DE2123784A1

DE2123784A1 - Thienobenzothiazepinderivate

Info

Publication number: DE2123784A1
Application number: DE19712123784
Authority: DE
Inventors: Michio Oita; Munakata Tomohiko; Setoguchi Shinro; Fukuoka; Fukunari Sunao Oita; Nakanishi (Japan)
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1970-05-13
Filing date: 1971-05-13
Publication date: 1971-12-02
Also published as: FR2100651A1; CA923897A; GB1292410A; AT308123B; US3813395A; SE372019B; FR2100651B1

Description

PATENTANWÄLTE

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN

DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT 2 1 2 3 7 8 k

MÖNCHEN HAMBURG

TELEFON: 555476 8000 M ö N CH E N 1 5,

TELEGRAMME= KARPATENT NUSSBAUMSTRASSE 10

13. Mai 1971 ¥ 40 491/71- X

Yoshitomi Pharmaceutical Industries ltd. Osaka / Japan

Thienobenzothiazepinderivate

Die Erfindung "betrifft neue und therapeutisch wertvolle Thienobenzothiazepinderivate- der Formel

H ΪΙ - (CH_n)_ - A

.XJ

sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalse hiervon, worin Ar eine Phenyl-, Pyridyl- oder Thienj'lgruppe, η die Zahlen 1 oder 2 und der Ring X einen Thiophenring bedeuten, wobei das kondensierte Ringsystem, das den Thiophenring enthält, entweder aus einen Thieno/2,3-b7Zi»2/-benzothiazepin (Ia) oder Thieno^3,2-b7^1,5/-benzothiazepin (Ib) besteht:

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= C

(la)

(Ib)

Die Verbindungen der Formel I können nach folgenden Verfahren hergestellt werdent

1. Eine Verbindung der Formel

- Ar

II

wird einer Dehydratisierung unter Ringbildung unterworfen.

Die Dehydratisierung unter Ringbildung wird üblicher Weise in Gegenwart eines Dehydratisierrnittels mit oder ohne ein Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raun temperatur bis zur Rückflußtemperatur während einiger Stunden bis zu vielen Stunden durchgeführt» Als Dehydratisierungsmittel kann z. 3» Phosphoroxichlorid, Thionylchlorid, Phosphor-

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pentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortribromid oder Polyphosphorsäure verwendet werden. Das lösungsmittel kann.z. B. aus Äthyläther, Isopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan, Heptan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff bestehen. Ein Überschuß des Dehydratisierungsmittels kann als Lösungsmittel dienen.

2. Eine "Verbindung der Formel

III

wird mit einer Verbindung der Formel

Q-N N- (CH₂)_n - Ar

umgesetzt, worin P ein reaktionsfähiges Atem oder eine derartige Gruppe, beispielsweise Halogen (Cl, Br, I), eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, beispielsweise eine I'ethylsulfonyloxy- oder p-Tolylsulfonylo;:ygruppe, oder eine Alkyl- oder Aralkylthiogruppe, beispielsweise eine Hethylthio-, Benzylthiooder p-IIitrobenzylthiogruppe, und Q ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall, vorzugsweise ITa, bedeuten.

• Die Umsetzung wird üblicher v.'eise mit oder/ohne lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder

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BAD ORIGINAL

auch ohne ein säurebindendes Mittel bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatür während einiger Stunden bis zu vielen Stunden ausgeführt. Als Lösungsmittel kann beispielsweise Methyläther, Äthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Pentan, Hexan, Petroläther, Ligroin, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Methylacetat, Äthylacetat, Isopropylacetat, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd oder Gemische hiervon verwendet werden. Als säurebindendes Mittel kann z. B. ein Alkalicarbonat, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, oder ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin oder Pyridin verwendet werden. Ein Überschuß des tertiären Amins kann als Lösungsmittel dienen und gleichfalls kann ein Überschuß der Verbindung 17 als säurebindendes Mittel dienen.

Die Verbindungen der Formel I können in Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren durch Behandlung beispielsweise mit Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure,,-Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure oder Weinsäure überführt werden.

Die Ausgangsverbindungen II sind neue Verbindungen und können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

CCJD

mit einer Verbindung der Formel

N - (CH₂) ^ " ^Ar

hergestellt werden.

