -Äthyl-4,7-'dihydro-3, T-dimethyl^-oxo-IH-pyrazolö/iJ, 4-b7~ pyridin-5-carbonsäure und Äthylester

Ein Gemisch aus 49,8 g (0,2 Mol) 1-Äthyl-4-hydroxy-3-methyl— 1 H-pyr azo 10^/3,4~b7pyridin-5-carbonsäureäthylester, 290 g gepulvertem Kaliumcarbonat, 290 ml Dimethylformamid und 71 g (0,5 Mol) Methyljodid wird 14 Stunden auf 5O⁰C erwärmt und gerührt* Anschliessend wird das Gemisch noch heiss von überschüssigem Kaliumcarbonat abgenutscht. Nach 16-bis 18-stündigem Stehen ist

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■das 4-Kaliumsalz von i-Äthyl^^hydroxy-J-methyl-IH-pyrazolo- · /314-^7pyriain-5-carlDonsäureäthylest er-7--inethylaminoniTiiaj odid mit geringen Mengen Kaliumiodid und Kaliumcarbonat auskristallisiert. Zur Gewinnung der 4-oxo-Verbindung wird das Kaliumsalz in 75 ml Wasser gelöst. Nach kurzer Zeit scheidet sich die 4-oxo-Verbindung kristallin aus.

Durch Eindampfen der Dimethylformamidmutterlauge und Behandeln des öligen Rückstandes mit JLtfter erhält man eine weitere Menge des genannten Produktes. Die Gesamtausbeute beträgt 25 g (47,5 Prozent der Sheorie). Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 192 bis 193⁰C Die Ätherlösung enthält den isomeren 1-Äthyl-4-methoxy~3-met]iyl-1H-pyrazolo«- ^J,4-b7pyridin-5-caronbsäureäthylester· Nach dem Abdestillieren des Äthers hinterbleiben 27,5 g (52 Prozent der Theorie) der 4-Methoxyverbindung. Durch Verseifen wird die entsprechende Säure vom F. 189 bis 19O⁰O erhalten.

Die Hydrolyse des 1-Äthyl-4,7-dihydro-3,7~dimethyl-4-oxo-1H-pyrazolo/T,4~b7pyridin-5-carbonsäureäthylesters mit Natronlauge ergibt die freie Carbonsäure vom F₀ 256⁰C.

B ei s ρ i e 1 2 .

1 -Äthyl-4,7-dihydro-3,7-dimethyl-4-oxo-1H-pyrazolo_</3", 4-b"7-pyridin-5-carbonsäureäthylester

Eine Lösung von 2 g Kalium (0,05 Grammatome) in 100 ml wasserfreiem Methanol wird mit 12,5 g (0,05 Mol) 1 -Ä

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methyl~1H-pyrazolo/3,4-b_7pyridin--5-earbonsäureäthylester versetzt, 2 Stunden gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand-wird in Dimethylformamid gelöst, mit 10 g (0,05 Mol) Methyljodid versetzt und 5 Stunden auf 50 bis 60 0 erwärmt .und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Äther extrahiert, um die isomere 4-Methoxyverbindung abzutrennen. Nach dem Abtrennen der Ätherlösung wird das rohe Kaliumsalz von'1-Äthyl-4~hydroxy-3-methyl-1H-pyrazolo-/^^-b/pyridin-^-carbonsäureäthylester-T-methylammoniutnjodid in 50 ml einer konzentrierten wässrigen Kaliumcarbonatlösung gelöst. Bald danach erfolgt die Auskristallisation der 4-0xoverbindung. Ausbeute: 5 g. Durch Eindampfen der Mutterlauge werden weitere 2 g erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 7 g (55,5 Prozent der Theorie) vom P. 192 bis 193⁰C. Die Ätherlösung enthält 5>5 g (42 Prozent der Theorie) der isomeren

4-Methoxyverbindung.

