DE2116222A1 - Derivate von 2,3,4,5-Tetrahydrobenz eckige Klammer auf eckige Klammer zu -1,4-oxazepinen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Anmelderin:

Les Laboratoires S.M.B. Anciens Etablissements J» Muelberger & R. Bandier 26-28, Rue de la Pastorale Molenbeek-Sainfc-Jean, Belgien

Stuttgart, den 31 P 2294 S/kg

März 1971

Derivate von 2,3,4,5-Tetrahydrobenz /Γ^-1,4- · oxapepinen und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate von 1,4-Benzoxazepinen, deren durch Addition organischer oder anorganischer Säuren gewonnene Salze sowie auf die Herstellung dieser neuen Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind substituierte Derivate von 2,3,4,5-Tetrahydrobenz/?7-1,4-oxazepinen der allgemeinen Formel

(D

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in der

A einen aromatischen Kein, der gegebenenfalls ein

oder mehrere» gleiche oder verschiedene Substituenten aufweist,

Rp Wasserstoff, einen niederen, linearen oder nichtlinearen Alkylrest oder einen in der Alkylkette verzweigten oder nichtverzweigten Aralkylrest,

R^₁ R^, R₁- und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, substituierten oder nichtsubstituierten niederen Alkylrest, einen linearen oder verzweigten niederen Alkenylrest, einen linearen oder verzweigten niederen Alkinylrest, einen substituierten oder nichtsubstituierten Arylrest oder einen in der Alkylkette verzweigten oder nichtverzweigten und am aromatischen Kern substituierten oder nichtsubstituierten Aralkyl-, Aryloxyalkyl- oder Arylthioalkylrest, und

Ry. und R„, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, substituierten oder nichtsubstituierten niederen Alkylrest, einen linearen oder verzweigten niederen Alkenylrest, einen linearen oder verzweigten niederen Alkinylrest, einen substituierten oder nichtsubstituierten Arylrest außer Phenyl, substituiertes oder nichtsubstituiertes Phenyl, sofern wenigstens einer der Reste Rp bis Rg von Wasserstoff verschieden und/oder der aromatische Kern A wenigstens zweifach substituiert ist, oder einen in der Alkylkette verzweigten oder nichtverzweigten und am aromatischen Kern substituierten oder nichtsubstituierten Aralkyl-, Aryloxyalkyl- oder Arylthioalkylrest bedeuten rand R^ und/oder Rr, außerdem

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ein Pyridyl- oder Pyrimidylrest sein können, der unmittelbar oder unter Zwischenschaltung einer 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylkette an das sich in der ^-Stellung des Ringes "befindende Kohlenstoffatom gebunden ist, und endlich

R, und Hr eine alkylierte cyclische Kette mit 5»6 oder 7 Kohlenstoffatomen bilden können, sowie die durch Addition organischer oder anorganischer Säuren gewonnenen ,Salze·

Wenn R^., R,, R^, R₅, Rg und Bn am aromatischen Kern substituierte Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl- oder Arylthioalkylreste sind, können die Substituenten am aromatischen Kern, die gleich oder verschieden sein können, lineare oder nichtlineare niedere Alkylreste, lineare oder nichtlineare Alkoxyre3te, Halogenatome oder primäre, sekundäre oder tertiäre aliphatisch^ oder aromatische Aminoreste sein oder auch von der Hydroxylgruppe, der Nitrogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Arylamidogruppe oder einer Aralkylamidogruppe gebildet werden.

Wenn R^, R,, R^, R₁-, Rg und R₁₇ ein- oder mehrfach substituierte niedere Alkylreste sind, können die Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, eine Hydroxyl-, Amino- oder lineare oder nichtlineare niedere Alkoxygruppe sein·

Die Erfindung hat auch die Salze dieser neuen Verbindungen zum Gegenstand, die durch die Addition pharmazeutisch brauchbarer Säuren entstehen, beispielsweise

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der· Chlor- und Bromwasserst off säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie organischer Säuren, wie Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Essigsäure, Salizylsäure, Zitronensäure, Benzoesäure,β -Naphthylameisensäure (acide ß-naphtoique) und Adipinsäureβ

