DE2116532A1 - Benzodiazepinderivate - Google Patents

Description

Dr. Ina. Ä.yan der Werft 5. April 1971 PATEN1ANWAWTI

BAN 4008/143-

F. Hoßmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Benzodiazepinderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzodiazepinderivate. Im speziellen bezieht sie sich auf tricyclische Benzodiazepine sowie auf ihre Herstellung.

Die tricyclischen Benzodiazepine gemäss der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel

Bt/15.3.71

109844/

ο ^R6

worin A eine -CH- oder -C-Gruppe, Z -0- oder

-C-Gruppe, Z -0- oder -N-

(worin R,-. für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl steht), R Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkylmercapto oder niederes Alkoxy, R Wasserstoff, niederes Alkyl, [Cyclo-nieder-alkyl]-niederes Alkyl, nieder-Alkoxy-niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Aminoalkyl, Mono-nieder-alkylaminoniederes Alkyl oder Di-nieder-alkylamino-niederes Alkyl, R^ die Gruppe COO-nieder-Alkyl, Y eine gegebenenfalls durch Rj, substituierte Di- oder Trimethylengruppe (wobei R₂, für niederes Alkyl oder -CH„X steht, worin X Chlor, Brom, niederes Alkoxy, nieder-Alkoxyniederes Alkyl oder Di-nieder-alkylamino bedeutet) und R₁- Wasserstoff, niederes Alkyl, Pyridyl, Phenyl oder durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl bedeuten.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" (für sich allein ge- . nommen oder in Kombinationen, wie Di-nieder-alkylamino) bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenv/asserstoffgruppen mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl und dgl. Der Ausdruck "[Cyclo-nieder-alkyl]-niederes Alkyl" umfasst Kohlenwasserstoffgruppen mit 4-6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropylmethyl·, Cyclobutylmethyl, Cyclopropyläthyl und dgl. Der Ausdruck "Acyl" bezeichnet ein organisches Radikal, welches sich durch Entfernung einer Hydroxylgruppe von einer, organischen Säure, beispielsweise von einer aliphatischen Säure mit 2-7 Kohlenstoffatomen, ableitet, wie z.B. den Propionylrest und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" umfasst .durch eine Sauerstoff-funktion substituierte niedere Alkylreste, wie Methoxy, Aethoxy, Propoxy usw. Sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, sind unter Halogen alle vier Halogene zu

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verstehen, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "niederes Alkanol" bezeichnet primäre, sekundäre oder tertiäre gesättigte aliphatische Alkohole, wie Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol und dgl.

Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin Z für-0-steht.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Z für-O-steht und worin FL Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl bedeutet.

Speziell bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Z für-0-steht, R, Wasserstoff oder in 7-Stellung des Benzodiazepingerüsts sitztendes Halogen, insbesondere Chlor bedeutet, R Wasserstoff, niederes Alkyl (insbesondere Methyl) oder niederes Hydroxyalkyl (insbesondere ß-Hydroxyäthyl) ist, Y für eine Di- oder Trirr.ethylengruppe steht, welche durch niederes Alkyl (insbesondere Methyl) oder Chlormethyl substituiert sein kann,und R₁- Phenyl oder in Orthosteilung durch Halogen(insbesondere Fluor) substituiertes Phenyl bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, worin Z für ¹O-steht, R, Chlor in 7-Stellung des Benzodiazepingerüsts ist, R₂ Wasserstoff, Methyl oder ß-Hydroxyäthyl bedeutet, Y für eine gegebenenfalls durch Methyl oder Chlormethyl substituierte Dimethylengruppe steht und Rj- Phenyl oder in Crthostellung durch Fluor substituiertes Phenyl bedeutet.

Ein repräsentatives Beispiel einer Verbindung der Formel I ist der'iö-Chior-llb-phenyi-ö-oxo-S/^^^llb-tetrahydrooxazoloi 3 i2"-d][i, ^ Iben2odiazepin-5(DH)-carbonsäure-

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athylester.

