DE2118683A1

DE2118683A1 - Derivate des 2,3-Dihydro-4(lH)chinazolinons und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2118683A1
Application number: DE19712118683
Authority: DE
Inventors: Ernst Dr. Reif, (verstorben); Ericson, Ronald James, Kalamazoo, Mich. (V.StA.)
Original assignee: Reif geb. Werther, Ruth, Dr., 7920 Heidenheim
Priority date: 1970-04-20
Filing date: 1971-04-17
Publication date: 1971-11-11
Also published as: NL7105323A; FR2092058B1; FR2092058A1; CH542217A; BE766013A; GB1287231A; IL36630A0; IL36630A; US3651061A

Description

Derivate des 2,3-Dihydro~ⁱl(lH)-chinazolinons und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte 2-substituierte 2,3-Dihydro-4(lH)-chinazolinone. Diese Verbindungen sind wertvolle Wirkstoffe für Mittel zur Beschränkung der Fruchtbarkeit von männlichen Warmbluttieren.

Bisher wurden dreiundzwanzig 2-Aryl-2,3-dihydro-4(IH)-chinazolinone hergestellt, und es wurde gefunden, daß eine Anzahl von ihnen hoch aktiv bei der Hemmung der Vermehrung von in Suspension wachsenden Earle's L-Zellen war. Neun wiesen eine 50-prozentige Effektivdosis (ED-,,) von ^6,ug/ml auf, davon hatten zwei einen EDj-Q-Wert von 0,l,ug/ml. (vgl. J. Med.Chem., Bd. 10, Seiten 33^ - 336 (1967). In dem U.S.A.-Patent 3 463 778 werden 2,3-Dihydro-4(lH)-chinazolinone als aktiv bei der Hemmung der Vermehrung der Earle's L-Zell-Linie von Mäusebindgewebszellen, die in Suspension gezüchtet wurden, beschrieben.

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Vor der vorliegenden Erfindung war jedoch keine der hergestellten Verbindungen eine 2-(l-Naphthyl)- oder 2-(2-Äthoxyphenyl)-verbindung. Und von keiner dieser Verbindungen wurde berichtet, daß sie wertvoll zur Beschränkung der Fruchtbarkeit von männlichen Warmbluttieren war.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind 2,3"-Dihydro~4(lH)-chinazolinonderivate der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe " und R,, eine 1-Naphthyl- oder 2-Äthoxyphenylgruppe bedeuten sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Verbindungen sind biologisch aktiv zur Fruchtbarkeitsbeschränkung von männlichen Warmbluttieren.

Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man Anthranilamid oder ein entsprechend substituiertes Anthranilamid mit l=Naphthaldehyd oder 2-Äthoxybenzaldehyd beispielsweise durch Anilbildung in Äthanol awischen dem Anthranilamid und dem Aldehyd umsetzt und anschließend eine

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basenkatalysierte Zyklisierung, beispielsweise mit verdünntem wäßrigen Natriumhydroxid, nach folgendem Reaktionsschema vornimmt :

+ R₁-CH

N=CHR₁ Base -j— R

In einigen Fällen bewirkt auch die Säurekatalyse, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure, die Zyklisierung. Die erfindungs· gemäßen Verbindungen können auch durch Umsetzung des entsprechenden Anthranilamids und Aldehyds in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol unter Verwendung einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure hergestellt werden, wobei das sich während der Umsetzung bildende Wasser entfernt werden muß. Ein weiteres wahlweißes Verfahren besteht darin, das entsprechende Anthranilamid und Aldehyd in mit Chlorwasserstoff, gesättigtem Äthanol umzusetzen.

Sowohl 1-Naphthaldehyd als auch 2-Äthoxybenzaldehyd sind gut bekannte, im Handel erhätliche Verbindungen. Das für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erforderliche Anthranilamid und die substituierten Anthranilamide sind bekannt oder können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise sind alle irisomeren Methyl- und Methoxyverbindungen bekannte Reagenzien, über die in der Literatur berichtet wird. Weitere substituierte Anthranilamide, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung kommen, werden durch die Umsetzung von Ammoniak mit dem entsprechenden Isatinanhydrid hergestellt (vgl. J. Org. Chem., Bd.

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18, S,

1427 (1953):

NH,

CNH.

