PL76913B1 - Benzonaphthyridine derivatives[gb1361441a] - Google Patents
Benzonaphthyridine derivatives[gb1361441a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL76913B1 PL76913B1 PL14807271A PL14807271A PL76913B1 PL 76913 B1 PL76913 B1 PL 76913B1 PL 14807271 A PL14807271 A PL 14807271A PL 14807271 A PL14807271 A PL 14807271A PL 76913 B1 PL76913 B1 PL 76913B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cis
- formula
- naphthyridine
- lam
- methyl
- Prior art date
Links
- SWJXWSAKHXBQSY-UHFFFAOYSA-N benzo(c)cinnoline Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC=C3N=NC2=C1 SWJXWSAKHXBQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- -1 methylene dioxy Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 abstract 3
- BJVCSICIEDHBNI-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1,8]naphthyridine Chemical class N1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 BJVCSICIEDHBNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical class C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract 1
- DCDXHGMCXGHXBM-PMACEKPBSA-N n-[4-[(4as,10br)-8,9-dimethoxy-2-methyl-3,4,4a,10b-tetrahydro-1h-benzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl]phenyl]acetamide Chemical compound N([C@H]1CCN(C)C[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DCDXHGMCXGHXBM-PMACEKPBSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical compound C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical class NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYXCINYJZUMIJI-UHFFFAOYSA-N benzo[c][1,6]naphthyridine Chemical group C1=NC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 BYXCINYJZUMIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical class OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APYAEEZOKBYDSX-ROUUACIJSA-N 4-[(4as,10br)-8,9-dimethoxy-2-methyl-3,4,4a,10b-tetrahydro-1h-benzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl]aniline Chemical compound N([C@H]1CCN(C)C[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C1=CC=C(N)C=C1 APYAEEZOKBYDSX-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- KAYBCSMDOPBAQJ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridine Chemical compound N1=CC2=CC=CC=C2C2C1CCNC2 KAYBCSMDOPBAQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXBNIWCMQVESPD-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(CC1C2=CC(=C(C=C2)OC)OC)NC(=O)C3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-] Chemical compound CN1CCC(CC1C2=CC(=C(C=C2)OC)OC)NC(=O)C3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-] BXBNIWCMQVESPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007514 turning Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, '• nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa lub alkilotio, atom fluoru, bromu lub chloru, gru¬ pe nitrowa lub trójfluorometylowa, grupe amino¬ wa lub acylowana grupe aminowa, R2 oznacza atom wodoru lub chloru, nizszy rodnik alkilowy, * nizsza grupe alkoksylowa, a R3 oznacza atom wo¬ doru lub grupe metoksylowa, albo obydwa R3 oznaczaja razem grupe metylenodwuoksy. W za¬ kres wynalazku wchodzi równiez sposób wytwarza¬ nia addycyjnych soli zwiazków o wzorze 1 z kwa¬ sami.Nowe zwiazki o wzorze 1 zawieraja szkielet benzo-[c] [l,6]-naftyrydynowy, którego numeracje uwidacznia wzór 1. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 cis-podstawione w pozycjach 4a, lOb.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 2, w któ¬ rym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, a R* oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe alkoksylowa albo alkilotio, atom fluo¬ ru, chloru lub bromu, grupe nitrowa lub trójfluo¬ rometylowa, cis-podstawionych w pozycjach 3, 4, traktujac je kwasowymi srodkami kondensujacymi powodujacymi odszczepienie wody, przy czym o- trzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze la, w któ- so 10 i& 20 25 rym Rj, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie obecne zwiazki o wzorze Ib, w któ¬ rym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, ewen¬ tualnie redukuje sie, otrzymujac zwiazki o wzorze lc, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, które ewentualnie acyluje sie, otrzymujac zwiazki o wzorze Id, w którym R2 i R3 maja wy¬ zej podane znaczenie, a R5 oznacza nizsza grupe acylowa. Otrzymane zwiazki o wzorze 1 wyosabnia sie w postaci wolnych zasad lub ich addycyjnych soli z kwasami.W przypadku gdy Ri i R2 zawieraja nizsze rod¬ niki alkilowe, oznaczaja one korzystnie rodniki o 1—3 atomach wegla, a podstawnik R5 we wzorze Id zawiera korzystnie 1—3 atomów wegla.Wedlug wynalazku postepuje sie np. w ten spo¬ sób, ze w celu dokonania cyklizacji amid o wzo¬ rze 2 ogrzewa sie z nadmiarem tlenochlorku fosfo¬ ru w ciagu krótkiego czasu, np, w ciagu 1—10 go¬ dzin w temperaturze od 60°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Proces zamykania pierscienia za pomoca tlenochlorku fosforu lub pieciotlenku fosforu mozna tez prowadzic w sro¬ dowisku rozpuszczalnika obojetnego w warunkach reakcji, np. w srodowisku chlorowanego weglowo¬ doru, takiego jak chloroform, albo cyklicznego weglowodoru, takiego jak benzen, toluen, ksylen lub tetralina, w podwyzszonej temperaturze, korzy¬ stnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej. 76 9133 '.Zamiast tlenochlorku