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Spezifische Beispiele für die Herstellung der Ausgangsverbindungen II sind die folgenden:

1. 2,3 g o-(2-Thienylthio)-phenylisocyanat wurden in 10 ml wasserfreiem Benzol gelöst, 4,5 g N-(2-Thienyl)-piperazin zugesetzt und das erhaltene Gemisch 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und das verbliebene Öl aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei 3,7 g (90 $) 4-(2-Th^enyl)-1-piperazincarbonsäure-o-(2-thienylthio)-anilid als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105⁰C erhalten wurden.

Die folgenden Ausgangsverbindungen II wurden in ähnlicher "V/eise hergestellt:

4-(2-Th>^ny1)-1-pipera zincarbons äure-o-(3-thienylthio)-anilid mit einein Schmelzpunkt von 94 C;

4-Benzyl-1-piperazincarbonsäure-o-(2-thienylthio)-anilid mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 116⁰C;

4-rhenäthyl-1-piperasincarbonsäure-o-(2-thienylthio)-anilid mit einem Schmelzpunkt von 95°C;

4-/2-(2-Pyridyl)-äthyl7-piperazincarbonsäure-o-(3-thienylthio)-anilid mit einem Schmelzpunkt von 81 Cj

4-(2-Pyridylmethyl)~1-piperazincarbonsäure-o-(2-thiäthylthio)-anilid mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 69⁰C;

4- /2-(2-Pyridyl)-äthyl/-1-piperazincarbonsäure-o-(2-thienylthio)-anilid mit einem Schmelzpunkt von 81⁰C und

4-/2-(4-Pyridyl)-äthyl/-1-pipera zincarbonsäure-o-(2-thieny1-thio)-anilid mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 99⁰C.

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Die Ausgangsverbindungen III können beispielsweise nach dem in der niederländischen Offenlegungsschrift 6707746 und der belgischen Patentschrift 724 724 beschriebenen Verfahren hergestellt v/erden.

Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze derselben haben ausgezeichnete pharraakologische Wirkungen zur Unterdrückung der spontanen Motilität, der Unterdrückung des KampfVerhaltens, der Reserpinpotenzierung und der liarkosepotenzierung, v/ie sich z. B. aus den folgenden Versuchen ergibt.

Der Versuch zur Unterdrückung der spontanen Motilität wurde nach dem von P.B.'Dews in British Journal of Pharmacology, Band 8, Seite 46 ff., 1953 beschriebenen Verfahren, der Versuch zur Unterdrückung des Kampfverhaltens entsprechend dem von R.E. Tedeschi in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 125, Seite 28 ff., 1959 beschriebenen Verfahren, der Test für die Reserpinpotenzierung entsprechend dem von F.D. Aceto in Toxicology and Applied Pharmacology, Band 7, Seite 329 ff-, 1965 beschriebenen Verfahren und der Versuch zur Narkose entsprechend dem von M. Bakanishi in Arzneimittelforschung, Band 21, Seite ff., 1971 beschrieben Verfahren ausgeführt.

Der Wert der ED₁-Q beim Test zur Unterdrückung der spontanen Motilität ist die zur Unterdrückung von 50 i> der spontanen Motilität erforderliche intraperitoneale Dosis, der Viert ED^q beim Test zur Unterdrückung des Kampfverhaltens ist die zur Unterdrückung von 50 $ der kämpfenden Paare erforderliche orale Dosis, der Wert PDx₀ beim Test zur Reserpinpotenzierung ist die zur Potenzierung der bei Verabreichung von Reserpin verursachten Ptosis um 30 fi erforderliche subkutane Dosis und der Wert PD₅₀ beim Test zur Narkosepotenzierung ist die zur Potenzierung des Effektes bei Verabreichung von Hexobarbital um 50 $ erforderliche intraperitoneale Dosis. Die bei jedem Versuch eingesetzten Tiere waren Mäuse vom dd-Stamm

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mit einem Gewicht von 20 bis 25 g.

