DE2123328A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

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DE2123328A1 DE19712123328 DE2123328A DE2123328A1 DE 2123328 A1 DE2123328 A1 DE 2123328A1 DE 19712123328 DE19712123328 DE 19712123328 DE 2123328 A DE2123328 A DE 2123328A DE 2123328 A1 DE2123328 A1 DE 2123328A1
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Hans Dr. Pfeffingen; Süess Rudolf Dr. Bettingen; Ott (Schweiz)
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Description

Dr. W. %ha!k, Dip!.-lng. p. WbA
DipL-lng, C. Darmtnberg Dr. V. SchirusiiKowarzik
Dr. P. WöttholJ, Dr. D. Gudel
^Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Sir. 39
SAHDOZ AG.
Basel . Case 100-3296
•Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen ·
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel Γ (siehe Forraelblatt), worin R, für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiog'ruppe, Fluor, Brom, Chlor, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe, die Aminogruppe oder eine acylierte Aminogruppe steht, R? Viasserstoff, Chlor, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, und 'beide R- je für Wasserstoff oder die Kethoxygruppe stehen oder beide EL· ' zusammen die Methylendioxygruppe bedeuten. und ihrer Säureadditionssalze, sowie die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen der Formel I weisen das Benzo[c][1,6] naphthyridin-Gerüst auf, dessen Numerierung aus der Formel I ersichtlich ist. Die Erfindung umfasst die Verbindungen der Formel I, die in den Stellungen 4a,l0b-cis-substituiert sind.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin Rp. ' und
I
R obige Bedeutung besitzen und R1 für Viasserstoff, eine niedere
3 L
Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, Fluor, Chlor, Brom, die ·
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- 's. - 100-3296
Nitro- oder die Trifluormethylgruppe steht, und die in den Stellungen 3Λ cis-substituiert sind, durch Behandeln mit einem sauren, wasserabspaltenden Kondensationsmittel zu Verbindungen der Formel Ia, worin FL, R~ und ' P, obige Bedeutung besitzen, umsetzt, alXfällige Verbindungen der Formel Ib,'worin R0 ■ und, R.
obige Bedeutung besitzen, gewünsehtenfalls zu Verbindungen der Formel Ic, worin Rp. .und R, obige Bedeutung besitzen, reduziert und diese gewünschtenfalls zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id, worin Rp. und ". R* obige Bedeutung besitzen und Rj- für eine niedere Alkylgruppe steht, acyliert, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls als freie Basen oder als deren Säureadditionssalze isoliert.
Soweit die Substituenten R1 und R0 niedere Alky!gruppen enthalten, bestehen diese vorzugsweise aus 1-3 Kohlenstoffato- ·
_ men. In den Verbindungen der Formel Id enthält der Substituent j
I R_ vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff atome.. ■'"* \
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise -folgendermassen durchgeführt werden: " ■
Zur eyclisierung erhitzt man die Amide der Formel II mit einem üeberschuss an PhosphoroxyChlorid während einiger Zelt, z.B. während 1 bis 10 Stunden auf Temperaturen zwischen βθα und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Hatch einer Variante des Verfahrens erfolgt der Ringschluss mit Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxid in einem unter, dein Refaktionsbedingungenv inerten Lösungsmittel, ζ.,Β. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetralin bei erhöhter Temperatur ; vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reektionsgemiscbes.
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An Stelle von Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxid kommen als Kondensationsmittel auch andere, für die verfahrensgemässe Cyclisierung nach Bischler-Napieralski geeignete Reagenzien in Frage, insbesondere Polyphosphorsäure oder Phosphorpentachlorid. Die Ringschluss-Reaktion, Vielehe nach der bekannten Methode von Bischler und Napieralski erfolgt, verändert die sterische Anordnung der Subst.ituenten am Piperidinring nicht, sodass die Stereochemi« in den Stellungen 4a und 10b (Ringverknüpfung) der entstehenden 1,2,3,4,4a,10b-Hexahydrobenzo[c] [1,6]naphthyridin-derivate der Formel I mit derjenigen der Ausgangsprodukte übereinstimmt.