fosforu lub pieciotlenku fosforu mozna stosowac jako srodki kondensujace inne zwiazki, które nadaja sie do cyklizacji metoda Bischlera i Napieralskiego, zwlaszcza kwasy poli- fosforowe lub pieciochlorek fosforu. W wyniku reakcji zamykania pierscienia, przebiegajacej we¬ dlug znanej metody Bischlera i Napieralskiego, u- klad przestrzenny podstawników pierscienia pipe- rydynowego nie ulega zmianie, totez uklad stereo¬ chemiczny w pozycjach 4a i lOb (zamkniecie piers¬ cienia) otrzymanych pochodnych 1, 2, 3, 4, 4a, lOb- -szesciowodorobenzo [c] [1,6] naftyrydyny jest taki, jak produktów wyjsciowych.Grupe nitrowa w zwiazkach o wzorze Ib mozna redukowac do grupy aminowej np. za pomoca wiór¬ ków zelaznych z dodatkiem kwasu, takiego jak roz¬ cienczony kwas solny, ewentualnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, np. nizszego alkoholu, takiego jak etanol i w [temperaturze podwyzszonej, np. w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej. ! W celu otrzymania zwiazków o wzorze Id, odpo¬ wiednie pochodne aminowe o wzorze lc traktuje sie srodkami acylujacymi, np. chlorkami lub bez¬ wodnikami kwasów karboksylowych, ewentualnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika i w pod¬ wyzszonej temperaturze.Zwiazki o wzorze 1 mozna oczyszczac i wyosab- niac znanymi spoiphami i z otrzymanych wolnych zasad mozna w znany sposób wytwarzac addycyj¬ ne sole z kwasami lub z soli tych uwalniac zasa¬ de.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze Z mozna wytwarzac np. przez reakcje zwia¬ zków o wzorze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, cis-podstawionych w pozycjach 3, 4 ze zwiazkami o wzorze 4, w którym R* i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bromu, korzystnie atom chloru. Reakcje te prowadzi sie w roztworze wodnym w obecnosci wodorotlenku metalu alkalicznego (metoda Schot- ten-Baumann'a) lub w srodowisku obojetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika organicznego, np. cyklicznego eteru, takiego jak dioksan, w obe¬ cnosci trzeciorzedowej zasady organicznej, takiej jak pirydyna i trójetyloamina.Amidy o wzorze 2, tak jak i piperydyloaminy o wzorze 3, maja w pozycjach 3 i 4 pierscienia pi- perydynowego podstawniki w polozeniu cis.Zwiazki ^o wzorze 3 wytwarza sie np. w ten spo¬ sób, ze kwasy fenylooctowe o wzorze 5, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie w ich nizsze estry alkilowe, np. dzialajac nadmia¬ rem odpowiedniego, nizszego alkanolu, w obecno¬ sci kwasu, na przyklad chlorowodoru. Otrzymane w estry poddaje sie reakcji z nizszymi estrami dwu- alkilowymi kwasu szczawiowego w obecnosci sil¬ nie zasadowego srodka kondensujacego, takiego jak etanolan sodowy w toluenie. Otrzymane zwiazki o . wzorze 0, w którym R3 ma wyzej podane znacze- 60 nie* a Re i Re' oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, traktuje sie aldehydem mrówkowym, np. wodnym roztworem formaliny, w obecnosci alkaliów, np. weglanu potasowego i produkty reakcji poddaje de¬ stylacji, otrzymujac estry kwasu fenyloakrylowego «s 013 o wzorze 7, w którym R3 i Re maja wyzej-$Kdai|e znaczenie. Estry kwasu fenyloakrylowego Oborze j 7 kondensuje sie z metyloamina i produkjty kon- ! densacji poddaje reakcji ze zwiazkami o' wzorze 0 8, w którym Y oznacza atom chloru lub bromu,a < R7 oznacza nizszy rodnik alkilowy, prowadzacte j reakcje w obecnosci srodka wiazacego kwas,przy j czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 0, w"«którym j R3, Re i R7 maja wyzej podane znaczenie^ j 10 Zwiazki o wzorze 9 otrzymuje sie równiez przez | reakcje estrów kwasu fenyloakrylowegoJo wzorze 1 7 z estrami aminokwasów o wzorze 10, w którym j R7 ma wyzej podaneznaczenie. * W zwiazkach o wzorze 9 zamyka sie pierscien 15 ogrzewajac je z silnie zasadowym srodkiem kon- densujacym, np. wodorkiem sodowym w toluenie.Wytworzone produkty poddaje Sie hydrolizie' i de¬ karboksylacja otrzymujac piperydony o wzorze 11, w którym R3 i R4 ma wyzej podane znaczenie. 20 Proces ten prowadzi sie np. przez ogrzewania w wodnym roztworze mineralnego kwasu, np. 3-6n kwasusolnego. i Piperydony o wzorze 11 poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy i redukujaco- I 95 trzymane oksymy uzyskuje sie odpowiadajaceim I piperydyloaminy. Redukcje prowadzi sie np. przez uwodornianie nad metalicznym katalizatorem,ta- J kim jak nikiel Raney'a, przez reakcje z komplek¬ sowymi wodorkami metali alkalicznych, np. glino- 80 wodorkiem litu lub metalicznym sodem w srodowi- 7 sku nizszego alkanolu. Odmiana tego sposobu po¬ lega na katalitycznym uwodoronianiu pirydonu o wzorze 11 w obecnosci amoniaku, np. w etanolo- wym roztworze amoniaku w obecnosci nikluRa- ( 85 nye'a, w podwyzszonej temperaturze i pod zwiek¬ szonym cisnieniem, przy czym imine powstajaca jako produkt posredni redukuje sie in situ, otrzy¬ mujac odpowiadajaca jej piperydyloamine.Podczas opisanych wyzej procesów redukcjipow- [ 4t staja zwykle mieszaniny racematów cis i trans1, przy czym procentowy sklad tych mieszanin zale- | zy od warunków reakcji. Z mieszanin tych cis- 1 -piperydyloaminy o wzorze 3 mozna wyosabniac 1 w postaci racematów znanymi sposobami, np. frak- 45 cjonowana krystalizacje ich addycyjnych soliz | kwasami, na drodze chromatografii adsorpcyjnej.