Die Benzodiazepinderivate der obigen Formel I können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R,

A— CH- HH- Υ— Ζ —

II

"worin FL, R„, R^, Rj-, A, Y und Z die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen,

cyclisiert und, falls eine Verbindung der Formel I erhalten wurde, worin Z für NH steht und die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z für 1° steht, (wobei RV- * niederes Alkyl oder Acyl bedeutet) beabsichtigt ist, besagte -NH-Gruppe alkyliert oder acyliert oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rp von Wasserstoff verschieden ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

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worin R,, IU, L₁Aj Y und Z die eingangs

erwähnte Bedeutung besitzen,
N-substituiert oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R₁

R-

und A die eingangs

1' "?' "V η
erwähnte Bedeutung besitzen und R\ Wasserstoff, niederes Alkyl oder CHpX (wobei X die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt) bedeutet,

ein 4,5-ungesättigtes 1,4-Benzodiazepin der allgemeinen Formel

III

worin R,, R₂, R-,, R₁- und A die eingangs erwähnte

¹I'
Bedeutung besitzen,

in Gegenwart eines sauren Mittels mit einem Epoxid der all·

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2T16532

gemeinen Formel

•0

CH R¹

IV

worin R¹^ obige Bedeutung besitzt, zur Reaktion bringt und

d) falls ein Gemisch von epimeren Verbindungen der Formel ί erhalten wurde, dieses Gemisch erwUnschtenfalls in seine Komponenten auftrennt.

Nach einem ersten Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel I somit dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel II cyclisiert. Die in diesem Verfahrensaspekt als Ausgangsprodukte eingesetzten Verbindungen, der Formel II können zweckmässigerweise so hergestellt werden, dass man ein entsprechendes 2-Aminophenylketon der allgemeinen Formel

worin R,, R„, R-,, Rj- und A die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen und X' für .Chlor, Brom oder Jod steht,

mit einem Diamin oder einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel

H₂N-Y-ZH

108844/194

worin Y und Z die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen,
umsetzt.

Die Verbindungen der obigen Formeln V und VI lassen sich leicht nach bekannten Methoden herstellen. Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel V, worin R„ niederes Hydroxyalkyl bedeutet, nach bekannten Methoden ist zu beachten, dass es zweckmässig ist, Indem als Ausgangsmaterial verwendeten Keton die Hydroxylgruppe zu schützen, bevor der i£ _vt-Rest, worin A, R^ und X* obige Bedeutung be-

-ΑΟη-Λ j

sitzen, in das Molekül eingeführt wird. Indem man die Hydroxylgruppe auf diese Weise schützt, kann- man unerwünschte Nebenreaktionen und unerwünschte Nebenprodukte vermeiden, welche die Ergibigkeit der Reaktion natürlich herabsetzen müssten.

Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der obigen Formeln V und VI erfolgt in einem Reaktionsmedium, welches eine Base und ein inertes organisches Lösungsmittel enthält. Als Basen eignen sich hierfür anorganische Basen, wie Natriumacetat, oder organische Basen, wie tertiäre Amine (beispielsweise Trialkylamine), wobei Triäthylamin und Pyridin bevorzugt sind. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkanole, wie Methanol, Aethanol, Propanol und dgl., wobei Aethanol bevorzugt ist; aromatische Kohlenviasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl.j hochsiedende Aether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; sowie Amide, wie Dimethylformamid, Diäthylformamid und dgl. Falls in den Verbindungen der Formel V das Symbol X¹ für Chlor oder Brom steht, kann das Reaktionsgemisch zusätzlich noch Natriumiodid enthalten, um das Chlorbzw. Bromatom durch das reaktionsfähigere Jodatom zu ersetzen. Als Verbindungen der Formel VI eignen sich beispielsweise 2-Aminoäthanol, Aethylendiamin, 3-Aminopropanol und dgl.