Die Reduktion der Nitrogruppe in den Verbindungen der Formel Ib zur Aminogruppe kann z.B, mit Eisenspänen unter Zusatz von Säure, wie verdünnte Salzsäure, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Aethanol, und bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetmperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.
Zur Acylierung der Aminogruppe bei der Herstellung von Verbindungen der Formel Id behandelt man die entsprechenden Amlnoderivate der Formel Ic mit Acylierungsmitteln, z.B. mit Carbonsäurechloriden oder -anhydriden, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und bei erhöhter Temperatur.
Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden gereinigt und isoliert werden. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
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Die Verbindungen der Formel II können beispielsweise durch } Umsetzung von Verbindungen der Formel III, worin,beide R
3 obige Bedeutung besitzen;und die in den Stellungen j5,4 eis- · substituiert sind, mit Verbindungen der Formel IV, -worin R, und R0 obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom, vorzugsweise für Chlor, steht, erhalten werden. Diese Umsetzung .kann in wässeriger Lösung in Gegenwart eines Alkalimötallhydroxids (Schotten-Baumann-Verfahren) oder in einem unter den Re-
'aktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen Aether wie Dioxan in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder Triäthylamin erfolgen.
' · Die Amide der Formel Il weisen - wie die Piperidylamine der Formel III - in den Stellungen 3 und 4 des Piperidinringes cis-ständige Substituenten auf. .-.·
Die Verbindungen der Formel III können beispielsweise folgendermassen hergestellt werden:
Man führt Phenylessigsäüren der Formel V, worin · beide R^ obige Bedeutung besitzen, in ihre niederen Alkylester über, z.B. mittels eines Ueberschusses der entsprechenden niederen Alkano-Ie in Gegenwart einer Säure, z.B.' Chlorwasserstoff. Die ent- Ψ standenden Ester setzt man in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels, wie Natriumäthyl at in Toluo.1, mit niederen Dialky!estern der Oxalsäure um. Die erhaltenen Verbindungen der Formel VI, worin R-, ' obige Bedeutung be und R-. und Rg/je niederes Alkyl bedeuten, behandelt man mit Formaldehyd, z.B. mit wässeriger Formalinlösung, in Gegenwart von Alkali wie Kaliumcarbonat, und destilliert die Reakticnsprodukte, wobei man Phenylacrylsäureester der Formel VII, worin R-, und P, obige Bedeutung besitzen, erhält. - -
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BAD ORfGfNAL
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Die· Phenylacrylsäureester der Formel VII kondensiert man mit Methylamin und setzt die Kondensationsprodukte trat Verbindungen der Formel VIII, worin Y Chlor oder Brom und R7 niederes Alkyl bedeuten, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels um; dabei erhält man Verbindungen der Formel IX, worin R,, · v R- und
R„ obige Bedeutung besitzen. Zu diesen Verbindungen der Formel IX gelangt man indessen auch durch Umsetzung der Phenylacrylsäureester der Formel VII mit Aminosäureestern der Formel X, worin R'? obige Bedeutung besitzt.