Ergebnisse

Versuchsverbindungen AB CDE

unterdrückung der spontanen Motilität ED₅₀ mg/kg 1,25-2,5 0,31-0,63 0,16-0,31 0,16-0,31 0,63-1,25

Unterdrückung des

Kampfverhaltens

ED₅₀ mg/kg 40-80 5-10 10-20 40-80 40-80

Reserpinpotensie-

rung PD₅₀ mg/kg 0,63-1,25 0,08-0,16 0,04-0,08 0,04-0,03 0,16 Narkosepotenzie-

rung PD₅₀ mg/kg 2,5-5 0,63-1,25 0,63 0,32-0,63 0,16-0,32

Als Verbindungen A bis E wurden die folgenden eingesetzt:

benzothiazepintrihydrochlorid

B: 4-Z^--(2-(4-Pyridyl)-äthyl)-1-piperazinyl7-thieno/2,3-b7 ß $ STbeiizothiazepintrihydrochloriddihydrat

C: 4-/4-(2-(2-Pyridyl)-äthyl)-1-piperasinyl7-thieno/2,3-b7 ß > 57-benzothiazepintrihydrochloridinonohydrat

D: 10-/4-(2-(2-Pyridyl)-äthyl)-1-piperazinyl7-thienoZ3,2-b7 β i Sj-benzothiasepiiitrihydrochloridmonohydrat

E: 10-/4-(2-(4-Pyridyl)-äthyl)-1-piperazinyl7-fhieno/3,2-b7 β ^^-benzothiazepintrihydrochloriddihydrat.

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Aufgrund verschiedener Untersuchungen einschließlich der vorstehenden können die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon sicher als psychotrope Mittel zur Behandlung von Schizophrenie, Manien, Depressionen und Neurosen in Eorni von pharmazeutischen Präparaten mit geeigneten und üblichen Trägern oder Hilfsmitteln, die oral verabreichbar sind, ohne Schädigung für die Patienten verabreicht werden.

Die pharmazeutischen Präparate können in jeder üblichen Form, wie Tabletten, Kapseln oder Pulver, gegeben werden.

Beispiele

25 mg-Tabletten wurden aus der folgenden Masse hergestellte

Verbindung I	25 mg
lactose	70 mg
Mikrokristalline Cellulose	8 mg
Stärke	13 mg
Talk	3 mg
Magnesiumstearat	1 mg

120 mg

10 7o-ige Pulver wurde au3 der folgenden Masse hcrge-. stellte

Verbindung I	10 fo
Laktose	70 Io
Stärke	18 io
Methylcellulose	2 g

loo

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Die orale tägliche Dosis der Verbindung I oder deren Salze für erwachsene Menschen liegt üblicherweise im Bereich von 100 bis 200 Milligramm in Einzeldosis oder mehrfacher Dosis.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne die Erfindung zu begrenzen.

Beispiel 1

2 g 4-(2-Ih/'enyl)-1-piperazincarbonsäure-o-(2-thienylthio)-anilid wurden zu 40 ml Phosphoroxychlorid zugegeben und das erhaltene Gemisch am Rückfluß auf einem Ölbad während 15 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wurde der Überschuß an Phosphoroxydchlorid unter verringertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser behandelt und die wässrige Lösung mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Salzsäure extrahiert und die Salzsäureschicht mit Ammoniak alkalisch gemacht und erneut mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Zu dem verbliebenen Öl wurde Salzsäure in Äthanol zugegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 1,8 g (75 #) 4-/4-(2-Th/enyl)-1-piperazinyl/-thieno/2,3-b7-/",5_7""benzothiazepindihydrochlorid-1,5-hydrat mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 204⁰O (Zersetzung) erhalten wurden.

Beispiel 2

10 g 4-/2~(2-Pyridyl)-äthyl7-1-piperazincarbonsäure-o-(3-thienylthio)-anilid wurden in 100 ml Chloroform gelöst, 30 g Phosphorpentachlorid zugesetzt und das erhaltene Gemisch

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- ίο -

am Rückfluß auf einen Wasserbad während 20 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und mit Salzsäure extrahiert und die Salzsäureschicht mit Ammoniak alkalisch geaiaeht und mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Zu dom verbliebenen Öl wurde Salzsäure in Äthanol zugegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus wässrigen Isopropanol umkristallisiert, v/obei 7,5 g (62 fo) 10-Z4-(2-(2-Pyridyl)-äthyl)-1-piperazinyl7-thieno-/3,2-b^r,5.7~ benzothiazepin-trlhydrochloridmonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 199⁰C (Zersetzung) erhalten wurden.