In der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) ist A ein aromatischer Kern, der ein oder mehrere der nachstehend aufgeführten Substituenten aufweisen kann, nämlich verzweigte oder nichtverzweigte niedere Alkylreste, verzweigte oder nichtverzweigte niedere Alkenylreste, verzweigte oder nichtverzweigte niedere Alkinylreste, verzweigte oder nichtverzweigte niedere Alkoxylreste, verzweigte oder nichtverzweigte niedere Alkylthioreste, Halogenatome, ein- oder mehrfach halogensubstituierte Alkylreste, wie beispielsweise den Chlormethyl- oder Trifluormethylrest, substituierte oder nichtsubstituierte Arylreste, substituierte oder nichtsubstituierte Aryloxyreste, substituierte oder nichtsubstituierte Aralkoxyreste, substituierte oder nichtsubstituierte Aralkylfceste, primäre, sekundäre oder tertiäre aliphatisch^ oder aromatische Amingruppen, die Nitrogruppe sowie Alkylamido- und Arylamidoreste·

Der Ausdruck "aromatischer Kern", wie er vorstehend verwendet worden ist, bezeichnet nicht nur den Benzolkern, sondern auch dessen kondensierte polycyclische Homologe, wie beispielsweise den Naphthalenkern, und auch heterocyclische Kerne sowie heterocyclische polycyclische Kondensate, wie beispielsweise Furan, Chinolin, Isochinolin und Indol.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze können ein oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen und aus diesem Grunde in mehreren stereoisomeren Formen oder Mischungen solcher stereoisomeren Formen existieren, die gleichfalls zur Erfindung gehören·

Die neuen Derivate sind als therapeutische Mittel verwendbar, und zwar entweder allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, die gleich- oder andersartige Wirkungen haben·

Wie bereits erwähnt, sind Gegenstand der Erfindung auch Verfahren zur Herstellung der neuen Derivate. Gemäß einem solchen Verfahren werden substituierte . Derivate der allgemeinen Formel (I), in der R„ ein Wasserstoffatom ist, A, R^, R^, R^, R,- und Rg die oben angegebenen Bedeutungen ha^en und R2 entweder ein V/asserstoffatom oder aber eine der bereits genannten Reste ist, dadurch hergestellt, daß im ersten Fall ein Derivat der allgemeinen Formel

(II)

in der R,., R,, R^, R₁-, Rg und A die oben angegebene Bedeutung haben, oder im zv/eiten Fall ein Derivat der allgemeinen Formel

(III)

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in der R. bia Rg und A wiederum die oben angegebene Bedeutung haben und Z ^ ein ein- oder mehratomiges Anion ist, wie beispielsweise ein Halogenid, Sulfat oder Phosphat, reduziert wird· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind in einer luxemburgischen Patentanmeldung der Patentinhaberin vom 12· Januar 1970 beschrieben,

^ Das cyclische Imin kann beispielsweise katalytisch

in Gegenwart eines Edelmetalles als Katalysator, wie beispielsweise Platin, oder durch Reduktionsmittel wie Lithium- und Aluminiumhydrid sowie die Borhydride von Alkalimetallen, wie beispielsweise llatriumborhydrid.

Die Reaktion wird in einem unter den verwendeten Arbeitsbedingungen im wesentlichen neutralen Lösungs- oder Verdünnungsmittel ausgeführt, wie beispielsweise in Wasser, niederer Alkohole wie Methanol, Äthanol oder einer Mischung von Wasser und Alkohol, ausgenommen bei der Verwendung von Lithium- und Aluminiumhydrid, wo ein Äther verwendet wird, wie beispielsweise Äthyläther, r und Tetrahydrofuran. Das Lösungs- oder Verdünnungsmittel wird gewöhnlich durch die Zugabe eines Alkalimetallhydroxyds oder -alkoxyds alkalisch gemacht· Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen -10° und +80⁰C durchgeführt. Bei allen Reduktionen wird das Reduktionsmittel in einem leichten Überschuß gegenüber der äquivalenten Menge der zu reduzierenden Verbindung eingesetzt« Der Überschuß an Reduktionsmittel

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wird anschließend zerstört und es wird die Verbindung der allgemeinen Formel (III) auf übliche Weise freigesetzt und isoliert·