.109844/1 949

Das entstehende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II muss nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, da es leicht zu der gewünschten Verbindung der Formel I cyclisiert. In einer bevorzugten Ausführungsform wird denn das Zwischenprodukt auch nicht isoliert, sondern im selben Reaktionsmedium, in welchem es hergestellt wurde, zur Cyclisation gebracht, indem man die Umsetzung zwischen den Verbindungen der obigen Formeln V und VI in einem Temperaturbereich zwischen etwa 25°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums durchführt, vorzugsweise etwa bei Rückflusstemperatur. Verwendet man jedoch weniger energiereiche Reaktiorisbedingungen, beispielsweise intern man die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln V und VI etwa bei Raumtemperatur oder unterhalb durchführt, so kann man das Zwischenprodukt der Formel II isolieren und anschliessend zu dem gewünschten Produkt cyclisieren, beispielsweise durch Erhitzen in Pyridin, Aethanol, Xylol und dgl.

Falls man auf diese Weise Verbindungen der Formel I erhält, worin Z für NH steht, so kann man diese nach gebräuchlichen Methoden durch Alkylierung oder Acylierung in die entsprechenden Verbindungen der Formel I überführen, worin Z für i ° steht, wobei RV niederes Alkyl oder Acyl ist. Durch die Wahl geeigneter Reaktionsbedingungen kann man auf diese Weise das Stickstoffatom im heterocyclischen Ring alkylieren oder acylieren ohne dass dabei andere reaktionsfähige Stellen am Benzodiazepingerüst in Mitleidenschaft gezogen werden»

Nach einem anderen Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung kann man in eine Verbindung der obigen Formel I-A eine niedere Alkylgruppe^ eine niedere Hydroxyalkylgruppe, eine nieder-Alkoxy—niedere Alkylgruppe, eine niedere Amino- alky!gruppe _s eine Mono-nieder-alkylamino-niedere Alkylgruppe, eine Di-nieder-alkylamino-niedere Alkylgruppe oder eine

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[Cyclo-nieder-alkyl]-niedere Alkylgruppe einführen, indem man diese Verbindung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel umsetzt. Somit kann man Verbindungen der Formel I, worin R von Wasserstoff verschieden ist, dadurch erhalten, dass man zunächst das 1-Natriumderivat einer Verbindung der obigen Formel I-A herstellt und dieses 1-Natriumderivat -ohne es zu isolieren - mit einem geeigneten Alkylierungsmittel umsetzt, beispielsweise mit niederen Alky!halogeniden, [Cyclonieder-alkyl]-niederen Alky!halogeniden, niederen Haloalkanolen, Halo-di-nieder-alkylätheren und niederen Aminoalkylhalogeniden der Formel

X'-C H₀-N^ ' VII

m 2m \_

^R8

worin m eine ganze Zahl von 2-7 und R₇ und Rg je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und X' die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt. Beispiele für solche Alkylierungsmittel sind Methyljodid, 2-Bromäthanol, 3-Brompropanol, ChIordimethylather, Bromdiäthyläther, Cyclopropylmethylbromid, (2-Bromäthyl)dimethylamin, 3-Brompropylamin, (2-Bromäthyl)diäthylamin.

Das 1-Natriumderivat einer Verbindung der obigen Formel I-A kann dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I-A mit einem niederen Natriumalkoxyd, wie Natriummethoxyd oder mit Natriumhydrid behandelt. Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol und dgl., wobei Dimethylformamid das bevorzugte Lösungsmittel ist. Man kann hierbei Temperaturen oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur verwenden, arbeitet aber vorzugsweise zwischen etwa 0° und 10⁰C.

Die Alkylierung des 1-Natriumderivats einer Verbindung 10 9 8 4 4/1949

_ ₁₀ _ 2118532

der Formel I-A erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol und dgl., wobei Dimethylformamid das bevorzugte Lösungsmittel ist. Die Alkylierungsreaktion kann bei Temperaturen oberhalb und unterhalb der Raumtemperatur erfolgen, vorzugsweise zwischen etwa 10⁰C und Raumtemperatur.