- Beispiel 3

10 g 4~Benzyl-1-piperasincarbonsäure-o-(2-thienylthio)-anilid wurden zu 200 ml Phosphcr-oxyenl&rid zugegeben und das erhaltene Gemisch am Rückfluß auf einem Ölbad während 15 Stunden erhitzt. liach der Abkühlung wurde der Überschuß an Phosphor oxychlorid unter verringertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser behandelt und mit Ammoniak alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Salzsäure extrahiert, die Salzsäureschicht mit Ammoniak alkalisch gemacht und die Alkalischicht mit Toluol extrahiert. Die Toluolschieht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt» Zu dem verbliebenen Öl wurde Äthanolische Salzsäure zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 9 g (75 i>) 4-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-thieno-/2,3-b7/i,5_7~benzothiazepindihydrochlorid-0,5-hydrat mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 220⁰C (Zersetzung) erhalten wurden.

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Beispiel 4

4,4 g N-(2-Th^enyl)-pipera55in (0,02 Hol) wurden tropfenweise unter Rühren zu einem Gemisch von 6,5 g 4-Clilorthieno-/2,3-b7/~1, 5_7-benzothiazepin (0,02 Hol) und 10 g Kaliumcarbonat in 60 ml Dimethylformamid und 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das erhaltene Gemisch am Rückfluß während 8 Stunden erhitzt, Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand in Wasser gegossen und die wässrige Lösung mit Benzol extrahiert·. Die Benzolschicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und das Benzol unter verringertem Druck abdestilliert. Das verbliebene Öl wurde in Isopropanol gelöst und Salzsäure in Äthanol zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 4,5 g (45 ^c/>) 4-/~4-(2-Ttvenyl)-1-piperasinyl7-thieno-/2,3-b7Zi, 57--■benzothiazepin-dihydrochlorid-1,5-hydrat mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 204 C (Zersetzung) erhalten wurden.

Beispiel 5

3,8 g N-/2-(2-Pyridyl)-äthyl7-piperazin (0,02 Mol) wurden zu einer Lösung von 5,3 g 4-Methylthio-thieno-/2,3~b7/i,5_7-benzothiazepin (0,02 Mol) in Äthanol zugesetzt und das erhaltene Gemisch an Rückfluß 48 Stunden erhitzt. Dann wurde das Äthanol abdestilliert und Salzsäure in Äthanol zum Rückstand zugegeben. Die beim Abkühlen ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus isopropanol umkristallisiert, wobei 8,5 g (81 JS) 4-Z4-(2-(2-Pyridyl)-äthyl)-1-piperazinyl7-thieno-/2,3-b7 /Ϊ , 5_7—benzothiazepin-trihydrochlorid-monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 2O3°O (Zersetzung) erhalten wurden.

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Beispiel 6

Ein Gemisch von I₁I g 10-p~Nitrobenzylthio-thieno-

/5f2-"b7-/i,§7-benzothiazepin (°»°^{2 Mo1}) ^und ?>¹ S N-(2-Pyridylmethyl)-piperazin (0,04 Mol) wurde auf 150⁰G auf einem Ölbad während 5 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch in Benzol gelöst, die Benzollösung mehrmals mit einer 10 $-igen Hatriumcarbonatiösung und dann mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet, worauf das Benzol unter verringertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und eine äquivalente Menge an Fumarsäure zugesetzt. Dabei wurden 10 g (87 56) an 1O-/4-(2-Pyridylmethyl)-1-piperazinyl7-thieno-_i/5,2-b7 /i,5j7-benzothiazepin-1,5-fumarat-O,5~hydrat mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139⁰C erhalten.

Unter Anwendung der Verfahren der vorstehenden Beispiele 1 bis 3 oder 4 bis 6 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1. 4-(4-Phenäthyl-1-piperazinyl)-thieno-/2,3-\/ß ,5/-benzothiazepin-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 275 bis 27O⁰C unter Zersetzung;"

2. 10-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-thieno-/3,2-b_7/T,57^rbenzothiazepin-dihydrochlorid-1,5-hydrat mit einem Schmelzpunkt von 220⁰C;

3. 4-/4-(2-Pyridylmethyl)-1-piperazinyl7-thieno-/2_J3-b7/i,57-benzothiazepin-trihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 252 bis 253⁰C;unter Zersetzung;

4. 4-/4-(2-(4-Pyridyl)-äthyl-1-piperazinyl7-thieno-/2,3-b7 /Ϊ ,57-benzothiazepin mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 130⁰C als Trihydroehlorid-dihydrat mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 19S⁰C;

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10-/4-(2-Th^enyl)-1-piperaziny^-thieno-ZB, 2-b7/i , 57-■benzothiazepin-trihydrochlorid-1,5-hydrat mit einem Schmelzpunkt von 213 "bis 215⁰C unter Zersetzung;

1Qrß-(2-(4-Pyridy1)-äthyl)-1-piperazinyl7-thieno-/3,2-b7 /!,^-"benzothiazepin-trihydrochlorid-dihydrat mit einem Schmelzpunkt von 144⁰C (Zersetzung).