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologiczniedopu- I szczalne sole addycyjne z kwasami maja nieznacz¬ na toksycznosc i cenne wlasciwosci farmakodyna- 50 miczne, totez moga byc stosowane jako srodki lecz¬ nicze. Poddawane badaniu farmakologicznemu me¬ toda turbidymetryczna Born'a hamuja w znacznym stopniu agregacje plytek krwi, wywolane in vitro w plazmie króliczej zawierajacej duzo plytek przez dodatek dwufosforanu adenozyny. Wyrazne dziala¬ nie hamujace wystepuje juz przy stezeniach okolo 2—10 ng/ml, a zahamowanie prawie calkowite (80—100%) wystepuje przy stezeniu okolo 50 jig/ml.Dawki, które nalezy stosowac, zaleza oczywiscie od sposobu podawania tych zwiazków i stanu schorze¬ nia. Ogólnie biorac, zadawalajace wyniki przypró- ' bach dokonywanych na zwierzetach osiaga sie sto¬ sujac dawki 0,1 — 4,0 mg na 1 kg masy ciala.Dawki te mozna w razie potrzeby dzielic na 2—3 porcje lub stosowac w postaci srodków o opóznio-76 913 nym dzialaniu. Dla wiekszych zwierzat ssacych dzienna dawka wynosi okolo 10—400 mg. Jedno¬ stkowe dawki do podawania doustnego zawieraja okolo 3—200 mg zwiazku o wzorze 1 i stale lub ciekle nosniki. Jako srodki lecznicze mozna stoso¬ wac zwiazki o wzorze 1 lub ich rozpuszczalne w wódzie, fizjologicznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne z kwasami same lub w postaci leków z farma¬ kologicznie obojetnymi substancjami pomocniczymi.: Zwiazki stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako produkty wyjsciowe, których wytwarzanie nie zostalo omówione w opisie, wytwarza sie zna¬ nymi sposobami lub sposobami analogicznymi do opisanych, albo analogicznymi do sposobów zna¬ nych.Wynalazek jest wyjasniony dokladniej w nizej podanych przykladach, które nie ograniczaja za¬ kresu wynalazku. Temperatury podane w przy¬ kladach nie sa korygowane.Przyklad I. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowo- dóro-8,9-dwumetoksy-2-metylo-6-fenylobenzo [c] [1,6] naftyrydyna. 18 g cis-4-benzoiloamino-3-/3,4dwumetoksyfeny- lo/-l-metylopiperydyny w 100 ml tlenochlorku fos¬ foru utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1% godziny, po czym odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i olei¬ sta pozostalosc wytrzasa z chlorkiem metylenu i 2n roztworem wodorotlenku sodowego. Roztwór organiczny suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z estru etylowego kwasu octowego, otrzymujac zwia¬ zek wymieniony w tytule w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 126—127°C.Stosowana jako produkt wyjsciowy cis-4-benzo- iloamino-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-l-metylopipery- dyne mozna otrzymac w ten sposób, ze 15 g cis-4- -amino-3-/3,4-dwiimetoksyfenylo/-1-metylopipery- dyny rozpuszcza sie w 30 ml dioksanu i 33 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego i mieszajac w temperaturze pokojowej wkrapla sie w ciagu 20 minut 9 ml chlorku benzoilu w 30 ml dioksanu.Otrzymana mase krystaliczna o barwie bialej alka- lizuje sie silnie 2n roztworem wodorotlenku sodo¬ wego, rozciencza woda i odsacza. Po przekrystali- zowaniu z estru etylowego kwasu octowego otrzy¬ muje sie produkt w postaci drobnych krysztalów o barwie bialej, topniejacych w temperaturze 134— —135ÓC.Przyklad II. Cis-6-/3,4-dwuchlorofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, 10b-szesciowodoro-8,9-dwumetoksy-2-me- tylobenzo (c] [1,6] naftyrydyna.Otrzymana w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I cis-4-/3,4-dwuchlorobenzoiloamino/ /-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-l-metylopiperydyne, o temperaturze topnienia 134—134°C cyklizuje sie w sposób opisany w przykladzie I, otrzymujac zwia¬ zek wymieniony w tytule. Produkt przekrystalizo- wany z estru etylowego kwasu octowego topnieje w temperaturze 183—184°C.Przyklad III. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wbdoro-8,9-dwumetoksy-6-/3,4-dwumetoksyfenylo/ /-2-metyIobenzo [c] [1,6] naftyrydyna.W sposób opisany w przykladzie I poddaje sie cyklizacji cis-4-/3,4-dwumetoksybenzoiloamino/-3-/ w 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55' 60 /3,4-dwumetoksyfenyW-l-metylopiperydyne, otrzy¬ mujac produkt wymieniony w tytule. Produkt prze- krystalizowany z estru etylowego kwasu octowego topnieje w temperaturze 199—201°C.Stosowana jako produkt wyjsciowy cis-4-/3,4- -dwumetoksy-benzoiloamino/-3^/3,4-dwumetoksyfe- nyloM-metylopiperydyne wytwarza sie w sposób, ze 9,7 g dwuchlorowodorku cis-4-amino-3-/3,4-dwu- metoksyfenyloM-metylopiperadyny i 8,3 g chlorku 3,4-dwumetoksybenzóilu w 50 ml bezwodnej piry¬ dyny pozostawia sie w temperaturze pokojowej na okres 20 godzin, po czym chlodzac dodaje sie 20 ml wody i pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu dalszych 30 minut. Nastepnie rozciencza sie 400 ml wody i 50 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ many produkt przerabia sie dalej bez oczyszczania.Przyklad IV. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wodoro-8,9-dwumetoksy-2-metylo-6-/4-nitrofenylo/ /benzo [c] [1,6] naftyrydyna.W sposób opisany w przykladzie I poddaje sie cyklizacji cis-3/3,4-dwumetoksyfenylo/-l-metylo-4-/ /4-nitrobenzoiloamino/-piperydyne, otrzymujac pro¬ dukt wymieniony w tytule. Produkt przekrystali- zowany z estru etylowego kwasu octowego topnie¬ je w temperaturze 194—195°C.Stosowana jako produkt wyjsciowy cis-3-/3,4- -dwumetoksyfenylo/-1-metylo-4-/4-nitrobenzoiloa- mino/-piperydyne mozna otrzymac w ten sposób, ze 7,45 g cis-4-amino-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-l- metylopiperydyny i 5,55 chlorku 4-nitrobenzoilu w 50 ml pirydyny ogrzewa sie w ciagu 3 godzin do temperatury 60°C, po czym mieszanine chlodzi sie, silnie alkalizuje stezonym wodorotlenkiem sodo¬ wym i stopniowo rozciencza woda o lacznej obje¬ tosci 200 ml. Wytracony krystaliczny produkt odsa¬ cza sie i przekrystalizowuje z estru etylowego kwa¬ su octowego, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 167°C.Przyklad V. Cis-6-/4-aminofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, 10b-szesciowodoro-8,9-dwumetoksy-2-metylo- benzo [c] [1,6] naftyrydyna.Do goracego roztworu 2,0 g cis-1, 2, 3, 4, lOb- -szesciowodoro-8,9-dwumetoksy-2-metylo-6-/4-ni- trofenylo/-benzo [c] [1,6] naftyrydyny w 40 ml eta¬ nolu i 13 ml wody dodaje sie 2,7 g wiórków zelaz¬ nych i w ciagu 40 minut wkrapla na goraco mie¬ szanine 13 ml etanolu, 3 ml wody i 0,7 ml 2n kwa¬ su solnego, po czym mieszanine reakcyjna utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica w ciagu 3 godzin. Nastepnie dodaje sie 1 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego, przesacza i przesacz od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w chloroformie, roztwór suszy nad siarczanem sodowym, przesacza i przesacz od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z estru etylowego kwasu octowego, otrzymujac produkt w postaci kryszta¬ lów o ksztalcie graniastoslupów o barwie zóltawej i temperaturze topnienia 168—170°C.Przyklad VI. Cis-6-/4-acetaminofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, 10b-szesciowodoro-8,9-dwumetoksy-2-mety- lobenzo Ic] [1,6] naftyrydyna.76»13 8 10 15 1,0 g cis-6-/4-anilino/-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowo- doro-8,9-dwumetóksy-2-metylobenzo [c] [1,6] nafty- rydyny otrzymanej w sposób opisany w przykla¬ dzie V, miesza sie z 2 ml pirydyny i 2 ml bez¬ wodnika kwasu octowego i w ciagu 2 godzin ogrze- 5 wa do temperatury 60°C, po czym, mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc przekrystalizowuje z acetonu.Otrzymuje sie produkt wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 173—175°C.Przyklad VII. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wodoro-6-/3,5-dwumetoksyfenylo/-2-metylobenzo [c] [1,6] naftyrydyna.Cis-4-/3l5-dwumetoksybenzoiloamino/-l-metylo- -3-fenylopiperydyne o temperaturze topnienia 123— ^124°C otrzymana w sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie XII, cyklizuje sie sposobem opisanym w przykladzie I. Otrzymuje sie produkt wymieniony w tytule, który po przekrystalizowaniu z estru etylowego kwasu octowego topnieje w tem¬ peraturze 123—124°C.Przyklad VIII. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wodoro-8,9-dwumetoksy-2-metylo-6-/p-tolilo/-ben- zo {c] [1,6] naftyrydyna. 25 7,35 g cis-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-l-metylo-4- -/4-toluiloamino/-piperydyny o temperaturze top¬ nienia 145—146°C, otrzymanej w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, poddaje sie reak¬ cji z 35 ml tlenochlorku fosforu w sposób opisa- ^ ny w przykladzie I. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika rozpuszcza sie w 200 ml acetonu i dodaje 8,5 ml 5n roztworu kwasu solnego w eta¬ nolu. Wytraca sie dwuchlorowodorek zwiazku wy¬ mienionego w tytule o temperaturze topnienia 257°C.Przyklad IX. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wodoro-8,9-dwumetoksy-6-/4-metoksyfenylo/-2-me- tylobenzo [c] [1,6] naftyrydyna.Cis-4-/4-metoksybenzoiloamino/-3-/3,4-dwumeto- aq ksyfenylo/-l-metylopiperydyne o temperaturze top¬ nienia 223—226°C, otrzymana w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, cyklizuje sie sposo¬ bem opisanym w przykladzie VIII. Otrzymuje sie dwuchlorowodorek zwiazku wymienionego w tytu- 45 le, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnie¬ je w temperaturze 250—252°C.Przyklad X. Cis-6-/4-chlorofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, 10b-szesciowodoro-8,9-dwumetoksy-2-metylo- benzo [c] [1,6] naftyrydyna. 50 Cis-4-/4-chlorobenzoiloamino/-3-/3,4-dwumetoksy- fenylo/-l-metylopiperydyne, surowa otrzymana w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, cyklizuje sie sposobem opisanym w przykladzie VIII. Otrzymuje sie dwuchlorowodorek zwiazku 69 wymienionego w tytule, który po przekrystalizowa¬ niu z etanolu topnieje w temperaturze 245°C.Przyklad XI. Cis-6-/2-chlorofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, 10b-szesciowodoro-8,9-dwumetoksy-2-metylo- benzo [c] [1,6] naftyrydyna. 60 Cis-4-/2-chlorobenzoiloamino/-3-/3,4-dwumetoksy- fenylo/-l-metylopiperydyne, surowa, otrzymana w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, cyklizuje sie sposobem opisanym w przykladzie VIII. Otrzymuje sie dwuchlorowodorek zwiazku w wymienionego w tytule, który przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 223—226°C.Przyklad XII. Cis-6-/4-fluorofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, 10b-szesciowodoro-8i9-dwumetoksy-2-metylo- benzo [c] {1,6] naftyrydyna.Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIII cyklizuje sie cis-4-/4-fluorobenzoiloamino/-3-/3j,4- -dwumetoksyfenylo/-1-metylopiperydyne. Otrzymu¬ je sie dwuchlorowodorek zwiazku wymienionego w tytule, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 250—255°C.Stosowana jako produkt wyjsciowy cis-4-/4-fluo- robenzoiloamino/-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-1-mety- lopiperydyne wytwarza sie w ten sposób, ze roz¬ twór 6 g cis-4-amino-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-l- -metylopiperydyny i 4,6 g chlorku 4-fluorobenzo- ilu w 50 ml pirydyny ogrzewa sie w temperaturze 60°C w ciagu 3 godzin, po czym mieszanine zage¬ szcza sie silnie pod zmniejszonym cisnieniem, trak¬ tuje woda i pozostawia na okres 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie alkalizuje sie sil¬ nie za pomoca rozcienczonego roztworu weglanu potasowego i faze wodna trzykrotnie alkalizuje chloroformem. Fazy organiczne laczy sie, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu z pentanem (1:1), otrzymujac czysty produkt w postaci graniastoslu- pów o barwie zóltawej i temperaturze topnienia 130—132°C.Przyklad XIII. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wodoro-8,9-dwumetoksy-2-metylo-6/4-metylotiofe- nylo/-benzo [c] [1,6] naftyrydyna.Cis-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-l-metylo-4-/4-me- tylotiobenzoiloamino/-piperydyne o temperaturze topnienia 144^146°C, otrzymana w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie IV, poddaje sie cyklizacji sposobem opisanym w przykladzie VIII.Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule, którego dwuchlorowodorek, przekrystalizowany z mieszani¬ ny etanolu i acetonu, topnieje w temperaturze 227—230°C.Przyklad XIV. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wodoro-8,9-dwumetoksy-2-metylo-6-/4-nitrofenylo/- -benzo [c] (1,6] naftyrydyna.Cis-3-/3,l-dwumetoksyfenylo/-l-metylo-4-/4-ni- trobenzoiloamino/-piperydyne o temperaturze top¬ nienia 167°C, otrzymana w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, poddaje sie cyklizacji metoda opisana w przykladzie VIII. Otrzymuje sie zwiazek wymieniony w tytule, którego dwuchloro¬ wodorek, przekrystalizowany z etanolu, topnieje w temperaturze 225—230°C.Przyklad XV. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-s^escio- wodoro-2-metylo-6-fenylobenzo [c] [1,6] naftyrydy¬ na.Cis-4-benzoiloamino-l-metylo-3-fenylopiperydy- ne, otrzymana w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, i majaca temperature topnienia 154—155°C, poddaje sie cyklizacji sposobem opisa¬ nym w przykladzie VIII. Otrzymuje sie zwiazek wymieniony w tytule, którego dwuchlorowodorek przekrystalizowany z etanolu topnieje w tempera¬ turze 243—244°C.Przyklad XVI. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio-76 913 10 wodoro-6-/4-metoksyfenylo/-2-metylobenzo [c] [1,6] naftyrydyna.Cis-4-/4-metoksybenzoiloamino/-l-metylo-3-feny- lopiperydyne o temperaturze topnienia 165—166°C, otrzymana w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XII, poddaje sie cyklizacji sposobem opisanym w przykladzie VIII. Otrzymuje sie zwia¬ zek wymieniony w tytule, którego dwuchlorowodo- rek, przekrystalizowany z etanolu, topnieje w tem¬ peraturze 269—270°C.Przyklad XVII. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wodoro-6-/3,4-dwumetoksyfenylo/-2-metylobenzo tc] [1,6] naftyrydyna.Cis-4-/3,4-dwumetoksybenzoiloamino/-l-metylo-3- -fenylopiperydyne o temperaturze topnienia 153— —155°C, otrzymana w sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie XII, poddaje sie cyklizacji.Otrzymuje sie zwiazek wymieniony w tytule, któ¬ rego dwuchlorowodorek przekrystalizowany z eta¬ nolu topnieje w temperaturze 220—222°C.Przyklad XVIII. Cis-6-/3-trójfluorometylofe- nylo/-l, 2, 3, 4, 4a, 10b-szesciowodoro-8,9-dwumeto- ksy-2-metylobenzo [c] [1,6] naftyrydyna.Cis- 4-/3- trójfluorometylobenzoiloamino/- 3-/4,4 -dwumetoksyfenyloM-metylopiperydyne o tempe¬ raturze topnienia 122—124°C otrzymana w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XII, pod¬ daje sie cyklizacji sposobem opisanym w przykla¬ dzie VIII. Otrzymuje sie zwiazek wymieniony w tytule, którego dwuchlorowodorek przekrystalizo¬ wany z etanolu topnieje w temperaturze 215— 217°C.Przyklad XIX. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wodoro-2-metylo-8,9-metylenodwuoksy-6/fenyloben- zó [c] [1,6] naftyrydyna. 7,0 g cis-4-beznoiloamino-3-/3,4-metylenodwuo- ksyfenyloM-metylopiperydyny i 75 ml tlenochlor¬ ku fosforu ogrzewa sie w temperaturze 90°C w ciagu 20 godzin, po czym odparowuje do sucha, pozostalosc rozpuszcza w 50 ml wody z lodem i silnie alkalizuje nasyconym roztworem weglanu potasowego. Otrzymany roztwór ekstrahuje sie chloroformem, wyciag przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik.Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml etanolu i do¬ daje roztworu kwasu solnego w bezwodnym etano¬ lu az do otrzymania odczynu kwasnego wobec Kongo. Nastepnie dodaje sie eteru i odsacza wy¬ tracony dwuchlorowodorek zwiazku wymienione¬ go w tytule. Produkt przekrystalizowany z miesza¬ niny etanolu i eteru ma postac krysztalów o bar¬ wie zóltej, topniejacych z objawami rozkladu w temperaturze 248°C.Stosowana w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy cis14-l3enzoiloamino-3-/3,4-metylenodwu- oksyfenylo/-l-metylopiperydyne otrzymuje sie np. w ten sposób, ze 5,0 g cis-4-amino-3-/3,4-metyle- nodwuoksyfenylo/-l-metylopiperydyny rozpuszcza sie w 50 ml chloroformu i w temperaturze 0°C traktuje roztworem 3,3 g chlorku benzoilu w 10 ml chloroformu. Roztwór poreakcyjny pozostawia sie na okres 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wytrzasa z nasyconym roztworem wegla¬ nu potasowego i nastepnie z woda. Warstwe chlo¬ roformowa suszy sie nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z ace¬ tonu, otrzymujac produkt o temperaturze topnie¬ nia. 175—177°C. 5 Przyklad XX. Cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szescio- wodoro-6-/3,4-dwumetoksyfenylo/-2-metylo-8,9-me- tylenodwuoksybenzo [c] [1,6] naftyrydyna. 