Die vorliegende Erfindung hat weiterhin ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zum Gegenstand, bei der A, R-, EU, R^, Er, Rg und R„ die bereits angegebenen Bedeutungen haben und Hp wie ebenfalls bereits angegeben ein Alkyl- oder Aralkylrest ist. Bei diesem Verfahren wird ein Derivat der allgemeinen Formel (I), bei dem Rp ein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung des Typs RpZ umgesetzt, in der R~ der bereits oben definierte Alkyl- oder Aralkylrest und Z ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod, ein Alkansulfonyloxy-, ein Arylsulfonyloxy- oder ein Schwefelsäurerest ist. Die den Rest Rp aufweisende Verbindung ist vorteilhaft ein Alkyl- oder Aralkylhalogenid, beispielsweise ein Jodid, Broiaid oder Chlorid, oder eine andere Verbindung, wie ein Alkyl- oder Aralkylsulfonat oder -sulfat.

Die Reaktion wird vorteilhaft in einem im wesentlichen •unter den verwendeten Arbeitsbedingungen neutralen Lösungs- oder Verbindungsmittel durchgeführt, wie beispielsweise in einem Ätheroxid, einem niederen Alkohol, einem niederen aliphatischen Nitril, einem Kohlenwasserstoff oder deren Mischungen·

Bei gewissen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Reaktion in Lösung in der Reaktionsverbindung stattfinden, wenn diese Verbindung

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flüssig ist· Sie übernimmt dann die Rolle des Lösungsmittels. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur oder einer die Umgebungstemperatur überschreitenden Temperatur ausgeführt, beispielsweise zwischen 10⁰C und der Siedetemperatur des Lösungsoder Verdünnungsmittels. Das Molverhältnis der reagierenden Verbindung zum Derivat nach der allgemeinen Formel (I) ist in jedem Fall größer als 1.

Das Produkt der allgemeinen Formel (I) wird durch Filtrieren, Dekantieren oder Verdampfen des LÖsungs- oder Verdünnungsmittels isoliert·

Nach einer anderen Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Amin der Formel

R,

5 "4

o-J.

I I

^E6 ^H3

C-NH,

(IV)

die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Keton der Formel

in der R, bis

- CO-

(V)

in der R und Rr₇ die bereits genannte Bedeutung haben, umgesetzt, um ein Imin oder eine Schiffsche Base der Formel

O^ ββ

(VI)

^r χ

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zu bilden, in der A, R,», R, bis Rg und R„ die bereits angegebene Bedeutung haben. In dem Fall, daß R„ ein Wasserstoffatom ist, ist die Verbindung nach Formel (V) ein Aldehyd.

Die Zwischenverbindung (VI) wird anschließend cyclisiert und es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) isoliert, bei der Rp Wasserstoff ist.

Die Kondensation des Amins der Formel (IV) mit dem Keton , bei der das Aldehyd der Formel (V) durch einfache Mischung der umzusetzenden Stoffe erzeugt wird, findet in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines Verdünnungsmittels statt, das bei den verwendeten Arbeitsbedingungen im wesentlichen neutral ist, beispielsweise in einem niederen Alkohol oder einem Kohlenwasserstoff. Die Reaktion kann beschleunigt oder vollständiger ausgeführt werden, indem dem Reaktionsmilieu ein Deshydratationsmittel hinzugefügt oder das bei der Reaktion freigesetzte Wasser durch azeotropische Destillation mit einem Teil des Lösungsoder Verdünnungsmittels eliminiert wird, wenn diese Mittel dazu geeignet sind.

Die Verbindung der Formel (VI) wird gewöhnlich nicht isoliert, sondern mit Hilfe eines sauren Kondensationsmittels cyclisiert·

Die Reaktion wird vorteilhaft in der Weise durchgeführt, daß das Amin mit einem leichten Überschuß des Ketons oder des Aldehyds auf eine Temperatur zwischen 10 und 150°^c gebracht wird. Daa Molekularverhältnis des Garbonylderivats und des Amins ist mindestens gleich 1·

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Anschließend wird das saure Kondensationsmittel, bei dem es sich beispielsweise bsi Salzsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäuren, Phosphorsäure oder deren wässrige Lösungen oder Lösungen in anderen geeigneten Lösungsmitteln handeln kann, mit sehr großem Überschuß hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird während einiger Minuten bis mehreren Stunden auf einer Temperatur zwischen 10° und 150⁰C gehalten·

Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) scheidet sich in manchen Fällen beim Abkühlen der Reaktionsiaischung in Form eines kristallinen Salzes ab_t das durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt werden kann. Findet eine solche Abscheidung nicht; statt, wird der pH-Wert auf über 8 angehoben, beispielsweise durch Zugabe eines Alkalihydroxida, und es wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form eiser Base mit Hilfe eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie beispielsweise einem Ätheroxid, einem Kohlenwasserstoff oder einem Halogenderivat eines Kohlenwasserstoffes extrahiert. Anschließend wird das Extraktions-Lösungsmittel verdampft und man erhält das Derivat der allgemeinen Formel (I)·

Als Variante können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen A, R^, iU, R^, R^, R_& und ^K„ die bereits angegebene Bedeutung haben und Rp ein Methylrest ist, durch reduzierende Alkylierung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der Rp ein Wasserstoff ist, mit Hilfe von Formaldehyd erzeugt

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■werden. Da das Reduktionsmittel Ameisensäure ist, ist das Verfahren als Eschweiler-Clarke-Verfahren bekannt und in "Organic Reactions¹¹ Band V, Seite 301, 4,Auflage (i960) beschrieben. Das Reduktionsmittel kann ebenfalls von Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators gebildet werden·

Die Reaktion wird dann in einem unter den gewählten Arbeitsbedingungen im wesentlichen neutralen Lösungsoder Verdünnungsmittel geführt, beispielsweise in niederen Alkoholen, V/asser oder deren Mischungen.

Der Hydrierungskatalysator kann beispielsweise ein vorreduziertes Edelmetallsalz sein, wie beispielsweise Platinoxid, Palladiumchlorid oder, mit besonderem Vorteil, Raney-Nickel. Die Reaktion wird bei einer Temperatur geführt, die nahe der Umgebungstemperatur ist, und beispielsweise zwischen 10 und 100°0 liegt. Die angewendet
Atmosphärendruck und 8 at·

100°0 liegt. Die angewendeten Drücke liegen zwischen

Das Formaldehyd wird in bezug auf das Derivat der allgemeinen Formel (I) in sehr großem Überschuß eingesetzt, beispielsweise mit dem 5~ bis 50-fachen des stöchiometrischen Verhältnisses.

Die Hydrierungsreaktion wird abgebrochen, wenn das theoretische Volumen an Wasserstoff absorbiert worden ist. Der Katalysator wird abgetrennt und dann wird auch das .Erzeugnis der allgemeinen Formel (I) durch die bereits beschriebenen Verfahren von der flüssigen Phase getrennt.

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Die Salze der Verbindungen nach der aligemeinen Formel (I) können ausgehend von den entsprechenden freien Basen erhalten werden, indem eine Lösung dieser Base in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in einem iitheroxid, einem niederen Alkohol, einem aliphatischen Nitril, Wasser oder Mischungen dieser Lösungsmittel, mit der Lösung einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt wird. Die Säure wird im stöchiometrischen Verhältnis oder im Überschuß hinzugefügt· Das gewünschte Salz wird durch Filtrieren, dekantieren oder Verdampfen des Reaktionsmittels isoliert·

Die erfindungsgemäßen Produkte können nach geeigneten Verfahren gereinigt werden, wie beispielsweise fraktionierte Destillation, Kristallisation, Verteilung im Gegenstrom und Absorption·

Anschließend wird eine Anzahl von Beispielen der Herstellung von Stoffen nach der Erfindung gegeben.

Beispiel 1

Chlorhydrat von 5-(5,4-Dimethylphenoxymethyl)-2,3,^-,5-tetrahydro-8-methoxy-3-methyl~benz-/f7-1»4~ oxazepin Zu einer Lösung von 14 Teilen des Chlorhydrats von 5-(3 »4-Dimethylphenoxymethyl)-2,3-dihydro-8-methoxy-3-methyl-benz-/|7-1,4-oxazepin in 100 Teilen Methanol und $2 Teilen einer η-Lösung von Natriummethylat in Methanol werden im Verlauf von 0,5 Stunden 7,5 Teile Natriumtetrahydroborat hinzugefügt· Die Temperatur des