Nach einem weiteren Verfahrensaspekt der vorliegenden ^ Erfindung erhält man Verbindungen der obigen Formel I, worin Z für 0 steht und Y eine gegebenenfalls durch R^ substituierte Dimethylengruppe bedeutet, d.h. Verbindungen der obigen Formel I-B-, injäem man ein K₃ 5-ungesättigt.es 1,4-Benzodiazepin der obigen Formel III in Gegenwart eines sauren Mittels mit einem Epoxid der obigen Formel IV umsetzt, beispielsweise in Gegenwart einer aprotischen Säure, wie Aluminiumchlorid, Eisenchlorid^ Zinkchlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid usw., oder p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und dgl.j besonders bevorzugt ist Aluminiumchlorid. Als Verbindungen der Formel IV eignen sich beispielsweise Aethylenoxid, Propylenoxid, l-H2hlor-2,3-epoxypropan usw.

Die Verbindungen der obigen Formel III worin R- Wasserstoff, niederes Alkyl, [Cyelo-nieder-alkyl]-niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Aminoalkyl, Mono-niederalkylamino-niederes Alkyl und Di-nieder-alkylamino-niederes Alkyl bedeutet, können nach an sich bekannten Methoden leicht hergestellt v/erden. Die Verbindungen der obigen Formel TLT₃, worin R₂ nieder-Alkoxy-niederes Alkyl bedeutet, können so hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel III, worin Rp Wasserstoff ist, mit einem Halo-di-nieder-alkylather umsetzt.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln IH and IV erfolgt mit Vorteil in einem wasserfreien inerten "organischen

■-■■" . 108844/1949

Lösungsmittel, wie z.B. in einem aromatischen Kohlenwasser- . stoff, wie Benzol, Toluol, Xylol usw., in einem Aether, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, oder auch in Schwefelkohlenstoff. Die Reaktionstemperatur kann sich im Bereich zwischen etwa -10⁰C und der Rüekflusstemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise zwischen 10⁰C und der Rüekflusstemperatur, bewegen, ist aber nicht kritisch und richtet sich selbstverständlich nach' den Eigenschaften der Ausgangsprodukte, des als Reaktionsmedium verwendeten Lösungsmittels und des sauren Mittels.

Wenn eine Verbindung der Formel IV, worin B.\ von Wasserstoff verschieden ist, mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt wird, so könnte das durch R ¹^, substituierte Kohlenstoffatom in Bezug auf den Benzodiazepinring in einer von zwei möglichen Positionen gebunden werden, je nachdem, an welcher Stelle der Epoxidring sich während . der Reaktion öffnet. Es hat sich nun gezeigt, dass der Epoxidring dazu neigt, sich zwischen dem Sauerstoff- und dem unsubstituierten Kohlenstoffatom zu öffnen, sodass das durch R\ substituierte Kohlenstoffatom im heterocyclischen Ring mit dem Sauerstoffatom verknüpft wird.

Es ist zu beachten, das die Verbindungen der obigen Formel IV bei der Umsetzung mit den Verbindungen der Formel III nicht nur zur Bildung des heterocyclischen Rings in Stellung 4 und f> des Benzodiazepingerüstes Anlass geben, sondern auch mit dem Stickstoffatom in 1-5tellung der Verbindungen der Formel III reagieren können, sofern dieses Stickstoffatom ungeschützt ist, d.h. wenn R„ Wasserstoff bedeutet. Somit kann bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel III, worin R Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV ein Gemisch von zwei Verbindungen entstehen, wovon die erste am 1-ständigen Stickstoffatom unsubstituiert, die zweite jedoch entsprechend substituiert ist«, Wenn man also beispiels-

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2ΠΒ532

weise eine Verbindung der Formel III, worin Rp Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R',^ Wasserstoff bedeutet, d.h. mit Aethylenoxid, umsetzt, so kann man aus dem Reaktionsgemisch sowohl die entsprechende Verbindung der obigen Formel I-B-, worin "Rp Wasserstoff bedeutet, als auch die entsprechende Verbindung der Formel I-B, worin Rp ß-Hydroxyäthyl bedeutet, isolieren. Es hat sich gezeigt, dass sich die Substitution am 1-ständigen Stickstoffatom durch die Wahl geeigneter Reaktionsbedingungen unterdrücken lässt.