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Claims

- 14 -

Pa t enta ns nr üch e

iFhienobenzothiazepinderivate der Formel

ff κ - (CiO' - Ar

worin Ar eine Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe, η die Zahlen 1 oder 2 und X einen Thiophenring bedeuten, wobei das den Thiophenring enthaltene kondensierte Ringsystem entweder ein Thieno-^2,3-b//i,57-benzothiazepin oder ein £hieno-/3,2-b7/T,57-benzothiazepin ist, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon.

2. Als Verbindung nach Anspruch 1 : 4-Z4-(2-!rivenyl)-i-'piperaziny^-thieno-/?, "5-\J ß»57-benzothiazepin.

5. Als Verbindung nach Anspruch 1: 1O-/4-(2-(2-Pyridyl)-äthyl)-1-piperazinyl7-thieno-/3,2-b7/i, 57-benzothiazepin.

4. Als Verbindung nach Anspruch 1: 4-(4-Benzyl-1-piperazi- nyl)-thieno-/2,3-IgJβ »57-benzothiazepin.

5- Als Verbindung nach Anspruch 1: 4-(4-Phenäthyl-1-piperazinyl)-thieno-/2,3-b7/i, 57-benzothiazepin.

6. Als Verbindung nach Anspruch 1: 1O-(4-Benzyl-1-piperazi- nyl)-tbieno-/3,2-hJß , 57-benzothiazepin.

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7· Als Verbindung nach Anspruch 1: 4-/4-(2-Pyridyl-

methyl)-1-piperazinyl7-thieno-/2,3-'b7/i »ü7~benzothiazepin.

8. Als Verbindung nach Anspruch 1: 4-Z4-(2-(2-Pyridyl)-äthyl)-1-piperazinyl7-thieno-Z5_t3-b7ZJ»57-benzothiazepin.

9. Als Verbindung nach Anspruch 1: 4-Z4-(2-(4-Pyridyl)-äthyl)-1-piperazinyl7-thieno-/2,3~b7Z3 >57-benzothiazepin.

10. Als Verbindung nach Anspruch 1: 10-/4--(2-!Dlvenyl)-1-piperazinyl7-thieno-/352-b7Zi»57-benzothiazepin.

11. Als Verbindung nach·Anspruch 1; 10-/4-(2-Pyridylmethyl)-1-piperazinyl7-thieno-/^,2-b7Z]i»57-benzothiazepin.

12. Als Verbindung nach Anspruch 1: 10-/4-(2-(4-Pyridyl)-äthyl)-1-piperazinyl7~thieno-Z^,2-b7/T,57-benzothiazepin.

13. Verfahren zur Herstellung von Thienobenzothiazepinderivaten nach Anspruch 1 der Formel

N N- (CiO. - Ar

worin Ar eine Phenyl-, Pyridyl- oder Thieny!gruppe, η die Zahlen 1 oder 2 und der Ring X einen Thiophenring "bedeuten, wobei das den Thiophenring enthaltende kondensierte Ringsystera entweder ein Thieno~/^,3-b7/i,57-henzothiazepin oder ein . Thieno-^3,2-b7/i ,57-benzothiazepin ist, dadurch gekennzeichnet, daß
1. ■ eine Verbindung der Formel

/"Λ

N - (CH₂)_n - Ar

X S

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einer Dehydratisierung unter Ringbildung unterworfen wird, worin Ar, n und der Ring X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, oder
2. eine Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Pormel

Q-N

N - (CH₀) - Ar

worin P ein reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe, Q ein V/asseretoffatora oder Alkalimetall bedeuten und Ar, η und der Ring X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umgenetzt wird.

14. Pharmazeutische Masse_/enthaltend eine der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12 und ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel.

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