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ReaktionsEiediums wird unter 10°C gehalten. Die Losung wird anschließend 0,5 Stunden bei Umgebungstemperatur belassen und anschließend mit 20 Teilen Wasser aufgefüllt. Danach wird die Lösung während 0,5 Stunden zum Kochen gebracht. Das Methanol wird dann unter Vakuum verdampft, der Verdampfungsrückstand in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Zum Ätherextrakt wird nach dem Yiaschen und Trocknen ein Überschuß von wasserfreier Salzsäure hinzugegeben· Das sich bildende feste Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und ergibt nach der Kristallisierung in Acetonitril 9,2 Teile des Chlorhydrats von 5-(3»4-dimethylphenoxymethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-3-methyl-benz/?7-1,.4-oxazepin in Form farbloser Kristalle. Schmelzpunkt: 210 - 212⁰O (Übergang in den polymorphen Zustand bei 206°C). Molekulargewicht für G₂₀H₂₆O,NCl berechnet: 363»9» mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 367,4« Gesamtstickstoff berechnet: 3,85%, gefunden: 3,78%.

In der gleichen V/eise wurden als weitere Beispiele noch

die folgenden Produkte erzeugt:

Chlorhydrat von 5-(3»4-Dimethoxybenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-

6,8-dimethoxy-3-methyl-benz-/f7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 203 - 2O5°C (Isopropanol).

Molekulargewicht für O₂^H₂₈O₁-NCl berechnet: 409,9» mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 415,3·

Gesamtstickstoff berechnet: 3,42%, gefunden: 3,42%.

Chlorhydrat von 2,3,4,5-Tetrahydro-8-methoxy-3-laethyl-5-

phenyl-benz/?7-1»4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 228 - 230⁰C (Isopropanol) Molekulargewicht für C^₁Ji₂₀O₂NCl berechnet: 305,8, mit

Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 311,2· Gesamtstickstoff berechnet: 4,58%, gefunden: 4,51%·

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Chlorhydrat von 5-l0Obutyl-2,3»4,5-tetrahydro-8-methoxy--

3-niethyl-benz/?7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 195 - 196°C (Isopropanol) Molekulargewicht für C^ C-H₂₄O₂NCl berechnet: 285,8, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 285»9·

Gesamtstickstoff berechnet: 4,9050, gefunden: 4,855».

Chlorhydrat von 5-(p-Chlorphenoxymethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-

8-methoxy-3-methyl-benz/?7-1»4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt mit Zersetzung: 228-23O°C (Isopropanol), Molekulargewicht für C^gH^O-JIClo berechnet: 370»3» mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 373»°· Gesamtstickstoff berechnet: 5,78%, gefunden:

3,73%.

Chlorhydrat von 5-n-Butyl-6,8-diäthoxy-2,3,4,5-tetrahydro-

2,3-dimethyl-benz/?7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 155-157°C (Isopropanol) Molekulargewicht für CjQH₅₂O₅NCl berechnet: 357,9, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 362,4.

Gesamtstickstoff berechnet: 3,91%, gefunden: 3,92%.

Chlorhydrat von 5-Benzyl-3-äthyl-2,3,4,5-tetΓahydΓO-6,8-

dimethoxy-benz/?7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 198-201°C (Isopropanol) Molekulargewicht für C₂₀H₂₆O₅NCl berechnet: 363,9, mit

Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 364,4.

Gesamtstickstoff berechnet: 3,85%, gefunden: 3,86%.

Chiorhydrat von 5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-

7,8-dimethoxy-3-methyl-benz/?7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 219-221°C (Isopropanol) Molekulargewicht für C₂₁H₂₈O₅NCl berechnet: 409,9, mit

Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 410,5· Gesamtstickstoff berechnet! 3,42%, gefunden: 3,42%.

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Chlorhydrat von 2,3,4,5-Tetrahydro-5-isobutyl-8~methoxy-

3 _t4-dimethyl-benz/r7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 175-178⁰C (Äthylacetat)

Molekulargewicht für C₁₆H₂₆O₂NCl berechnet: 299,8, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 299»4.