Es ist ausserdem zu beachten, dass man nach den oben beschriebenen Methoden zur Herstellung der trieyclischen Benzodiazepine der Formel I in vielen Fällen als Reaktionsprodukt ein Epimerengemisch erhält, welches nach an sich bekannten Methoden in seine Komponenten aufgetrennt werden kann.

Lässt man eine Lösung, enthaltend eines der beiden isolierten Epimeren, stehen, so erhält man ein Gemisch, welches das Cis- und das Transisomere enthält; Epimerisierung kann auch beispielsweise mittels Bortrifluoridätherat herbeigeführt werden.

Die trieyclischen Benzodiazepinderivate der Formel I können als Heilmittel verwendet werden; sie zeichnen sich durch sedative, müskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften aus, Diese Verbindungen können in Form üblicher pharmazeutischer Präparate verwendet werden. Beispielsweise können sie mit üblichen organischen oder anorganischen, inerten, für parenterale oder enterale Verabreichung geeigneten, pharmazeutischen Trägermaterialien vermischt v/erden, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyälkylenglykole, Vaseline- und dgl= Ihre Verabreichung kann in Form gebräuchlicher pharrna-

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zeutischer Präparate erfolgen, beispielsweise in fester Form (z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und dgl.) oder in flüssiger Form (z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen). Ausserdem können die pharmazeutischen Präparate, welche die Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung enthalten, gebräuchlichen pharmazeutischen Verfahren (wie z.B. Sterilisierung) unterzogen werden und können gebräuchliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, 'wie Konscrvierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Ausserdem können die Präparate noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Eine geeignete pharmazeutische Dosierungseinheit kann etwa 1-50Ö mg einer Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten, wobei Dosen von etwa 1-100 mg für orale und Dosen von etwa 1-50 mg für parenterale Verabreichung bevorzugt sind. Die spezifische Dosierung soll jedoch in jedem einzelnen Fall nach dem fachlichen Urteil der Person, welche die Verabreichung der besagten Verbindung durchführt oder überwacht, den individuellen Bedürfnissen angepasst werden. Es ist zu beachten, das die oben angegebenen Dosen lediglich im Sinne von Beispielen aufzufassen sind.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung illustrieren sollen, sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 ;

Zu einer Lösung von 3,1 g (0,118 Mol) Zinnchlorid in 35 ml trockenem Aethylendichlorid gibt man unter Stickstoffatmosphäre 1,5 g (0,00438 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-3-carbonsäureäthylester. Unter Rühren im Eisbad gibt man eine Lösung von 1,0 g (0,0233 Mol)

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Aethylenoxid in 5 ml Aethylendiehlorid zu. Das Gemisch wird während drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Mischung von Ammoniumhydroxid und Eis alkalisch gestellt. Das Gemisch wird filtriert, worauf das Piltrat /nit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dichlormethan und Petroläther erhält man 10-Chlbr-llb-phenyl-o-oxo-2,3,7* übte trahydrooxazolo[>,2-d] [1,4 ]benzodiazepin-5(6H)-carbonsäureäthylester in, Form weisser Stäbchen vom Schmelzpunkt 205-207°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 50 g Natriumnitrit wird tropfenweise zu einer Lösung von 34,6 g Aethyl 2'-Benzoyl-4^l-chlormalonanilat in 250 ml Eisessig gegeben. Nach 1 l/2 ständigem Rühren bei Raumtemperatur kristallisiert das Oxim aus und wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Aethyl 2^l-Benzoyl-4*-mesoxalanilat-2-oxim vom Schmelzpunkt 98-105°.

Das Piltrat wird unter Rühren tropfenweise mit Wasser versetzt, wobei weiteres Oxim auskristallisiert.

Gemäss Dünnsehichtchromatogramm besteht das Rohprodukt aus einem Gemisch der beiden stereoisomeren Oxime, welches durch Chromatographie an Kieselgel mit 20$ Essigester in Methylenehlorid getrennt werden kann. Das, zuerst eluierte Isomere schmilzt nach Kristallisation aus Alkohol/Wasser bei 115-117°. Das später eluierte Oxim zeigt nach Kristallisation aus Aether/Hexan einen Schmelzpunkt von I3I-I32⁰.

Eine Lösung von 2 g Aethyl 2^l-Benzoyl-4'-chlormesoxalanilat-2-oxim in 4o ml Methylenehlorid wird mit 2 g Zinkstaub und hierauf innerhalb von 5 Minuten unter Rühren tropfenweise mit 4 ml Eisessig versetzt. Nach beendeter Zugabe

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wird das Gemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert das Reaktionsgemisch, dampft das Piltrat ein und kocht den,Rückstand während 2 Stunden in 20 ml Benzol und 2 ml Eisessig am Rückfluss. Das Gemisch wird mit 10^-iger Sodalösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Alkohol ergibt J-Chlor-lO-dihydro-S-phenyl-^H-li^-benzodiazepin^-on-3-carbonsäureäthylester vom-Schmelzpunkt 232-234·°'· Aus der Mutterlauge kristallisiert weiteres Material aus.

Beispiel A Herstellung von Kapseln

Pro Kapsel	mg
10	mg
165	mg
30	mg
5

hydrooxazolo(3j2-d][l,4]benzodiazepin-5-(6H)-carbonsäurearylester

Milchzucker Maisstärke Talk

Gesamtgewicht 210 nrg

10-Chlor-llb-phenyl-'6-oxo-2_J3i7,llb-tetrahydrooxazolof3_J2-d]-[1,4]benzodiazepin-5(6H)-carbonsäurearylester, Milchzucker und Maisstärke werden in einem geeigneten Mixer vermengt. Das Gemisch wird zwecks weiterer Vermengung durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Man gibt das vermischte Pulver in den Mixer zurück, fügt den Talk- bei und vermengt gründlich. Das Gemisch wird maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

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5,0	mg
0,4	ml
o,oi5	ml
0,10	ml
48,8	mg
1,2	mg
ι,ο	ml

Beispiel B Injektionslösung

lO-Chlor-llb-phenyl-o-oxo^^^llb-tetrahydrooxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin-5(6H)~ carbonsäureäthylester

Propylenglycol

Benzylalkohol (Benzaldehyd-frei) Aethanol 95^ Natriumbenzoat ™ Benzoesäure Wasser für Injektionszwecke q.s.

Zur Herstellung von 10,000 ml Injektionslösung löst man 50 g 10-Chlor-llb-phenyl-6-oxo-2,3i7,llb-tetrahydrooxazolof3,2-d]-[l,4]benzodiazepin-5(6H)-carbonsäureäthylester in 150 ml Benzylalkohol. Hierauf gibt man 4000 ml Propylenglycol und 1000 ml Aethanol zu. Man löst hierin 12 g Benzoesäure und fügt 488 g Natriumbenzoat, gelöst in 3000 ml V/asser für Injektionszwecke, bei. Die Lösung wird durch Zugabe von Wasser für Injektionszwecke auf das Endvolumen von 10000 ml gebracht. Die Lösung wird durch eine Kerze filtriert und in Ampullen geeigneter Grosse abgefüllt, welche mit Stickstoff bespült, zugeschmolzen und dann im Autoklaven während 30 Minuten bei 0,7 Atmosphären sterilisiert v/erden.

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Beispiel C Tabletten

Pro Tablette

hydrooxazolo[3,2-d] [l,4]benzodiazepin-5-(6H)-carbonsäureäthylester 25*00 mg

Dicalciumphosphat-dihydrat, ungemahlen 175*00 mg

Maisstärke 24,00 mg

Magnesiumstearat 1,00 mg

Gesamtgewicht 225*00 mg

10-Chlor-llb-phenyl-6-oxo-2,3,7,llb-tetrahydrooxazolo[3,2-d]-[l,4]benzodiazepin-5(6H)-carbonsäureäthylester und Maisstärke werden vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Diese Mischung wird mit Dicalciumphosphat und der Hälfte des Magnesiumstearats vermengt, durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und gekörnt. Man leitet die Körner durch eine Zerkleinerungsmaschine und gibt den Rest des Magnesiumstearats zu. Das Gemisch wird vermengt und verpresst.