Die Verbindungen der Formel IX cyclisiert man durch Erhitzen • mit einem stark basischen Kondensationsmittel, z.B. Natrium hydrid in Toluol 1 die entstandenen produkte werden durch Hydrolyse und BeearbO3<ylierung in die entsprechenden piperidone der Formel XI, worin: beide R* obige Bedeutung haben,- über geführt, st.B. durch Erhitzen in wässeriger Mineralsäure-wie >6 N Salzsäure. ;
Die Piperidone der. Formel XI' setzt man mit Hydroxylaminhydrochlorid vm und reduziert die entstandenen Oxime zu den entsprechenden Piperidylaminen, z.B· durch Hydrierung über einem Metallkatalysator, wie Raney-Nickel, durch Umsetzung mit komplexe» Alkalimetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder mit metallischem Natrium in einem niederen Alkanol. Nach einer Verfahrensvariante hydriert man die Piperidone der Formel XI katalytisch in Gegenwart von Ammoniak, z.B. in äthanolischer Ammoniaklösung in'Gegenwart von Raney-Nickel bei erhöhter Temperatur unter Druck, wobei die intermediär entstehenden Imine in situ zu den entsprechenden Piperidylaminen reduziert werden. Bei den soeben erwähnten Reduktionen entstehen gewöhnlich Gemische der eis- und trans-Racemate, deren
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prozentuale Zusammensetzung je nach .den Reduktionsbedingungen variieren kann. Die cis-Piperidylamine der Formel III werden aus diesen Gemischen als Raceraate nach bekannten Methoden abgetrennt, z.B. durch fraktionierte Kristallisation ihrer Säureadditionssalze, durch Adsorptionschromatographie usw.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharraakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeichnen sich insbesondere in der pharmakologischen Prüfung durch eine starke Hemmung der durch Adenosindiphosphat in vitro in plättchenreichem Kaninchenplasma ausgelösten Blutplättchen-Äggregation aus (turbidimetrysehe Methode nach Born). Eine deutliche Hemmwirkung wird schon bei Konzentrationen von ca. 2 bis 10 ug/ml beobachtet; eine fast vollständige Hemmung (80-1OCHC) besteht bei einer Konzentration von ca. 50 ug/ml. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss ^e nach der Art der Administration und des zu behandelnden ZuStandes.. Im allgemeinen v/erden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 4,0 mg/kg Körpergewicht erhalten·; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 5 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersub stanzen.
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Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechender Arzneiform gemeinsam mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher er- . läutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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Beispiel 1 : cis-l12i3i4i4ai10b-HexahydΓo-■819-dimethoxy-2-methyl-6—ρίιβη^;1-^€ηζο£22£ΐ^6 ] naphthyridin
18 g cis-4-Benzoylamino-3-(3i4-dimethoxyphenyl)-l-methyl--piperidin werden in 100 ml Phosphoroxychlorid 1 1/2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der verbleibende ölige Rückstand zwischen Methylenchlorid und 2 N Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation aus Essigsäureäthylester wird die Tit el verbindung in nahezu farblosen Kristallen vom Smp. 126-127° erhalten.
Das als Ausgangsprodukt benötigte cis-4-Benzoylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-l-methylpiperidin kann folgendermassen erhalten werden:
15 g cis-4-Amino-3-(3j4-dimethoxyphenyl)-l-methy!piperidin v/erden in 30 ml Dioxan und 33 ml 2 N Natronlauge gelöst und dazu bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 9 ml Benzotrichlorid in 30 ml Dioxan innerhalb 20 Minuten zugetropft. Der entstandene=weisse Kristallbrei wird mit 2 N Natronlauge stark alkalisch gemacht, mit Wasser verdünnt und abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester wird die _—„ Verbindung in weissen feinen Kristallen vom Smp. 134-135° erhalten.
Beispiel 2: cis-6-(3,4-Dichlorphenyl]-lJ2,3,414a,l0b-Hexa:: hydro-8,9-dimethoxy-2-rcethyl-benzo[c]^^6|naphthyridin
Cis-4-(3,4-Dichlorbenzoylamino)-3-(3>2i--dimethoxyphenyl)-l-methylpiperidin (Smp. 134 - 135°, erhalten analog Beispiel 1) wird
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nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren cyclisiert. Snip, der Titelverbindung I83 - 184° (aus Essigester).