8.0 g surowej cis-4-/3,4-dwumetoksybenzoiloami- no/-3-/3,4-metylenodwuoksyfenylo/-l-metylopipery- 10 dyny otrzymanej w sposób analogiczny do opisane¬ go w przykladzie XIX, ogrzewa sie z 75 ml tle¬ nochlorku fosforu w ciagu 18 godzin w tempera¬ turze 90°C, po czym oddestylowuje sie nadmiar tlenochlorku fosforu i pozostalosc rozpuszcza w 15 wodzie, alkalizuje nadmiarem nasyconego roztworu wodorotlenku potasowego i ekstrahuje chlorofor¬ mem. Warstwe chloroformowa plucze sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Po¬ zostalosc o ciemnym zabarwieniu rozpuszcza sie w 20 etanolu i traktuje nadmiarem kwasu maleinowe¬ go. Po ochlodzeniu krystalizuje bis-wodoromalei- nian zwiazku wymienionego w tytule o barwie zól¬ tej. Produkt przekrystalizowany z metanolu top¬ nieje w temperaturze 193—194°C. 25 Przyklad XXI. Cis-8,9-dwumetoksy-2-mety- lo-6-/3,4-dwumetylofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-sze- sciowodorobenzo [c] [1,6] naftyrydyna.Postepuje sie wedlug przykladu I i droga cykli¬ zacji cis-3-/3,4-dwumetoksyfenylo-l-metylo-4-/3,4- dwumetylobenzyloamino/-piperydyny otrzymuje sie bis-wodoromaleinian zwiazku wymienionego w ty¬ tule o temperaturze topnienia 182—184°C (z eta¬ nolu). 85 Przyklad XXII. Cis-6-/4-formamidofenylo/- -8,9-dwumetoksy-2-metylo-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-sze- sciowodoro-benzo [c] [1,6] naftyrydyna. 2.1 g cis-6-/4-aminofenylo/-8,9-dwumetoksy-2- -metylo-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] 40 [1,6] naftyrydyny ogrzewa sie w 50 ml 90% kwasu mrówkowego w ciagu 2% godzin w temperaturze 100°C. Roztwór reakcyjny odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, alkalizuje tak wytworzona pozostalosc rozcienczonym roztworem 45 weglanu potasowego i warstwe wodna ekstruhuje chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu i odparowaniu warstwy organicznej pozostaje zwiazek tytulowy jako olej, krystalizujacy po dodaniu etanolu w po¬ staci zóltawych pryzmatycznych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 140—145°C.Przyklad XXIII. Cis-6-/3-formamidofenylo/- -8,9-dwumetoksy-2-metylo-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szc- sciowodoro-benzo [c] [1,6] naftyrydyna. 2,6 g cis-6-/3-aminofenylo/-8,9-dwumetoksy-2- 55 -metylo-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naftyrydyny ogrzewa sie w 50 ml 90% kwasu mrówkowego w ciagu 2Y2 godzin w temperaturze 100°C. Roztwór reakcyjny odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, alkalizuje tak 60 wytworzona pozostalosc rozcienczonym roztworem weglanu potasowego i wodna warstwe ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu i odparowa¬ niu warstwy organicznej pozostaje zwiazek tytu¬ lowy w postaci zóltawej piany, która krystalizuje 65 po dodaniu acetonu w postaci zóltawych pryzma-76918 u 12 tycznych krysztalów o temperaturze topnienia 209—210°C.Analogicznie do przykladu I wytwarza sie na¬ stepujace zwiazki, stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe: cis-(W2-fluorofenylo/-8,9-dwumetoksy-2-metylo-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] nafty¬ rydyna (temperatura topnienia dwuchlorowodorku 238 — 240°C) cis-6-/4- etoksyfenylo/8,9- dwuriietoksy-2- metylo-1, 2, 3,; 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] nafty¬ rydyna (temperatura topnienia dwuchlorowodorku 250 — 352°C szesciowodoro-benzo [c] [l,6naftyrydyna (tempe¬ ratura topnienia dwuchlorowodorku 250 — 252°C) cis-8,9-dwumetoksy-2-metylo-6-/2,3-dwumetylofeny- lo/-l, 2, a, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naftyrydyna (temperatura topnienia dwuchlorowo¬ dorku 250 — 253°C) cis-8,9- dwumetoksy-2-metylo-6-/3,5- dwumetylofe- nylo/-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1*6] naftyrydyna (temperatura topnienia dwuchlor- ku 218 — 222°C) cis-8, 9-dwumetoksy-2-metylo-6-/2, 4-dwumetylofe- nylq/-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naftrydyna (temperatura topnienia dwuchlorowo¬ dorku 238—240°C) cis-8, 9-dwumetoksy-6-/2, 3-dwumetoksy fenylo/-2- metylorl, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naftyrydyna (temperatura topnienia dwuchlo¬ rowodorku 195—200°C) cis-8, 9-dwumetoksy-6-/3, 5-dwumetoksyfenylo/-2- metylo-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naftyrydyna (temperatura topnienia dwuchlo¬ rowodorku 219—222°C) cis-8,9- dwumetoksy-2- metylo-6-/-3-metylo-4- ni- trofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-czesciowodoro-benza [c] [1,6] naftyrydyna (temperatura topnienia dwuchlo¬ rowodorku 238—238°C) cis-6-/4-chloro-3- nitrofenylo/-8^9- dwumetoksy-2- metylo-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naftyrydyna (temperatura topnienia