Beispiel 3

1-Benzyi-4,7-dihydro-3,7-dimethyl-4-oxo~1H-pyrazolo</T, 4-b7~ pyridin-5-carbonsäure und Äthylester

a) 1 -Benzyl^-hydroxy^-methyl-IH-pyrazolo^, 4-b7pyridin-5-carbonsäureäthylester

Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 1-Benzyl-3-methyl-5-aminopyrazol anstelle von 1-Äthyl-3-methyl-5-aminopyrazol im Verfahren von Beispiel 1 (a) und 1 (b), wird die Titelverbin-

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dung vom F. 103 bis 104⁰O erhalten.

b) 1 -Benzyl-4,7-dihydro-3,7-dimethyl-4-oxo-1 H-pyrazolo^3~, 4-b7~ pyridin-5-carbonsäure und Äthylester

Durch Umsetzung der in (a) erhaltenen Verbindung mit Methyljodid gemäss,Beispiel 1 (c) wird der entsprechende Ester vom P. 197 bis 198⁰C erhalten. Durch Hydrolyse.des Esters mit Natronlauge wird die entsprechende freie Garbonsäure vom F. 260 C erhalten.

Beispiel.4 1,7-Diäthyl-4,7-dihydro-3~methyl-4-oxo-1H~pyrazolo_</3,4-bj7-

pyridin-5-carbonsäure und Äthylester

Bei Verwendung von Äthyljodid anstelle von Methyljodid im Verfahren von Beispiel 1 (c) erhält man den entsprechenden Äthylester vom Έ. 167 bis 177°C. Die freie Säure wird durch Hydrolyse mit Natronlauge erhalten.

Beispiel5

1-Benzyl**-7-äthyl-4,7-dihydro-3-methyl-4-QXO-1H-pyrazolo/3,4-bJ7-pyridin-5-carbonsäureäthylester

Bei Verwendung von Äthyljodid anstelle von Methyljodid im Verfahren von Beispiel 3 (b) erhält man das angegebene Produkt vom F. 164 bis 166⁰C.

Beispiel -6 1-Äthyl-7-methyl-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrazolo/3",4-b7pyridin-

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ij-carbonsäureäthylester

Bei Verwendung von i-Äthyl-5-aminopyrazol anstelle von 1-Äthyl-3-methyl-5--aminopyrazol im Verfahren von .Beispiel 1 (a) erhält man das angegebene Produkt vom ]?. 185 "bis 186⁰C.

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Claims

Patentansprüche

4,7~Mhydro-4-oxo-1H-pyrazolo/5', 4-b7pyridin-5-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel ("I)

COOR₃ . (I)

in der R₁ ein Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest ist, Ep und R., Wasserst of fat ome oder Alkylreste bedeuten und R. ein Alkylrest ist und wobei sämtliche Alkylreste unverzweigt oder verzweigt sind und 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁, R₂, R-z und R/ Alkylreste bedeuten.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁, Rp und R. Alkylreste bedeuten und R, ein Wasserstoffatom ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ ein Phenylalkylrest ist und Rp, R, und R, Alkylreste bedeuten.

"5. Verbindungen nach Anspruch1 , dadurch gekennzeichnet, dass

109850/ 19U ' \

--. · R₁ ein Phenylalkylrest ist, R₂ und R. Alkylreste bedeuten und R, ein Wasserstoffatom ist.

6· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁, R, und R. Alkylreste bedeuten und R₅ ein Wasserstoffatom ist.

' 7. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₁, R₅ und R. Äthylgruppen bedeuten und Rp eine Methylgruppe ist.

8. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass

R₁ und R, Äthylgruppen und R₂ und R. Methylgruppen bedeuten.

9. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ eine Äthylgruppe, R₂ und R. jeweils eine Methylgruppe und R, ein Wasserstoffatom bedeutet,

10. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass * R₁ eine Benzylgruppe, R₂ eine Methylgruppe und R₅ und R^ jeweils eine Äthylgruppe bedeuten.

11." Verbindung nach Anspruch 5»dadurch gekennzeichnet, dass R₁ eine Benzylgruppe, R₂ und R. -jeweils eine Methylgruppe und R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

1 0 9 8 5 0 / 1 9 k k

OH

COO- Niederalkyl

(II)

in der R₁., und Ea die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, entweder als Alkalimetallsalz oder in Gegenwart einer basischen Alkalimetallverbindung mit einem den Rest R. lierfernden Alkylierungsmittel umsetzt und das erhaltene Salz
der Enolform der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit
Wasser versetzt und gegebenenfalls den erhaltenen Ester zur freien Säure verseift.

13. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.

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