Il

Die erforderlichen Isatinanhydride werden durch Oxidation der entsprechenden Isatine mit Chromsäure in Essigsäure nach dem in J.Chem.Soc. 1957, S. 2916 beschriebenen Verfahren hergestellt, Sie können auch aus den erfforderlichen Anthranilinsäuren und Phosgen nach dem in der Monographie "Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems", Interscience Publishers, Inc., New York, 1954, Seiten 111 - 116 beschriebenen Verfahren hergestellt werden:

Die Isatine werden nach dem Verfahren von Sandmeyer hergestellt; hierbei v/erden ein Anilin, Chloralhydrat und Hydroxylamin umgesetzt, um ein Isonitrosoacetanilid zu bilden, das anschließend nach Behandlung mit konzentrierter Schwefelsäure nach dem in

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vorgenannter Monographie beschriebenen Verfahren wie folgt in ein Isatin übergeführt wird:

CCl₃CHO

CH=NOH C=O

Die Verwendung eines para-substituierten Anilins führt zu einem 5~substituierten Isatin. Die Verwendung eines orthosubstituierten Anilins ergibt ein 7-substituiertes Isatin. Bei Verwendung eines meta-substituierten Anilins erhält man gewönlich ein Gemisch von h- und 6-substituierten Isatinen, obgleich dieses Gemisch auch ausschließlich nach dem in J. Org.Chem., Bd. 21, S. I69 (1956) beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann. Da man bei Verwendung von m-Trifluormethylanilin ausschließlich das ^-Isomere erhält, wurde ein abweichendes Verfahren angewandt, um das 6-trifluormethylsubstituierte Isatin gemäß J.Org.Chem., Bd. 28_S S. 358O (I963) zu erhalten:

CP,

2. wäßr. NaOH

3. wäßr. HCl

Sn wäßr. HCl

B?^

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Beispiele für niedere Alkylgruppen rait I bis 5 Kohlenstoffatomen sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Penty!gruppen sowie deren isomere Formen. Beispiele für eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind Methoxy-, fithoxy-, Propoxy-_a Butoxy-, Pentoxygruppen und deren isomere Formen. Beispiele für ein Halogen sind Brom, Chlor und Fluor.

Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen, in der R ein Wasserstoffatom und R₁ eine (1-Naphthyl)-gruppe bedeutet, die Verbindung, in Ψ der R ein in 6-Stellung befindliches Chloratom und R. eine (1-Naphfchyl)-gruppe bedeutet sowie die Verbindung, In der R ein Wasserstoffatom und R^ eine (2-Äthoxyphenyl)-gruppe bedeutet ..

Präparat i - m-Äthyl-<P-isonitrosoacetanilid

In einen Kolben wurden 73 g Chlor-alhydrat und 1.000 ml Wasser gegeben. Zu dieser Lösung wurden nun der Reihe nach folgende Bestandteile gegeben: 1.100 g kristallisiertes Natriumsulfat; eine Lösung von 49,3 g m-A'thylanilln in 250 ml Wasser, zu der ¹H₉H g konzentrierte Salzsäure (Spez.Gew. 1,19) sum Lösen des Amins gegeben wurden; schließlich eine Lösung von 100 g Hydroxy laminhydrochlorid In 400 ml Wasser. Die Temperatur wurde auf den Siedepunkt erhöht und 5 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wurde gekühlt, und der Miederschlag wurde abfiltriert, wobei man 64_s3 g {82%) vom Schmelzpunkt 133 ~ 135 C erhielt= Nach ümkristallisationen aus wäßrigem Methanol mit Hilfe von Aktivkohle erhielt man weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 145 - l45,5°C

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c%	6	HSS	NJ	,6
62,5	6	,25	14	,9
62,9	,63	m

Analyse (für C₁₀H₁₂N₂O₃)

ber.
gef.

Präparat 2 - 4-Äthylisatin

Zu einer Lösung von 86% Schwefelsäure, die bei 60 - 65 C gehalten wurde, gab man 64,3 g m-Äthyl-cC -isonitrosoacetanilid. Es wurde von außen her in diesem Stadium gekühlt, so daß die Reaktion schneller durchgeführt werden konnte. liach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionslösung zehn Minuten bei 60 - 65⁰C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde auf eine zehn- bis zwölffache Volumenmenge zerstoßenes Eis gegossen, der Niederschlag wurde aufgefangen und dann unter Erhitzen auf einem Dampfbad in 500 ml Wasser und 200 ml 10$-igem Natriumhydroxid ^gössen. Die Lösung wurde mit Aktivkohle durch Filtrieren durch Diatomeenerde geklärt. Die gekühlte Lösung wurde mit üigsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Das 4-Äthylisatin wurde aufgefangen und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 13,8 g (24%)y der Schmelzpunkt lag bei 134 - 135°C unter Erweichung bei 125°C. Nach Umkristallisation aus 50?-igem Methanol erhielt man orangefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 139 - 14O°C.