Beispiel 3: 2^lii?£?£^iii95z4?§ (3,4-dimethoxyphenyl)-2-methyl-benzo[c}[1,6] naphthyridin
cis-4-(3,4-Dimethoxybenzoylamino)-3-(3,4-dlmethoxyphenyl)-1-methylpiperidin wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Ver-.fahren cyclisiert. Smp. der Titelverbindung 199 - 201° (aus Essigester).
Das als Ausgangsprodukt verwendete cis-4-(3-4-Dimethoxybenzoylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-l-methylpiperidin wird folgendermassen erhalten:
9,7 g cis-4-Araino-3-(3>^-dimethoxyphenyl)-i-methylpiperidindihydrochlorid werden mit 8,3 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid in 50 ml trockenem Pyridin während 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend versetzt man das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser unter Kühlen und lässt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Dann verdünnt man mit 400 ml V/asser und 50 ml 2 N Natronlauge, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Das erhaltene Produkt v/ird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
* Beispiel 4: CiS11,2,3,[Ma,gg
methyl-6-(4-nitrophenyl)-benzo[c}[1,6]naphthyridin
cis-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-methyl-4-(4-nitrobenzoylamino)-piperidin wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
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cyclisiert. Smp. der Titelverbindung 194 - 1950 (aus Essigester).
Das als Ausgangsprodukt benötigte cis-3-(3,4-Dlffiethoxyphenyl)-l-methyl-4-(4-nitrobGnzoylamino)-piperidin kann folgendermassen hergestellt v/erden: '.-
7*^5 S cis-^-Araino-^-(3,4-diinethoxyphenyl)-l-niethy!piperidin und 5,55 s 4-NitrQbenzoyXohlorid in 50 ml fjviain werden 3' Stunden auf 6o° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit konz. Natronlauge stark alkalisch gestellt und zUmähHoh mit insgesamt 200 rai Masser verdünnt, wobei die Titelverbindung kristallin ausfällt und abfiltriert werden kann. Sie schmilzt nach Kristallisation aus Essigsäureäthylester bei 1670.
cis-6-(5~Aminophenyl)-l,2,3,^,4a, 10b-hexahydro-8,9-
diiriethoxy-2-methyl~benzo{c][ 1,6}naphthyridin
Zu einer heissen Lösung von S5O g
8,9-dimethoxy-2-methyl-6- (4-nitrophenyl) -benzoE c ] [1, β J naphthyridin in 40 ml Aethänol und 13 nil Wasser werden 2,7 g Eisenspäne gegeben. Innerhalb von 40 Minuten tropft man eine Mischung von I3 Äthanol » 5 ml Wasser und 0,7 ml 2 N Salzsäure in der Hitze dazu und kocht das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden am "Rück fluss. Nun wird 1 ml 2 N Natronlauge zugesetzt, filtriert und das Pil trat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester kristallisiert, man erhält gelbliche Prismen vom Smp. I68-I7O0.' ..-■■
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Beispiel 6 : cis-6-(4~Acetaminophenyl) -1,2,3, 4, 4aJ.10b-hexahydro-8,9-dimethoxy-2-raethyl-benzo[c}Ui6}naphthyridin
2~methyl-benzo[c][l,6]naphthyridin (Herstellung siehe Beispiel 5) wird in einer Mischung von 2 ml Pyridin und 2 ml Acetanhydrid 2 Stunden auf 60° erwärmt. Das Realctionsgemisch wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Smp. 173-175d·
Beispiel 7: S^ii^^^j^
phenyl)-2-methyl-benzo{c][1,6]naphthyridin
cis-4-(3,5-Dimethoxybenzoylamino)-l-methyl-3-phenylpiperidin (Smp. 123 - 124°, erhalten analog Beispiel 12) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren cyclisiert. Srnp. der Ti telverbindung 123 - 124° (aus Essigester).