dwuchlo¬ rowodorku 220—225ÓC) cis-8,9- dwumetoksy-2-metylo-6-/4- metylo-3-nitro- fenyloM, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naftyrydyna (temperatura topnienia dwuchlo¬ rowodorku 218—222°C) Analogicznie do przykladu V, stosujac odpo¬ wiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie naste¬ pujace zwiazki: cis-8-/3-aminofenylo/-8, 9-dwumetoksy-2-metylo-l, 2,'3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] nafty¬ rydyna (temperatura topnienia trójchlorowodorku 268—270°C) cis-6-/2- aminofenylb/-8,9- dwumetoksy-2- metylo- 1, t, 3, 4, 4a, iOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naf¬ trydyna (temperatura topnienia 174—175°C) Analogicznie do przykladu VI, stosujac odpo- 10 15 20 25 30 85 40 45 50 55 wiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie naste¬ pujace zwiazki: cis-6-/3-acetanilido/-8, 9-dwumetoksy- 2-metylo-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodóro-benzo [c] [1,6] nafty¬ rydyna (temperatura topnienia dwuchlorowodorku 268—270°C) cis-8, 9-dwumetoksy-2 -metylo-6-/4-propionyloami- nofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [l,6]-naftyrydyna (temperatura topnienia bis-wodo- rofumaranu 216—218°C) cis-8,9- dwumetoksy-2- metylo-6-/4- piwaloiloami- nofenylo/-l, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] (1,6] naftyrydyna (temperatura topnienia dwu¬ chlorowodorku 245°C) r cis-6-/4- benzoiloaminofenylo/-8, 9-dwumetoksy-2- metylo-1, 2, 3, 4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naftyrydyna (temperatura topnienia dwuchlo¬ rowodorku 240—245°C) cis-6-/3- benzoiloaminofenylo/-8, 9-dwumetoksy-2- metylo-1, 2, 3,-4, 4a, lOb-szesciowodoro-benzo [c] [1,6] naftrydyna (temperatura topnienia dwuchloro¬ wodorku 247—250°C). PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zwiazków hetero¬ cyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, niz¬ sza grupe alkoksylowa lub alkilotio, atom fluoru, bromu lub chloru, grupe nitrowa lub trójfluoro- metylowa, grupe aminowa lub acylowana grupe aminowa, R2 oznacza atom wodoru lub chloru, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe alkoksylo¬ wa, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe meto- ksylowa, albo obydwa R3 tworza razem grupe me- tylenodwuoksy, jak równiez addycyjnych soli zwiazków o wzorze 1 z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ra i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Ri oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alko¬ ksylowa lub alkilotio, atom fluoru, chloru lub bromu, grupe nitrowa lub trójfluorometylowa i który jest cis-podstawiony w pozycjach 3,4, przez traktowanie kwasnym srodkiem kondensujacym, powodujacym odszczepienie wody, przeprowadza w zwiazek o ogólnym wzorze la, w którym Rj, R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie obecny zwiazek o ogólnym wzorze Ib, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie redukuje sie otrzymujac zwiazek o ogólnym wzo¬ rze lc, w którym R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie i zwiazek ten ewentualnie acyluje, otrzy¬ mujac zwiazek o ogólnym wzorze Id, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R5 ozna¬ cza nizsza grupe acylowa, przy czym otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 wyosabnia sie ewen¬ tualnie w postaci wolnych zasad lub ich addycyj¬ nych soli z kwasami. CZYTELNIA Urcedu Pol-onlo-w^go Plltlllj iMHfMMM. C| U iKI. 12p,10/10 76913 MKP C07d 39/10 WZÓR 1 WZÓR 1a WZÓR 1b WZÓR 1c CZYTELNIA Urzedu Pater' Pnlfiiej iNaiBO^f lKI. 12p,lÓ/10 76 913 MKP C07d 39/10 C —COOR, WZÓR 7 Y-CH2-CH2-COOR7 WZÓR 8 CH, I 3 WZÓR 9 CH2 CH2 CH CH, COORA COOR, o 7 CH3-NH-CH2—CH2-COOR7 WZÓR 10 WZÓR 11KI. 12p,10/10 76 013 ERRATA Lam 5, wiersz 56 jest: 134—134°C powinno byc: 134—135°C Lam 6, wiersz 33 jest: ... i 5,55 chlorku powinno byc: ...i 5,55 g chlorku Lam 6, wiersz 45 jest: ... roztwory 2,0 g cis-1, 2, 3, 4, lOb- powinno byc: ...roztwory 2,0 g cis-1, 2, 3, 4, 4a, lOb- Lam 6, wiersz 53 jest: ... pod chlodnica w ciagu... powinno byc: ... pod chlodnica zwrotna w ciagu ... Lam 9, wiersz 24 jest: ... 3-/4, 4 powinno byc: ... 3-/3, 4 Lam 11, wiersz 7 jest: 3, 4, 4a,... powinno byc: 3, 4a, ... Lam 11, wiersz 14 i 15 — wiersze zbedne Lam 11, wiersz 22 jest: ... dwuchlor- powinno byc: ... dwuchlorowodor- W.D.Kart. C/301/75, 110 + 15, A4 Cena 10 zl PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH708670A CH527196A (de) | 1970-05-13 | 1970-05-13 | Verfahren zur Herstellung neuer Benzonaphthyridinderivate |
| CH708970A CH527822A (de) | 1970-05-13 | 1970-05-13 | Verfahren zur Herstellung neuer Benzonaphtyridin-Derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL76913B1 true PL76913B1 (en) | 1975-02-28 |
Family
ID=25700728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL14807271A PL76913B1 (en) | 1970-05-13 | 1971-05-11 | Benzonaphthyridine derivatives[gb1361441a] |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5432799B1 (pl) |
| AT (1) | AT326674B (pl) |
| CA (1) | CA970377A (pl) |
| CS (2) | CS167202B2 (pl) |
| DE (1) | DE2123328A1 (pl) |
| DK (1) | DK134488B (pl) |
| ES (1) | ES391026A1 (pl) |
| FI (1) | FI52089C (pl) |
| FR (1) | FR2100649B1 (pl) |
| GB (1) | GB1361441A (pl) |
| NL (1) | NL7106502A (pl) |
| PL (1) | PL76913B1 (pl) |
| SE (1) | SE387640B (pl) |