Analyse (für C_1nH_nIMw₀/ _rof

ber. 68,6 5,14 8,00

gef. 68,2 5,41 8,17

Präparat 3 - 5-Äthylisati^nsäureanhydrid

Zu einer gerührten Lösung von 11,2 g 4-Äthylisatin in 110 ml Essigsäure, die auf 60 C erwärmt worden war, gab man 37 g

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Chromsäureanhydrid in Teilmengen während eines Zeitraums von 15 Minuten, wobei die Temperatur durch gelegentliches Kühlen auf 70 - 75°C gehalten wurde. Die Lösung wurde eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gehalten und dann in 410 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde aufgefangen und gut mit Wasser gewaschen; die Ausbeute betrug 5,1 g (42$), der Schmelzpunkt lag bei 196 - 198⁰C. Nach Umkristallisation einer Probe aus Toluol erhielt man fast weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 197 - 198⁰C,

Analyse (für C_1nH₀NO,)

^{y P} c% e% n%

ber. 62,9 4,71 7,34

gef. 62,9 5,00 7,51

Präparat 4 - 2-Amino-6-äthy!benzamid

Ein Gemisch von 4,8 g 5-Äthylisatinsäureanhydrid, 24 ml Aceton und 2,7 ml 28%-iges Ammoniakwasser wurde 40 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt; während dieser Zeit bildete sich eine Lösung, und ein Peststoff schied sich aus. Nach Zugabe weiterer 2,7 ml Ammoniakwasser wurde das Gemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, als die Lösung wiederum vollständig war. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobeil das 2-Amino-6-äthy!benzamid erhielt.

Beispiel 1 - 2-(l-Naphthyl)~6~chlor-2,3~dihydro-4(lH)-chinazolinon

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O=CH

Ein Gemisch von 10 g (0,0586 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzamid, 10 g (0,064 Mol) 1-Naphthaldehyd und 100 ml Alkohol wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden 0,5 g NaOH in 5 ml Wasser zugegeben. Sofort begann sich ein Peststoff abzu_wscheiden. Die Rückflußbehandlung wurde 1,25 Stunden fortgesetzt. Nach Kühlen in einem Eisbad wurde der· Peststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhielt 16,6 g eines braungelben Peststoffs, Nach Kristallisation aus einem Aceton-Skellysolve B-Gemisch erhielt man 12,7 g (70$) elfenbeinfarbene Prismen vom Schmelzpunkt 183 - 185°C Nach ümkristallisation aus wäßrigem Äthanol erhielt man elfenbeinfarbene Nadeln vom Schmelzpunkt 185⁰C

Analyse (für

ber. gef.

0%	H	%	Cl*	48
70,00	4	,24	11,	59
70,16	4	,67	11,

Beispiel 2 - 2-(l-Naphthyl)-2,3-dihydro-4(lH)-ehinazolinon

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O = CH

Ein Gemisch von 40,8 g (0,3 Mol) Anthranilamid und 46,8 g (0,3 Mol) 1--Naphthaldehyd in 300 ml absolutem Äthanol wurde 0,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden 2,4 g NaOH in 30 ml Wasser zugegeben, und die RÜ>kflußbehandlung wurde 0,5 Stunden fortgesetzt. Nach dem Kühlen wurde der Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewsashen. Nach Kristallisation aus wäßrigem Äthanol erhielt man 61,5 g (75$) weiße Prismen vom Schmelzpunkt 187 - 189°C*

Analyse (für ^c ₁8^Hi4^N2°

ber. gef.

c%	81	E%	14	N	%
78₃	89	5,	96	10	,21
78,	4,	9	,90

Wird das 1-tiaphthaldehyd durch 2-Äthoxybenzaldehyd ersetzt, ;

so erhält man 2-(2-Äthoxyphenyl)-2,3-dihydro-4(lH)-chinazolinon als Endprodukt.

Beispiel 3 - 2-(l-Naphthyl)-5-äthyl-2,3-dihydro-4(lH}-ciiina2Olinon

Das 2-Amino-6-*äthFlbenzamid des Präparats H wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit l-Napiitfialdeiiyci unigesetzt, und man

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erhielt die oben angegebene Verbindung, die einen Schmelzpunkt von 142 - 143,5°C aufwies.

Beispiel 4 - 2-(Äthoxyphenyl)-5-äthyl-2_s3-dihydro-4(lH)-chinazolinon

Durch Umsetzung von 2-Amino-6-äthylbenzamid (vgl. Präparat 4) nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde obengenannte Verbindung erhalten.