Beispiel 8: 2^lii?i5i!!iifiiQilL5^?2z§iLl5^:?5i}2iiir methyl-6-(p-tolyl)-benzo[c][1,6!naphthyridin
7,35 g cis-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-methyl-4-(4-toluoylamino) piperidin (Smp. 145 - 146°, erhalten analog Beispiel 1) und 35 ml Phosphoroxychlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in 200 ml Aceton gelöst. Nach Zusatz von 8,5 ml 5 N äthanolischer Salzsäure fällt das Dihydrochlorid der im Ti tel-genannten Verbindung aus. Smp. 257°·
Beispiel 9; ^^
(4-methoxyphenyl) -2-ir,e thyl -benzo [ c 3 [ 1,6 ] naphthyridin
cis-4-(4-Methoxybenzoylamino)-3-(3i4-dimethoxyphenyl)-l-methyl-
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piperidin (Smp. 223 - 226°, erhalten analog Beispiel 1) wird nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren cyclisiert. Smp. des Dihydrochlorids der Titelverbindung 250 - 252° (aus Aethanol).
Beispiel 10: i^^^!^^^^^^^
8,9-dimethoxy-2-methyl-benzo[c][1,6]naphthyridin
cis-4-(4-Chlorbenzoylamino)-3-(3j2*-dimethoxyphenyl)-l-methylpiperidin (Rohprodukt, erhalten analog Beispiel 1) wird nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren cyclisiert. Smp. des Dihydrochlorids der Titelverbindung 245° (aus Aethanol).
Beispiel 11: cis-6-(2zChlorphenyl)-l12,3J4,4ai10b-Hexahydro-8,9-dimethoxy-2-methyl-benzo[c][1 ^!naphthyridin
cis-4-(2-Chlorbenzoylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-l-methylpiperidin (Rohprodukt, erhalten analog Beispiel 1) wird nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren cyclisiert. Smp. des Dihydrochlorids der Titelverbindung 223 - 226° (aus Aethanol).
Beispiel 12: CIs1O1(^-Fluorphenyl)-li2i3i4i4a,10b-Hexahydro- w 8,9-dimethoxy-2-methylbenzo[c2£l,63naphthyridin
cis-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylpiperidin wird nach dem im Beispiel 8 beschriebenen Verfahren cyclisiert. Smp. des Dihydrochlorids der Titelverbindung 250 255° (aus Aethanol).
Das als Ausgangsprodukt benötigte cis-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-l-methylpiperidin wird folgendermassen ■hergestellt:
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Eine Lösung von 6 g cis-4-Amino-3-(3i 4-dimethoxyphenyI)-I-methylpiperidin und 4,6 g 4-Fluorbenzoylchlorid in 50 ml Pyridin wird 3 Stunden auf 6o° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum stark eingeengt, mit V/asser versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend wird mit verdünnter Kaliumkarbonatlösung stark alkalisch gestellt und die wässerige Phase dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigsäureäthylester/Pentan (1:1) erhält man die i?ei- _ne Verbindung als gelbliche Prismen vom Sap. 130-I320.
Beispiel 13: 2ϊ5ΐ^ί.2^£^ζϊ25ζ52?^ί?2ζ§Λΐ^ΐ!??^2?ΐ§ΐ
methyl-6-(4-methylthiophenyl)-benzo[c][1,6Jnaphthyridin
cis-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-l-methyl-4-(4-methylthio-benzoylamino)-piperidin (Smp. 144 - 146°, erhalten analog Beispiel 4) wird nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren cyclisiert. Smp. des Dihydrochlorids der Titelverbindung 227 - 230° (aus Aethanol/Aceton).
Beispiel 14: CiS1-1,2,3,4,'4a, 10b::Hexahy'droI8i9-dimethoxy::2-
methyl-6-(4-nitrophenyl)ben2o[c][l,6|naphthyridin
cis-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-methyl-4-(4-nitrobenzoylamino)-piperidin (Smp. I670, vgl. Beispiel 4) wird nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren cyclisiert. Smp. des Dihydrochlorids der Titelverbindung 225 - 230° (aus Aethanol).
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Beispiel 15: 2is-l,2,3_,4,4a,10b=Hexahydro-2-niethyl-6-phenylbenzo [ c ] [ 1,6.[naphthyridin
cis^-Benzoylamino-l-methyl^-phenylpiperidin (Smp. 154 - 155°, erhalten analog Beispiel 4) wird nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren cyclisiert. Smp. des Dihydrochlorids der Titelverbindung 243 - 244° (aus Aethanol).
Beispiel 16: cis-1,2,3,4,4a, lOb-Hexahydro-6- (4-ine thoxy phenyl )-2-methylbenzo[c][1,6!naphthyridin
cis-4-(4-Methoxybenzoylamino)-l-methyl-3-phenylpiperidin (Smp. I65 - 166°, erhalten analog Beispiel 12) wird nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren cyclisiert. Smp. des Dihydrochlorids der Titelverbindung 269 - 270° (aus Aethanol).
Beispiel 17; 9is-li2,3,4,4a,l0b-Hexa.hydro-6;:|3i^-dimethoxyphenyl)-2-methylbenzo[cHl,6]naphthyridin
cis-4- (3> 4-dime thoxy benzoyl amino )-l-methyl-3-phenylpiperidin (Smp. 153 - 155°> erhalten analog Beispiel 12) wird nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren cyclisiert. Smp. des Di-. hydrochlorids der Titelverbindung 220 - 222° (aus Aethanol).
Beispiel 18; ^^^^^^
Hexahydro-8,9-dimethoxy-?-methylbenzo[e][1,6] naphthyridin
cis-4-(3-Trifluormethylbenzoylamino)-3-(3J4-dimethoxyphenyl)-1-methylpiperidin (Smp. 122 - 124°, erhalten analog Beispiel 12) wird nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren cyclisiert. Smp. des Dihydrochlorids der Titelverbindung 215 - 217° (aus Aethanol). '
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- 15 - 100-3296
Beispiel 19: cis-1,2,3,^,^^ dioxy-6-phenylbenzo[ο][1,ό !naphthyridin
7,0 g cis-^-Berizoylaraino^-O^-methylendioxyphenylJ-l-methylpiperidin v/erden während 20 Stunden in 75 ml Phosphoroxychlorid auf 90° erhitzt. Anschliessend verdampft man zur Trockne, löst den Rückstand in 50 ml Eiswasser und fügt gesättigte Kaliumkarbonatlösung bis zur stark, alkalischen Reaktion zu. Nun extrahiert man mit Chloroform, wäscht mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Den Rückstand nimmt man in 20 ml Aethanol auf, setzt absolut äthanolische Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion zu und fällt mit Aether aus. Der Niederschlag, das Dihydrochlorid der im Titel genannten Verbindung, wird aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Gelbgefärbte Kristalle vom Smp. 248° (Zers.)
Das als Ausgangsprodukt benötigte
methylendioxyphenyl)-l-methylpiperidin kann folgendermassen hergestellt werden:
5,0 g cis-^-Amino-J-Oi^-methylendioxyphenylJ-l-methylpiperidin werden in 50 ml Chloroform gelöst und mit einer Lösung von 3,3 S Benzoylchlorid in 10 ml Chloroform bei 0° versetzt. Man lässt die Reaktionslösung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und schüttelt mit gesättigter Kaliumkarbonatlösung und dann mit Wasser aus. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dann kristallisiert man den Rückstand aus Aceton um. Smp. der Verbindung 175 - 177°·
Beispiel 20: ^^^^^^
phenyl)-2-methyl-8,9-rr1ethylendioxybenzo{c2[l,62 naphthyridin
8,0 g rohes cis-4-(3,4-Dimethoxybenzoylarnino}-3- (3,4-methylen
109849/1981
- 16 - 100-3296
dioxyphenyl)-l-methy!piperidin (Rohprodukt, erhalten analog Beispiel 19) werden in 75 ml Phosphoroxyehlorid während 18 Stunden auf 90° erhitzt. Anschliessend wird das Fhorphoroxychlorid abdestilliert und der verbleibende Rückstand in V/asser j aufgenommen. Nun wird mit überschüssiger gesättigter Kaliurcikar- j bonatlösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. . ;' Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natrium- ' sulfat getrocknet und eingedampft. Den dunklen Rückstand löst '. man in Aethanol und versetzt mit überschüssiger Maleinsäure. Beim Abkühlen kristallisiert das gelbgefär'Qte bis-Hydrogenma- W leinat der im Titel genannten Verbindung aus, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 193 - I940 schmilzt.