Beispiel D Suppositorien

Pro Suppositorium zu 1,3 g

10-Chlor-llb-phenyl-6-oxo-2,3,7»llbtetrahydrooxazolo[3,2-d][ 1, ^benzodiazepine (6H)-carbonsäurearylester 0,010 g

Kakaobutter, Schmelzpunkt 36-37° 1,245 g

Carnaubawachs 0,045 g

Kakaobutter und Carnaubawachs werden in einem mit einem Glasoder Stahleinsatz versehenen Gefäss geeigneter Grosse geschmolzen, gründlich vermischt und auf 45° abgekühlt,. Hierauf gibt man fein pulverisiertes 10-Chlor-llb-phenyl-6-oxo-2,3,7, llb-tetrahydrooxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-5(6H)-carbonsäur eäthyle st er zu und rührt bis zur vollständigen Verteilung.

109844/194-9

Das Gemisch wird in Formen für Suppositorien von je 1,3 g Gewicht gegossen. Nach dem Abkühlen v/erden die Suppositorien aus den Formen genommen und einzeln in V/achspapier oder Folie verpackt.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   ί(1/Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Benzodiazepinen der allgemeinen Formel

   Ϊ «⁶

   worin A eine -CHp- oder -C-Gruppe,Z -0- oder -N-

   (worin R,- für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl steht), R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkylmercapto oder niederes Alkoxy, R Wasserstoff, niederes Alkyl, [Cyclo-nieder-alkyl]-niederes Alkyl, nieder-Alkoxy-niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Aminoalkyl, Mono-nieder-alkylaminoniederes Alkyl oder Di-nieder-alkylamino-niederes Alkyl, R-. die Gruppe COO-nieder-Alkyl, Y eine gegebenenfalls durch Ru substituierte Di- oder Trimethylengruppe (wobei Rj, für niederes Alkyl oder -CH„X steht, worin X Chlor, Brom, niederes Alkoxy, nieder-Alkoxyniederes Alkyl oder Di-nieder-alkylamino bedeutet) und R₁- Wasserstoff, niederes Alkyl, Pyridyl, Phenyl oder durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl bedeuten,

   dadurch gekennzeichnet, dass man

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   109844M949

   Sto

   N-- A- CH-NH- Υ— Ζ— Η

   C=O

   worin FL, Rp, R_, R₁-, A, Y und Z die eingangs

   erwähnte Bedeutung besitzen,

   cyclisiert und, falls eine Verbindung der Formel I erhalten wurde, worin Z für NH steht und die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z für φ> steht, (wobei Rtniederes Alkyl oder Acyl bedeutet) beabsichtigt ist, besagte -NH-Gruppe alkyliert oder acyliert oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rp von Wasserstoff verschieden ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel -

   I-A

   worin R₁, R.,, R_n-, A, Y und Z die eingangs 13 5

   erwähnte Bedeutung besitzen,
   N-substituiert oder
   c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   1Θ9844Π949

   - aar-

   3/

   I-B

   worin R,, FU, R-,, R^ und A die eingangserwähnte Bedeutung besitzen und R'^ Wasserstoff, niederes Alkyl oder CH₂X (wobei X die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt) bedeutet,

   ein 4,5-ungesättigtes 1,4-Benzodiazepin der allgemeinen Formel

   III

   worin R₁ , R„, R.,, R,- und A die eingangs erwähnte ·

   1. cL y j

   Bedeutung besitzen,

   in Gegenwart eines sauren Mittels mit einem Epoxid der allgemeinen Formel

   CH,

   CH

   •R'

   IV

   worin R'h obige Bedeutung besitzt, zur Reaktion bringt und
   d) falls ein Gemisch von epimeren Verbindungen der Formel I

   109844/1949.

   erhalten wurde, dieses Gemisch erwUnschtenfalls in seine Komponenten auftrennt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II als Atisgangsprodukt verwendet oder eine Verbindung der Formel I-A durch niederes Hydroxyalkyl, nieder-Alkoxy-niederes Alkyl, niederes Aminoalkyl, Mono-nieder-alkylamino-niederes Alkyl odor Di-niederalkylamino-nlederes Alkyl N-substituiert oder eine Verbindung der Formel III in Gegenwart eines sauren Mittels mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt.

   3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z -0- 1st.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl ist.

   5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R, Wasserstoff oder bezüglich der _j2 Gruppe in Parastellung mit dem Benzolring verknüpftes Halogen, R_? Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Hydroxyalkyl, Y eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder Chlormethyl substituierte Di- oder Trimethylengruppe und R,- Phenyl oder in Orthostellung durch Halogen substituiertes Phenyl bedeuten.

   6. Verfahren nach Anspruch 5*dadurch gekennzeichnet, dass R, Chlor, R₂ Wasserstoff, Methyl oder ß-Hydroxyäthyl, Y eine gegebenenfalls durch Methyl oder Chlormethyl substituierte Dime thy lengruppe und Rj- Phenyl oder o-Fluorphenyl bedeuten.

   • 7· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-l,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-2H-l_i4-benzo-

   109844/1949

   diazepin-j^carbonsäureäthylester mit Aethylenoxid zu lO-Chlor-llb-phenyl-o-oxo^j^Tillb-tetraiiydrooxazolo-[3*2-d]{l,4]benzodiazepin-5(6H)-carbonsäureäthylester umsetzt.

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   .8. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein' tricyclisches Benzodiazepin der in Anspruch 1 definierten Formel I als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern und/oder Exzipientien vermischt.

   9· Präparate mit sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften, enthaltend ein tricyclisches; Benzodiazepin der in Anspruch 1 definierten Formel I und. einen Träger.

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   IS

   10. Tricyelisehe Benzodiazepine der allgemeinen Formel

   R^,
   durch

   ₆ worin A eine -CHp- oder -C-Gruppe, Z -0- oder -N-

   (worin R/- für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl steht), R₁ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Tr i fluorine thy 1, niederes Alkyl, niederes Alkylmercapto oder niederes Alkoxy, R Wasserstoff, niederes Alkyl., [Cyclo-nieder-alkyl]-niederes Alkyl, nieder-Alkoxy-niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Aminoalkyl, Mono-nieder-alkylaminoniederes Alkyl oder Di-nieder-alkylamlno-niederes Alkyl, die Gruppe COO-nieder-Alkyl, Y eine gegebenenfalls

   j, substituierte Di- oder Trimethylengruppe (wobei R₂, für niederes Alkyl oder -CHpX steht, worin X Chlor, Brom, niederes Alkoxy, nieder-Alkoxyniederes Alkyl oder Di-nieder-alkylamino bedeutet) und R Wasserstoff, niederes Alkyl, Pyridyl, Phenyl oder durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl bedeuten.

   11. Verbindungen gemäss Anspruch 10, worin Z -0- ist.

   12. Verbindungen gemäss Anspruch 11, worin R-, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl ist.

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   1J>. Verbindungen gemäss Anspruch 12, worin R, V/asser-

   R
   stoff oder bezüglich der *2 Gruppe in p-Stellung mit dem Benzolring verknüpftes Halogen, R„ Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Hydroxyalkyl, Y eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder Chlormethyl substituierte Dioder Tr!methylengruppe und Rj- Phenyl oder in o-Stellung durch Halogen substituiertes Phenyl bedeuten.

   14. Verbindungen gemäss Anspruch 13, worin R, Chlor, R_ Wasserstoff, Methyl oder β-Hydroxyäthyl, Y eine ge-

   fe gebenenfalls durch Methyl oder Chlormethyl substituierte Dimethylengruppe und R,- Phenyl oder o-Pluorphenyl bedeuten.

   15. 10-Chlor-llb-phenyl-6-oxo-2,3,7,llb-tetrahydrooxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin-5(6H)-carbonsäureäthylester.