Beispiel 5 - Weitere substituierte Chinazolinone

Durch Ersetzen der anderen substituierten Anthranilamide, beispielsweise durch 2-Amino-4-äthoxybenzamid oder 2-Amino-3-trifluormethy!benzamid, erhielt man nach Umsetzung mit 1-Naphthaldehyd bzw. 2-Xthoxybenzaldehyd die entsprechenden Chinazolinone, nämlich 2~(l-Naphthyl)-8-trifluormethyl-2,3-dihydro-4(lH)-chinazolino, 2-(l-Naphthyl)-7-äthoxy-2,3-dihydro-4(lH) -chinazolinone 2-(Äthoxypheny1)-8-trifluormethy1-2,3-dihydro-4(lH)-ehinazolinon oder 2-(Äthoxyphenyl)-7-äthoxy-2,3-dihydro-4(lH)-chinazolinon.

Es stehen Verfahren zur Verfügung, mit Hilfe derer geprüft werden kann, ob die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Fruchtbarkeitsbeschränkung von Warmbluttieren geeignet sind. Beispielsweise erhielten ausgewachsene männliche Ratten vorherbestimmte Dosierungen einer Verbindung auf oralem Wege, wobei tägliche Dosen von 15 mg pro Ratte 14 Tage lang verabreicht wurden. Die behandelten männlichen Tiere wurden wöchentlich mit empfänglichen normalen ausgewachsenen weiblichen Ratten gepaart. Die Anzahl der Befruchtungen bei dem Weibchen wurden bei der anschließenden Autopsie nach den verschiedenen Wochen als Index der Fruchtbarkeitsbeschränkung bestimmt. Die Autopsien

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''^;1£ϊ<ο- ORtGiNAL INSPECTED

wurden nach verschiedenen Wochen vorgenommen, um ein nebeneinanderlaufendes Töten von behandelten und Kontrolltieren zu ermöglichen und dadurch Daten betreffs ihres Organismus, Körpergewichtsund ihrer Histologie zu erhalten. In der Tabelle werden die Ergebnisse für 2-(l-Naphthyl)-2,3-dihydro-4(lH)-chinazolinon in der angegebenen Dosis aufgeführt. Ähnliche Ergebnisse wurden für die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen erz"\elt. Unter den Bedinungen dieser Bestimmungsmethode stellt sich die Fruchtbarkeit der behandelten männlichen Tiere nach einer bestimmten Zeit wieder ein.

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Tabelle

Fruchtbarkeit männlicher Ratten, die täglich während zwei Wochen

eine Dosis von 15 mg pro Ratte oral verabreicht bekamen

Anzahl der Befruchtungen WocheY?

CO CO CO

Gruppe	Ratte Nr.	1	2	3+	4	5	6	7	>	8	17
	1	14	9								15
	2	5	O	O	O	O
	3	13	O	O	O
2-(l-NaphthyD- 2,3-dihydro- 4 (IH)-chinazolinon	4 5 6	15 9 16	1 O 13	1 O 2	O X O	O O O	O O O	X O	12	O
	7	12	getötet	(krank)					8
	8	13	X	1					O
	1	14	13	11
	- 2	10	11
	3	14	11	14	6
Kontrolltiere	4	15	11	O	13	6
	5	12	X	10		8	12 .
	6	15	X	X	13	8	O
	7	O	X	14	13	12	X
	8	8	O	14	X	X	15

X = paarten sich nicht

+ = Beginn der dritten Woche bedeutet Nachbehandlung

Claims

Patentansprüche:

2,3-Dihydro-4(lH)-chinazolinonderivate der allgemeinen Formel:

in der R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Brom-, Chlor- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe und R₁ eine 1-Naphthyl- oder 2-Äthoxyphenylgruppe bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom und R₁ eine 1-Naphthylgruppe sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein 6-Chloratom und R^ eine 1-Naphthylgruppe sind.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom und R₁ eine 2-Äthoxyphenylgruppe sind.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anthranilamid der allgemeinen Formpl: ν

OFHGlWAL INSPECTED

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in der R die vorgenannte Bedeutung hat, mit .einem Aldehyd
der Formel

-CH

in der^ R. die vorgenannte Bedeutung hat, umsetzt, und anschließend eine Zyklisierung vornimmt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Zyklisierung mit einer verdünnten wäßrigen Base basisch katalysiert wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Zyklisierung mit einer verdünnten wäßrigen Säure säurekatalysiert wird.
8. Verfahren nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß die Zyklisierung in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen und mit p-Toluolsulfonsäure katalysiert und das Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird.

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9. Verfahren nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Anthranilamid mit dem Aldehyd in Äthanol vorgenommen wird, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist.

Für: Dr. Ruth Reif

792 Heidenheim-Brenz Haydn Straße 18

(Dr.H.J.Wolff) Rechtsanwalt

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