Beispiel 21· cis-S^-Dimethoxy-^-rnethyl-ö- ^,4-dirnethylphenyl)
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält durch Cyclisierung von cis-5-(3,^-Dimethoxyphenyl-l~methyl-4-{5,4 dimethylbenzylamino)-piperidin das Bishydrogenmaleinat der Tit el verbindung vom. Smp. I82 bis l84° (aus Aethanol).
109849/1981
BAD ORIGINAL
100-3296
Ia
Ic
■ Id
NHXO.R
1O 9 8 A 9/19 81
lCO-3296
II
III
CO-X
IV
CIU-COOH
R.
R.
CH-C00Rf
CO
COOR,-'
VI
CH2
.C-COOR, VII
109849/1981
100-3296
Y-CH2-CH2-COOR VIII
CH-I
CH2
CH
COOI
CH2.
CH2
COOR
IX
CH5-Mi-CH2-CH2-COOR7
XI
109849/1981

Claims (2)

  1. - 20 - 100-3296
    Patent ans pru ch:
    t \ it
    Verfahren zur Herstellung der n,euen Verbindungen der Formel I, worin R1 für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-- oder Alkylthiogruppe, Fluor, Brom, Chlor, die Nitro- oder Trifluormethy!gruppe, die Arninogruppe oder eine acylierte Aminogruppe steht, R0 Wasserstoff, Chlor, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, und 'beide R7 je für Wasserstoff oder die Kethoxygruppe stehen oder beide R.7 zusammen die Methylendioxygruppe bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin Rp und
    I R-, obige Bedeutung besitzen und R, für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkoxy- .oder Alkylthiogruppe, Fluor, Chlor, Brom, die Nitro- oder die Trifluormethylgruppe steht, und die in den Stellungen 3,A-cis-substituiert sind, durch Behandeln mit einem sauren,' wasserabspaltenden Kondensationsmittel"zu Verbindungen der Formel Ia, worin R, , Rp und R-* obige Bedeutung besitzen,umsetzt, allfällige Verbindungen der Formel Ib, worin R2 und R^ obige Bedeutung besitzen, gewünschtenfalls zu Verbindungen der Formel Ic, worin Rp und. R, obige Bedeutung besitzen, reduziert und diese gewünschtenfalls zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id, worin Rp und R., obige Bedeutung besitzen und R1^ für eine niedere Alkylgruppe steht, acyliert, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls als freie.Basen oder als deren Säureadditionssalze isoliert.
    10 9 8 4 9/ 1981
    ORIGINAL
    - 21 - 100-2296/BRD
  2. 2.. Verbindungen der Formel I, worin R, für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkythiogruppe, Fluor, I3rom, Chlor, die Nitro- oder Trifluormethy!gruppe, die Aminogruppe oder eine * acylierte'Aminogruppe steht, R? Wasserstoff, Chlor, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, und," beide R^.,je für V/äs-· serstoff oder die Methoxygruppe stehen oder beide R7- . zusammen die Methylendioxygruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
    3700/US/CZ . S Λ M O 0 Z—U*.
    DerPa-entonwalti
    109349/1981
    BAD
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