| SU (1) | SU423296A3 (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3899494A (en) * | 1970-05-13 | 1975-08-12 | Sandoz Ltd | Substituted 6-phenyl benzo-naphthyridines |
| NL7314396A (pl) * | 1972-10-26 | 1974-05-01 | ||
| BE880455A (fr) * | 1979-01-22 | 1980-06-06 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques a base d'une benzo (c) (1,6) naphtyridine |
| CA2291153A1 (en) * | 1997-06-03 | 1998-12-10 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Benzonaphthyridine |
| CZ302882B6 (cs) | 1999-08-21 | 2012-01-04 | Nycomed Gmbh | Farmaceutický prostredek |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US7153824B2 (en) | 2003-04-01 | 2006-12-26 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
| MXPA06013162A (es) * | 2004-05-12 | 2007-02-13 | Pfizer Prod Inc | Derivados de piperidina como antagonistas de neurocinina 1 y neurocinina 3. |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| EA201391254A1 (ru) | 2011-03-01 | 2014-02-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Способ получения агонистов гуанилатциклазы c |
| JP6499591B2 (ja) | 2013-02-25 | 2019-04-10 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| CN105764916B (zh) | 2013-06-05 | 2021-05-18 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| EP3492106B1 (en) | 2013-08-09 | 2021-02-17 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| EP3972599B1 (en) | 2019-05-21 | 2025-10-22 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
-
1971
- 1971-05-10 GB GB1398471A patent/GB1361441A/en not_active Expired
- 1971-05-11 CS CS920771A patent/CS167202B2/cs unknown
- 1971-05-11 FI FI129371A patent/FI52089C/fi active
- 1971-05-11 DE DE19712123328 patent/DE2123328A1/de not_active Ceased
- 1971-05-11 PL PL14807271A patent/PL76913B1/pl unknown
- 1971-05-11 CS CS341671A patent/CS162753B2/cs unknown
- 1971-05-11 DK DK225771A patent/DK134488B/da unknown
- 1971-05-11 ES ES391026A patent/ES391026A1/es not_active Expired
- 1971-05-11 SU SU1656559A patent/SU423296A3/ru active
- 1971-05-12 JP JP3189471A patent/JPS5432799B1/ja active Pending
- 1971-05-12 SE SE613471A patent/SE387640B/xx unknown
- 1971-05-12 AT AT412471A patent/AT326674B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-05-12 FR FR7117124A patent/FR2100649B1/fr not_active Expired
- 1971-05-12 CA CA112,767A patent/CA970377A/en not_active Expired
- 1971-05-12 NL NL7106502A patent/NL7106502A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT326674B (de) | 1975-12-29 |
| CS167202B2 (pl) | 1976-04-29 |
| ES391026A1 (es) | 1974-04-01 |
| CA970377A (en) | 1975-07-01 |
| FI52089C (fi) | 1977-06-10 |
| ATA412471A (de) | 1975-03-15 |
| FR2100649B1 (pl) | 1974-08-30 |
| FI52089B (pl) | 1977-02-28 |
| SU423296A3 (ru) | 1974-04-05 |
| DE2123328A1 (de) | 1971-12-02 |
| NL7106502A (pl) | 1971-11-16 |
| JPS5432799B1 (pl) | 1979-10-16 |
| DK134488C (pl) | 1977-05-16 |
| SE387640B (sv) | 1976-09-13 |
| FR2100649A1 (pl) | 1972-03-24 |
| DK134488B (da) | 1976-11-15 |
| GB1361441A (en) | 1974-07-24 |
| CS162753B2 (pl) | 1975-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL76913B1 (en) | Benzonaphthyridine derivatives[gb1361441a] | |
| US3341538A (en) | Certain 2, 6-methano-3-benzazocines | |
| US4556653A (en) | Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof | |
| NO152048B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater | |
| US3272707A (en) | Pharmaceutical compositions and methods for their use | |
| CA1041504A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides | |
| US3674790A (en) | 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants | |
| CA2050962A1 (en) | Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4 diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents | |
| US3935227A (en) | 2-[(Substituted-piperidinyl or tetrahydropyridinyl)alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones | |
| US3899494A (en) | Substituted 6-phenyl benzo-naphthyridines | |
| US4104390A (en) | Thieno [2,3-c] and [3,2-c] pyridines | |
| US3647800A (en) | 10-substituted - 1 2 3 4 - tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridines useful as cns depressants | |
| US3947452A (en) | 2-[(Dihydroisoquinolinyl or dihydroisoindol-2-yl)alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones | |
| US3966938A (en) | Treatment of thrombosis and the inhibition of blood platelet aggregation | |
| US3627766A (en) | 5,6,7,8-TETRAHYDRO-PYRIDO{8 4{40 ,3{40 :4,5{9 THIENO{8 2,3-d{9 PYRIMIDINES | |
| US3959286A (en) | N-(1-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz(de)-isoquinolin-2-yl)alkyl)-4-N-piperidinyl)-n-phenylalkylamides | |
| US3341528A (en) | Substituted benzoquinolines | |
| US3277085A (en) | Nx c cha-chjx o oh | |
| US3480638A (en) | Derivatives of 5-hydroxyalkyl-6,7-benzomorphans | |
| US3257397A (en) | Substituted 2, 3-dihydro-4(1h)-quinazolinones | |
| US4511569A (en) | Tricyclic lactams and derivatives useful in increasing cardiac contractility | |
| US3424749A (en) | Certain n-(benzenesulfonyl) pipecolinic acids and lower alkyl esters thereof | |
| US3503990A (en) | 6-aryl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindole derivatives | |
| US3558638A (en) | 3-cyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines | |
| US3974161A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents |