Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, '• nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa lub alkilotio, atom fluoru, bromu lub chloru, gru¬ pe nitrowa lub trójfluorometylowa, grupe amino¬ wa lub acylowana grupe aminowa, R2 oznacza atom wodoru lub chloru, nizszy rodnik alkilowy, * nizsza grupe alkoksylowa, a R3 oznacza atom wo¬ doru lub grupe metoksylowa, albo obydwa R3 oznaczaja razem grupe metylenodwuoksy. W za¬ kres wynalazku wchodzi równiez sposób wytwarza¬ nia addycyjnych soli zwiazków o wzorze 1 z kwa¬ sami.Nowe zwiazki o wzorze 1 zawieraja szkielet benzo-[c] [l,6]-naftyrydynowy, którego numeracje uwidacznia wzór 1. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 cis-podstawione w pozycjach 4a, lOb.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 2, w któ¬ rym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, a R* oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe alkoksylowa albo alkilotio, atom fluo¬ ru, chloru lub bromu, grupe nitrowa lub trójfluo¬ rometylowa, cis-podstawionych w pozycjach 3, 4, traktujac je kwasowymi srodkami kondensujacymi powodujacymi odszczepienie wody, przy czym o- trzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze la, w któ- so 10 i& 20 25 rym Rj, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie obecne zwiazki o wzorze Ib, w któ¬ rym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, ewen¬ tualnie redukuje sie, otrzymujac zwiazki o wzorze lc, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, które ewentualnie acyluje sie, otrzymujac zwiazki o wzorze Id, w którym R2 i R3 maja wy¬ zej podane znaczenie, a R5 oznacza nizsza grupe acylowa. Otrzymane zwiazki o wzorze 1 wyosabnia sie w postaci wolnych zasad lub ich addycyjnych soli z kwasami.W przypadku gdy Ri i R2 zawieraja nizsze rod¬ niki alkilowe, oznaczaja one korzystnie rodniki o 1—3 atomach wegla, a podstawnik R5 we wzorze Id zawiera korzystnie 1—3 atomów wegla.Wedlug wynalazku postepuje sie np. w ten spo¬ sób, ze w celu dokonania cyklizacji amid o wzo¬ rze 2 ogrzewa sie z nadmiarem tlenochlorku fosfo¬ ru w ciagu krótkiego czasu, np, w ciagu 1—10 go¬ dzin w temperaturze od 60°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Proces zamykania pierscienia za pomoca tlenochlorku fosforu lub pieciotlenku fosforu mozna tez prowadzic w sro¬ dowisku rozpuszczalnika obojetnego w warunkach reakcji, np. w srodowisku chlorowanego weglowo¬ doru, takiego jak chloroform, albo cyklicznego weglowodoru, takiego jak benzen, toluen, ksylen lub tetralina, w podwyzszonej temperaturze, korzy¬ stnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej. 76 9133 '.Zamiast tlenochlorku fosforu lub pieciotlenku fosforu mozna stosowac jako srodki kondensujace inne zwiazki, które nadaja sie do cyklizacji metoda Bischlera i Napieralskiego, zwlaszcza kwasy poli- fosforowe lub pieciochlorek fosforu. W wyniku reakcji zamykania pierscienia, przebiegajacej we¬ dlug znanej metody Bischlera i Napieralskiego, u- klad przestrzenny podstawników pierscienia pipe- rydynowego nie ulega zmianie, totez uklad stereo¬ chemiczny w pozycjach 4a i lOb (zamkniecie piers¬ cienia) otrzymanych pochodnych 1, 2, 3, 4, 4a, lOb- -szesciowodorobenzo [c] [1,6] naftyrydyny jest taki, jak produktów wyjsciowych.Grupe nitrowa w zwiazkach o wzorze Ib mozna redukowac do grupy aminowej np. za pomoca wiór¬ ków zelaznych z dodatkiem kwasu, takiego jak roz¬ cienczony kwas solny, ewentualnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, np. nizszego alkoholu, takiego jak etanol i w [temperaturze podwyzszonej, np. w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej. ! W celu otrzymania zwiazków o wzorze Id, odpo¬ wiednie pochodne aminowe o wzorze lc traktuje sie srodkami acylujacymi, np. chlorkami lub bez¬ wodnikami kwasów karboksylowych, ewentualnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika i w pod¬ wyzszonej temperaturze.Zwiazki o wzorze 1 mozna oczyszczac i wyosab- niac znanymi spoiphami i z otrzymanych wolnych zasad mozna w znany sposób wytwarzac addycyj¬ ne sole z kwasami lub z soli tych uwalniac zasa¬ de.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze Z mozna wytwarzac np. przez reakcje zwia¬ zków o wzorze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, cis-podstawionych w pozycjach 3, 4 ze zwiazkami o wzorze 4, w którym R* i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bromu, korzystnie atom chloru. Reakcje te prowadzi sie w roztworze wodnym w obecnosci wodorotlenku metalu alkalicznego (metoda Schot- ten-Baumann'a) lub w srodowisku obojetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika organicznego, np. cyklicznego eteru, takiego jak dioksan, w obe¬ cnosci trzeciorzedowej zasady organicznej, takiej jak pirydyna i trójetyloamina.Amidy o wzorze 2, tak jak i piperydyloaminy o wzorze 3, maja w pozycjach 3 i 4 pierscienia pi- perydynowego podstawniki w polozeniu cis.Zwiazki ^o wzorze 3 wytwarza sie np. w ten spo¬ sób, ze kwasy fenylooctowe o wzorze 5, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie w ich nizsze estry alkilowe, np. dzialajac nadmia¬ rem odpowiedniego, nizszego alkanolu, w obecno¬ sci kwasu, na przyklad chlorowodoru. Otrzymane w estry poddaje sie reakcji z nizszymi estrami dwu- alkilowymi kwasu szczawiowego w obecnosci sil¬ nie zasadowego srodka kondensujacego, takiego jak etanolan sodowy w toluenie. Otrzymane zwiazki o . wzorze 0, w którym R3 ma wyzej podane znacze- 60 nie* a Re i Re' oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, traktuje sie aldehydem mrówkowym, np. wodnym roztworem formaliny, w obecnosci alkaliów, np. weglanu potasowego i produkty reakcji poddaje de¬ stylacji, otrzymujac estry kwasu fenyloakrylowego «s 013 o wzorze 7, w którym R3 i Re maja wyzej-$Kdai|e znaczenie. Estry kwasu fenyloakrylowego Oborze j 7 kondensuje sie z metyloamina i produkjty kon- ! densacji poddaje reakcji ze zwiazkami o' wzorze 0 8, w którym Y oznacza atom chloru lub bromu,a < R7 oznacza nizszy rodnik alkilowy, prowadzacte j reakcje w obecnosci srodka wiazacego kwas,przy j czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 0, w"«którym j R3, Re i R7 maja wyzej podane znaczenie^ j 10 Zwiazki o wzorze 9 otrzymuje sie równiez przez | reakcje estrów kwasu fenyloakrylowegoJo wzorze 1 7 z estrami aminokwasów o wzorze 10, w którym j R7 ma wyzej podaneznaczenie. * W zwiazkach o wzorze 9 zamyka sie pierscien 15 ogrzewajac je z silnie zasadowym srodkiem kon- densujacym, np. wodorkiem sodowym w toluenie.Wytworzone produkty poddaje Sie hydrolizie' i de¬ karboksylacja otrzymujac piperydony o wzorze 11, w którym R3 i R4 ma wyzej podane znaczenie. 20 Proces ten prowadzi sie np. przez ogrzewania w wodnym roztworze mineralnego kwasu, np. 3-6n kwasusolnego. i Piperydony o wzorze 11 poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy i redukujaco- I 95 trzymane oksymy uzyskuje sie odpowiadajaceim I piperydyloaminy. Redukcje prowadzi sie np. przez uwodornianie nad metalicznym katalizatorem,ta- J kim jak nikiel Raney'a, przez reakcje z komplek¬ sowymi wodorkami metali alkalicznych, np. glino- 80 wodorkiem litu lub metalicznym sodem w srodowi- 7 sku nizszego alkanolu. Odmiana tego sposobu po¬ lega na katalitycznym uwodoronianiu pirydonu o wzorze 11 w obecnosci amoniaku, np. w etanolo- wym roztworze amoniaku w obecnosci nikluRa- ( 85 nye'a, w podwyzszonej temperaturze i pod zwiek¬ szonym cisnieniem, przy czym imine powstajaca jako produkt posredni redukuje sie in situ, otrzy¬ mujac odpowiadajaca jej piperydyloamine.Podczas opisanych wyzej procesów redukcjipow- [ 4t staja zwykle mieszaniny racematów cis i trans1, przy czym procentowy sklad tych mieszanin zale- | zy od warunków reakcji. Z mieszanin tych cis- 1 -piperydyloaminy o wzorze 3 mozna wyosabniac 1 w postaci racematów znanymi sposobami, np. frak- 45 cjonowana krystalizacje ich addycyjnych soliz | kwasami, na drodze chromatografii adsorpcyjnej.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologiczniedopu- I szczalne sole addycyjne z kwasami maja nieznacz¬ na toksycznosc i cenne wlasciwosci farmakodyna- 50 miczne, totez moga byc stosowane jako srodki lecz¬ nicze. Poddawane badaniu farmakologicznemu me¬ toda turbidymetryczna Born'a hamuja w znacznym stopniu agregacje plytek krwi, wywolane in vitro w plazmie króliczej zawierajacej duzo plytek przez dodatek dwufosforanu adenozyny. Wyrazne dziala¬ nie hamujace wystepuje juz przy stezeniach okolo 2—10 ng/ml, a zahamowanie prawie calkowite (80—100%) wystepuje przy stezeniu okolo 50 jig/ml.Dawki, które nalezy stosowac, zaleza oczywiscie od sposobu podawania tych zwiazków i stanu schorze¬ nia. Ogólnie biorac, zadawalajace wyniki przypró- ' bach dokonywanych na zwierzetach osiaga sie sto¬ sujac dawki 0,1 — 4,0 mg na 1 kg masy ciala.Dawki te mozna w razie potrzeby dzielic na 2—3 porcje lub stosowac w postaci srodków o opóznio-76 913 nym dzialaniu. Dla wiekszych zwierzat ssacych dzienna dawka wynosi okolo 10—400 mg. Jedno¬ stkowe dawki do podawania doustnego zawieraja okolo 3—200 mg zwiazku o wzorze 1 i stale lub ciekle nosniki. Jako srodki lecznicze mozna stoso¬ wac zwiazki o wzorze 1 lub ich rozpuszczalne w wódzie, fizjologicznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne z kwasami same lub w postaci leków z farma¬ kologicznie obojetnymi substancjami pomocniczymi.: Zwiazki stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako produkty wyjsciowe, których wytwarzanie nie zostalo omówione w opisie, wytwarza sie zna¬ nymi sposobami lub sposobami analogicznymi do opisanych, albo analogicznymi do sposobów zna¬ nych.Wynalazek jest wyjasniony dokladniej w nizej podanych przykladach, które nie ograniczaja za¬ kresu wynalazku. Temperatury podane w przy¬ kladach nie sa korygowane.Przyklad I. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowo- dóro-8,9-dwumetoksy-2-metylo-6-fenylobenzo [c] [1,6] naftyrydyna. 18 g cis-4-benzoiloamino-3-/3,4dwumetoksyfeny- lo/-l-metylopiperydyny w 100 ml tlenochlorku fos¬ foru utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1% godziny, po czym odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i olei¬ sta pozostalosc wytrzasa z chlorkiem metylenu i 2n roztworem wodorotlenku sodowego. Roztwór organiczny suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z estru etylowego kwasu octowego, otrzymujac zwia¬ zek wymieniony w tytule w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 126—127°C.Stosowana jako produkt wyjsciowy cis-4-benzo- iloamino-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-l-metylopipery- dyne mozna otrzymac w ten sposób, ze 15 g cis-4- -amino-3-/3,4-dwiimetoksyfenylo/-1-metylopipery- dyny rozpuszcza sie w 30 ml dioksanu i 33 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego i mieszajac w temperaturze pokojowej wkrapla sie w ciagu 20 minut 9 ml chlorku benzoilu w 30 ml dioksanu.Otrzymana mase krystaliczna o barwie bialej alka- lizuje sie silnie 2n roztworem wodorotlenku sodo¬ wego, rozciencza woda i odsacza. Po przekrystali- zowaniu z estru etylowego kwasu octowego otrzy¬ muje sie produkt w postaci drobnych krysztalów o barwie bialej, topniejacych w temperaturze 134— —135ÓC.Przyklad II. Cis-6-/3,4-dwuchlorofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, 10b-szesciowodoro-8,9-dwumetoksy-2-me- tylobenzo (c] [1,6] naftyrydyna.Otrzymana w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I cis-4-/3,4-dwuchlorobenzoiloamino/ /-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-l-metylopiperydyne, o temperaturze topnienia 134—134°C cyklizuje sie w sposób opisany w przykladzie I, otrzymujac zwia¬ zek wymieniony w tytule. Produkt przekrystalizo- wany z estru etylowego kwasu octowego topnieje w temperaturze 183—184°C.Przyklad III. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wbdoro-8,9-dwumetoksy-6-/3,4-dwumetoksyfenylo/ /-2-metyIobenzo [c] [1,6] naftyrydyna.W sposób opisany w przykladzie I poddaje sie cyklizacji cis-4-/3,4-dwumetoksybenzoiloamino/-3-/ w 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55' 60 /3,4-dwumetoksyfenyW-l-metylopiperydyne, otrzy¬ mujac produkt wymieniony w tytule. Produkt prze- krystalizowany z estru etylowego kwasu octowego topnieje w temperaturze 199—201°C.Stosowana jako produkt wyjsciowy cis-4-/3,4- -dwumetoksy-benzoiloamino/-3^/3,4-dwumetoksyfe- nyloM-metylopiperydyne wytwarza sie w sposób, ze 9,7 g dwuchlorowodorku cis-4-amino-3-/3,4-dwu- metoksyfenyloM-metylopiperadyny i 8,3 g chlorku 3,4-dwumetoksybenzóilu w 50 ml bezwodnej piry¬ dyny pozostawia sie w temperaturze pokojowej na okres 20 godzin, po czym chlodzac dodaje sie 20 ml wody i pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu dalszych 30 minut. Nastepnie rozciencza sie 400 ml wody i 50 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ many produkt przerabia sie dalej bez oczyszczania.Przyklad IV. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wodoro-8,9-dwumetoksy-2-metylo-6-/4-nitrofenylo/ /benzo [c] [1,6] naftyrydyna.W sposób opisany w przykladzie I poddaje sie cyklizacji cis-3/3,4-dwumetoksyfenylo/-l-metylo-4-/ /4-nitrobenzoiloamino/-piperydyne, otrzymujac pro¬ dukt wymieniony w tytule. Produkt przekrystali- zowany z estru etylowego kwasu octowego topnie¬ je w temperaturze 194—195°C.Stosowana jako produkt wyjsciowy cis-3-/3,4- -dwumetoksyfenylo/-1-metylo-4-/4-nitrobenzoiloa- mino/-piperydyne mozna otrzymac w ten sposób, ze 7,45 g cis-4-amino-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-l- metylopiperydyny i 5,55 chlorku 4-nitrobenzoilu w 50 ml pirydyny ogrzewa sie w ciagu 3 godzin do temperatury 60°C, po czym mieszanine chlodzi sie, silnie alkalizuje stezonym wodorotlenkiem sodo¬ wym i stopniowo rozciencza woda o lacznej obje¬ tosci 200 ml. Wytracony krystaliczny produkt odsa¬ cza sie i przekrystalizowuje z estru etylowego kwa¬ su octowego, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 167°C.Przyklad V. Cis-6-/4-aminofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, 10b-szesciowodoro-8,9-dwumetoksy-2-metylo- benzo [c] [1,6] naftyrydyna.Do goracego roztworu 2,0 g cis-1, 2, 3, 4, lOb- -szesciowodoro-8,9-dwumetoksy-2-metylo-6-/4-ni- trofenylo/-benzo [c] [1,6] naftyrydyny w 40 ml eta¬ nolu i 13 ml wody dodaje sie 2,7 g wiórków zelaz¬ nych i w ciagu 40 minut wkrapla na goraco mie¬ szanine 13 ml etanolu, 3 ml wody i 0,7 ml 2n kwa¬ su solnego, po czym mieszanine reakcyjna utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica w ciagu 3 godzin. Nastepnie dodaje sie 1 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego, przesacza i przesacz od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w chloroformie, roztwór suszy nad siarczanem sodowym, przesacza i przesacz od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z estru etylowego kwasu octowego, otrzymujac produkt w postaci kryszta¬ lów o ksztalcie graniastoslupów o barwie zóltawej i temperaturze topnienia 168—170°C.Przyklad VI. Cis-6-/4-acetaminofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, 10b-szesciowodoro-8,9-dwumetoksy-2-mety- lobenzo Ic] [1,6] naftyrydyna.76»13 8 10 15 1,0 g cis-6-/4-anilino/-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowo- doro-8,9-dwumetóksy-2-metylobenzo [c] [1,6] nafty- rydyny otrzymanej w sposób opisany w przykla¬ dzie V, miesza sie z 2 ml pirydyny i 2 ml bez¬ wodnika kwasu octowego i w ciagu 2 godzin ogrze- 5 wa do temperatury 60°C, po czym, mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc przekrystalizowuje z acetonu.Otrzymuje sie produkt wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 173—175°C.Przyklad VII. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wodoro-6-/3,5-dwumetoksyfenylo/-2-metylobenzo [c] [1,6] naftyrydyna.Cis-4-/3l5-dwumetoksybenzoiloamino/-l-metylo- -3-fenylopiperydyne o temperaturze topnienia 123— ^124°C otrzymana w sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie XII, cyklizuje sie sposobem opisanym w przykladzie I. Otrzymuje sie produkt wymieniony w tytule, który po przekrystalizowaniu z estru etylowego kwasu octowego topnieje w tem¬ peraturze 123—124°C.Przyklad VIII. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wodoro-8,9-dwumetoksy-2-metylo-6-/p-tolilo/-ben- zo {c] [1,6] naftyrydyna. 25 7,35 g cis-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-l-metylo-4- -/4-toluiloamino/-piperydyny o temperaturze top¬ nienia 145—146°C, otrzymanej w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, poddaje sie reak¬ cji z 35 ml tlenochlorku fosforu w sposób opisa- ^ ny w przykladzie I. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika rozpuszcza sie w 200 ml acetonu i dodaje 8,5 ml 5n roztworu kwasu solnego w eta¬ nolu. Wytraca sie dwuchlorowodorek zwiazku wy¬ mienionego w tytule o temperaturze topnienia 257°C.Przyklad IX. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wodoro-8,9-dwumetoksy-6-/4-metoksyfenylo/-2-me- tylobenzo [c] [1,6] naftyrydyna.Cis-4-/4-metoksybenzoiloamino/-3-/3,4-dwumeto- aq ksyfenylo/-l-metylopiperydyne o temperaturze top¬ nienia 223—226°C, otrzymana w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, cyklizuje sie sposo¬ bem opisanym w przykladzie VIII. Otrzymuje sie dwuchlorowodorek zwiazku wymienionego w tytu- 45 le, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnie¬ je w temperaturze 250—252°C.Przyklad X. Cis-6-/4-chlorofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, 10b-szesciowodoro-8,9-dwumetoksy-2-metylo- benzo [c] [1,6] naftyrydyna. 50 Cis-4-/4-chlorobenzoiloamino/-3-/3,4-dwumetoksy- fenylo/-l-metylopiperydyne, surowa otrzymana w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, cyklizuje sie sposobem opisanym w przykladzie VIII. Otrzymuje sie dwuchlorowodorek zwiazku 69 wymienionego w tytule, który po przekrystalizowa¬ niu z etanolu topnieje w temperaturze 245°C.Przyklad XI. Cis-6-/2-chlorofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, 10b-szesciowodoro-8,9-dwumetoksy-2-metylo- benzo [c] [1,6] naftyrydyna. 60 Cis-4-/2-chlorobenzoiloamino/-3-/3,4-dwumetoksy- fenylo/-l-metylopiperydyne, surowa, otrzymana w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, cyklizuje sie sposobem opisanym w przykladzie VIII. Otrzymuje sie dwuchlorowodorek zwiazku w wymienionego w tytule, który przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 223—226°C.Przyklad XII. Cis-6-/4-fluorofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, 10b-szesciowodoro-8i9-dwumetoksy-2-metylo- benzo [c] {1,6] naftyrydyna.Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIII cyklizuje sie cis-4-/4-fluorobenzoiloamino/-3-/3j,4- -dwumetoksyfenylo/-1-metylopiperydyne. Otrzymu¬ je sie dwuchlorowodorek zwiazku wymienionego w tytule, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 250—255°C.Stosowana jako produkt wyjsciowy cis-4-/4-fluo- robenzoiloamino/-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-1-mety- lopiperydyne wytwarza sie w ten sposób, ze roz¬ twór 6 g cis-4-amino-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-l- -metylopiperydyny i 4,6 g chlorku 4-fluorobenzo- ilu w 50 ml pirydyny ogrzewa sie w temperaturze 60°C w ciagu 3 godzin, po czym mieszanine zage¬ szcza sie silnie pod zmniejszonym cisnieniem, trak¬ tuje woda i pozostawia na okres 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie alkalizuje sie sil¬ nie za pomoca rozcienczonego roztworu weglanu potasowego i faze wodna trzykrotnie alkalizuje chloroformem. Fazy organiczne laczy sie, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu z pentanem (1:1), otrzymujac czysty produkt w postaci graniastoslu- pów o barwie zóltawej i temperaturze topnienia 130—132°C.Przyklad XIII. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wodoro-8,9-dwumetoksy-2-metylo-6/4-metylotiofe- nylo/-benzo [c] [1,6] naftyrydyna.Cis-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-l-metylo-4-/4-me- tylotiobenzoiloamino/-piperydyne o temperaturze topnienia 144^146°C, otrzymana w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie IV, poddaje sie cyklizacji sposobem opisanym w przykladzie VIII.Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule, którego dwuchlorowodorek, przekrystalizowany z mieszani¬ ny etanolu i acetonu, topnieje w temperaturze 227—230°C.Przyklad XIV. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wodoro-8,9-dwumetoksy-2-metylo-6-/4-nitrofenylo/- -benzo [c] (1,6] naftyrydyna.Cis-3-/3,l-dwumetoksyfenylo/-l-metylo-4-/4-ni- trobenzoiloamino/-piperydyne o temperaturze top¬ nienia 167°C, otrzymana w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, poddaje sie cyklizacji metoda opisana w przykladzie VIII. Otrzymuje sie zwiazek wymieniony w tytule, którego dwuchloro¬ wodorek, przekrystalizowany z etanolu, topnieje w temperaturze 225—230°C.Przyklad XV. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-s^escio- wodoro-2-metylo-6-fenylobenzo [c] [1,6] naftyrydy¬ na.Cis-4-benzoiloamino-l-metylo-3-fenylopiperydy- ne, otrzymana w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, i majaca temperature topnienia 154—155°C, poddaje sie cyklizacji sposobem opisa¬ nym w przykladzie VIII. Otrzymuje sie zwiazek wymieniony w tytule, którego dwuchlorowodorek przekrystalizowany z etanolu topnieje w tempera¬ turze 243—244°C.Przyklad XVI. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio-76 913 10 wodoro-6-/4-metoksyfenylo/-2-metylobenzo [c] [1,6] naftyrydyna.Cis-4-/4-metoksybenzoiloamino/-l-metylo-3-feny- lopiperydyne o temperaturze topnienia 165—166°C, otrzymana w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XII, poddaje sie cyklizacji sposobem opisanym w przykladzie VIII. Otrzymuje sie zwia¬ zek wymieniony w tytule, którego dwuchlorowodo- rek, przekrystalizowany z etanolu, topnieje w tem¬ peraturze 269—270°C.Przyklad XVII. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wodoro-6-/3,4-dwumetoksyfenylo/-2-metylobenzo tc] [1,6] naftyrydyna.Cis-4-/3,4-dwumetoksybenzoiloamino/-l-metylo-3- -fenylopiperydyne o temperaturze topnienia 153— —155°C, otrzymana w sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie XII, poddaje sie cyklizacji.Otrzymuje sie zwiazek wymieniony w tytule, któ¬ rego dwuchlorowodorek przekrystalizowany z eta¬ nolu topnieje w temperaturze 220—222°C.Przyklad XVIII. Cis-6-/3-trójfluorometylofe- nylo/-l, 2, 3, 4, 4a, 10b-szesciowodoro-8,9-dwumeto- ksy-2-metylobenzo [c] [1,6] naftyrydyna.Cis- 4-/3- trójfluorometylobenzoiloamino/- 3-/4,4 -dwumetoksyfenyloM-metylopiperydyne o tempe¬ raturze topnienia 122—124°C otrzymana w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XII, pod¬ daje sie cyklizacji sposobem opisanym w przykla¬ dzie VIII. Otrzymuje sie zwiazek wymieniony w tytule, którego dwuchlorowodorek przekrystalizo¬ wany z etanolu topnieje w temperaturze 215— 217°C.Przyklad XIX. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wodoro-2-metylo-8,9-metylenodwuoksy-6/fenyloben- zó [c] [1,6] naftyrydyna. 7,0 g cis-4-beznoiloamino-3-/3,4-metylenodwuo- ksyfenyloM-metylopiperydyny i 75 ml tlenochlor¬ ku fosforu ogrzewa sie w temperaturze 90°C w ciagu 20 godzin, po czym odparowuje do sucha, pozostalosc rozpuszcza w 50 ml wody z lodem i silnie alkalizuje nasyconym roztworem weglanu potasowego. Otrzymany roztwór ekstrahuje sie chloroformem, wyciag przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik.Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml etanolu i do¬ daje roztworu kwasu solnego w bezwodnym etano¬ lu az do otrzymania odczynu kwasnego wobec Kongo. Nastepnie dodaje sie eteru i odsacza wy¬ tracony dwuchlorowodorek zwiazku wymienione¬ go w tytule. Produkt przekrystalizowany z miesza¬ niny etanolu i eteru ma postac krysztalów o bar¬ wie zóltej, topniejacych z objawami rozkladu w temperaturze 248°C.Stosowana w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy cis14-l3enzoiloamino-3-/3,4-metylenodwu- oksyfenylo/-l-metylopiperydyne otrzymuje sie np. w ten sposób, ze 5,0 g cis-4-amino-3-/3,4-metyle- nodwuoksyfenylo/-l-metylopiperydyny rozpuszcza sie w 50 ml chloroformu i w temperaturze 0°C traktuje roztworem 3,3 g chlorku benzoilu w 10 ml chloroformu. Roztwór poreakcyjny pozostawia sie na okres 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wytrzasa z nasyconym roztworem wegla¬ nu potasowego i nastepnie z woda. Warstwe chlo¬ roformowa suszy sie nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z ace¬ tonu, otrzymujac produkt o temperaturze topnie¬ nia. 175—177°C. 5 Przyklad XX. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wodoro-6-/3,4-dwumetoksyfenylo/-2-metylo-8,9-me- tylenodwuoksybenzo [c] [1,6] naftyrydyna. 8.0 g surowej cis-4-/3,4-dwumetoksybenzoiloami- no/-3-/3,4-metylenodwuoksyfenylo/-l-metylopipery- 10 dyny otrzymanej w sposób analogiczny do opisane¬ go w przykladzie XIX, ogrzewa sie z 75 ml tle¬ nochlorku fosforu w ciagu 18 godzin w tempera¬ turze 90°C, po czym oddestylowuje sie nadmiar tlenochlorku fosforu i pozostalosc rozpuszcza w 15 wodzie, alkalizuje nadmiarem nasyconego roztworu wodorotlenku potasowego i ekstrahuje chlorofor¬ mem. Warstwe chloroformowa plucze sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Po¬ zostalosc o ciemnym zabarwieniu rozpuszcza sie w 20 etanolu i traktuje nadmiarem kwasu maleinowe¬ go. Po ochlodzeniu krystalizuje bis-wodoromalei- nian zwiazku wymienionego w tytule o barwie zól¬ tej. Produkt przekrystalizowany z metanolu top¬ nieje w temperaturze 193—194°C. 25 Przyklad XXI. Cis-8,9-dwumetoksy-2-mety- lo-6-/3,4-dwumetylofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-sze- sciowodorobenzo [c] [1,6] naftyrydyna.Postepuje sie wedlug przykladu I i droga cykli¬ zacji cis-3-/3,4-dwumetoksyfenylo-l-metylo-4-/3,4- dwumetylobenzyloamino/-piperydyny otrzymuje sie bis-wodoromaleinian zwiazku wymienionego w ty¬ tule o temperaturze topnienia 182—184°C (z eta¬ nolu). 85 Przyklad XXII. Cis-6-/4-formamidofenylo/- -8,9-dwumetoksy-2-metylo-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-sze- sciowodoro-benzo [c] [1,6] naftyrydyna. 2.1 g cis-6-/4-aminofenylo/-8,9-dwumetoksy-2- -metylo-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] 40 [1,6] naftyrydyny ogrzewa sie w 50 ml 90% kwasu mrówkowego w ciagu 2% godzin w temperaturze 100°C. Roztwór reakcyjny odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, alkalizuje tak wytworzona pozostalosc rozcienczonym roztworem 45 weglanu potasowego i warstwe wodna ekstruhuje chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu i odparowaniu warstwy organicznej pozostaje zwiazek tytulowy jako olej, krystalizujacy po dodaniu etanolu w po¬ staci zóltawych pryzmatycznych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 140—145°C.Przyklad XXIII. Cis-6-/3-formamidofenylo/- -8,9-dwumetoksy-2-metylo-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szc- sciowodoro-benzo [c] [1,6] naftyrydyna. 2,6 g cis-6-/3-aminofenylo/-8,9-dwumetoksy-2- 55 -metylo-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naftyrydyny ogrzewa sie w 50 ml 90% kwasu mrówkowego w ciagu 2Y2 godzin w temperaturze 100°C. Roztwór reakcyjny odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, alkalizuje tak 60 wytworzona pozostalosc rozcienczonym roztworem weglanu potasowego i wodna warstwe ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu i odparowa¬ niu warstwy organicznej pozostaje zwiazek tytu¬ lowy w postaci zóltawej piany, która krystalizuje 65 po dodaniu acetonu w postaci zóltawych pryzma-76918 u 12 tycznych krysztalów o temperaturze topnienia 209—210°C.Analogicznie do przykladu I wytwarza sie na¬ stepujace zwiazki, stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe: cis-(W2-fluorofenylo/-8,9-dwumetoksy-2-metylo-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] nafty¬ rydyna (temperatura topnienia dwuchlorowodorku 238 — 240°C) cis-6-/4- etoksyfenylo/8,9- dwuriietoksy-2- metylo-1, 2, 3,; 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] nafty¬ rydyna (temperatura topnienia dwuchlorowodorku 250 — 352°C szesciowodoro-benzo [c] [l,6naftyrydyna (tempe¬ ratura topnienia dwuchlorowodorku 250 — 252°C) cis-8,9-dwumetoksy-2-metylo-6-/2,3-dwumetylofeny- lo/-l, 2, a, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naftyrydyna (temperatura topnienia dwuchlorowo¬ dorku 250 — 253°C) cis-8,9- dwumetoksy-2-metylo-6-/3,5- dwumetylofe- nylo/-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1*6] naftyrydyna (temperatura topnienia dwuchlor- ku 218 — 222°C) cis-8, 9-dwumetoksy-2-metylo-6-/2, 4-dwumetylofe- nylq/-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naftrydyna (temperatura topnienia dwuchlorowo¬ dorku 238—240°C) cis-8, 9-dwumetoksy-6-/2, 3-dwumetoksy fenylo/-2- metylorl, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naftyrydyna (temperatura topnienia dwuchlo¬ rowodorku 195—200°C) cis-8, 9-dwumetoksy-6-/3, 5-dwumetoksyfenylo/-2- metylo-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naftyrydyna (temperatura topnienia dwuchlo¬ rowodorku 219—222°C) cis-8,9- dwumetoksy-2- metylo-6-/-3-metylo-4- ni- trofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-czesciowodoro-benza [c] [1,6] naftyrydyna (temperatura topnienia dwuchlo¬ rowodorku 238—238°C) cis-6-/4-chloro-3- nitrofenylo/-8^9- dwumetoksy-2- metylo-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naftyrydyna (temperatura topnienia dwuchlo¬ rowodorku 220—225ÓC) cis-8,9- dwumetoksy-2-metylo-6-/4- metylo-3-nitro- fenyloM, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naftyrydyna (temperatura topnienia dwuchlo¬ rowodorku 218—222°C) Analogicznie do przykladu V, stosujac odpo¬ wiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie naste¬ pujace zwiazki: cis-8-/3-aminofenylo/-8, 9-dwumetoksy-2-metylo-l, 2,'3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] nafty¬ rydyna (temperatura topnienia trójchlorowodorku 268—270°C) cis-6-/2- aminofenylb/-8,9- dwumetoksy-2- metylo- 1, t, 3, 4, 4a, iOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naf¬ trydyna (temperatura topnienia 174—175°C) Analogicznie do przykladu VI, stosujac odpo- 10 15 20 25 30 85 40 45 50 55 wiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie naste¬ pujace zwiazki: cis-6-/3-acetanilido/-8, 9-dwumetoksy- 2-metylo-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodóro-benzo [c] [1,6] nafty¬ rydyna (temperatura topnienia dwuchlorowodorku 268—270°C) cis-8, 9-dwumetoksy-2 -metylo-6-/4-propionyloami- nofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [l,6]-naftyrydyna (temperatura topnienia bis-wodo- rofumaranu 216—218°C) cis-8,9- dwumetoksy-2- metylo-6-/4- piwaloiloami- nofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] (1,6] naftyrydyna (temperatura topnienia dwu¬ chlorowodorku 245°C) r cis-6-/4- benzoiloaminofenylo/-8, 9-dwumetoksy-2- metylo-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naftyrydyna (temperatura topnienia dwuchlo¬ rowodorku 240—245°C) cis-6-/3- benzoiloaminofenylo/-8, 9-dwumetoksy-2- metylo-1, 2, 3,-4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naftrydyna (temperatura topnienia dwuchloro¬ wodorku 247—250°C). PL