Gesamtstickstoff berechnet: 4,67$, gefunden: 4,65%·

Chlorhydrat von 5-(3,4-Dimethoxybenzyl)~2,3,4,5-tetrahydro-

8-methoxy-3-methyl-benz/f/-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle,. Schmelzpunkt: 180-184⁰C (Acetonitril) Molekulargewicht für C₂₀H₂₆O₄NCl₁IH₂O berechnet: 397,9, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 402,0·

Gesamtstickstoff berechnet: 3»52%» gefunden: 3»57%»

Chlorhydrat von 5-(4-Chlorophenäthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-

8-methoxy-3-methyl-benz/T7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 221-223°C (Acetonitril)

Molekulargewicht für 0.QH₂XO₂NCl₂ berechnet: 368,3,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 368,2.

Gesamtstickstoff berechnet: 3,8050, gefunden: 3,84%.

Chlorhydrat von 5-(3»^/<—DichlOrophenäthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-

8-methoxy-3-methyl-benz7?7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 212-213°C (Acetonitril)

Molekulargewicht für C_x.QH₂₂O₂NCl-. berechnet: 402,8,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 404,9·

Gesamtstickstoff berechnet: 3,48%, gefunden: 3,45%.

Chlorhydrat von 2,3,4,5-Tetrahydro-6,8-dimethoxy-3-npropyl-5-(P -p-tolyläthyl)-benz/?7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 185-187°C (Acetonitril)

Molekulargewicht für C₂,H^₂O,NC1 berechnet: 406,0,

mit Psrchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 407,3.

Gesamtstickstoff berechnet: 3-,45%, gefunden: 3,39%.

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Chlorhydrat von 2,3,4,5-^Tetrahydro-6,8-dimethoxy-3-me thyl-5-n-propyl-benz/?7*-1 , 4-oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 227°C (Acetonitril) Molekulargewicht für C,.,-H₂Z₁PxNCl berechnet: 301,8,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 303,4.

Gesamtstickstoff berechnet: 4,64%, gefunden: 4,64%.

Chlorhydrat von 5-(4-Chlorbenzyl)-2,3,4,5-tetranydro-8-methoxy-3-methyl-benz/?7-1,4-oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 223-225°C (Äthanol) Molekulargewicht für C₁₈H₂₁O₂NGl₂ berechnet: 354,3,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 353,7· Chlorhydrat von 2,3,4, 5-Tetrahydro-8-methoxy-3-methyl-5-n~

pentyl-benz/i7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 162-164⁰C (Acetonitril)

Molekulargewicht für C₁₆H₂₆O₂IICl berechnet: 299,8,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 299,7·

Gesamtstickstoff berechnet: 4,67%, gefunden: 4,65%.

Chlorhydrat von 2-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-6,8-dimethoxy-

3-methyl-5-phenylthiomethyl-benz/r7-1,4-oxazepin ,

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 200-203°C (Isopropanol)

Molekulargewicht für C₂₁H₂₈O^NSCl berechnet: 410,0,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 406,7· Chlorhydrat von 2,3,4,5-Tetrahydro-6,8-dimethoxy-3-methyl-

5-n-pentyl-benz/?7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 210-211⁰C (Isopropanol)

Molekulargewicht für C₁₁₇H₂₈O^NCl berechnet: 329,9,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 330,4.

Gesamtstickstoff berechnet: 4,26%, gefunden: 4,25%.

Chlorhydrat von 5-(3»4-Dimethoxyphenäthyl)-2,3»4,5-tetra-

hydro-6,8-dimethoxy-3-methyl-benz/f7-1,4-oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 218°O (Acetonitril) Molekulargewicht für G₂₂H₅₀O₅NCl berechnet: 423,9»

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 425,5·

Geeamtatickstoff berechnet: 3,32%, gefunden» 3,30%.

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2176222 - 17 -

5-(4-Chlorbenzyl) -2,3,4,5-tetrahydrσ-8-me thoxy-2,3-dimethyl-benz/?7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 97°C (Petroläther) Molekulargewicht für Ö_/.gH₂202^Ni'-'' berechnet: 331,9» mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 335»9· Gesamtstickstoff berechnet: 4,22%, gefunden: 4,17%. Chlorhydrat von 5-(4-Chlor-3-methylphenoxymethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy~3-methyl-benz^?7-1»4-oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 212-215°C (Äthanol-Äther) Molekulargewicht für C^gi^O^NGlg berechnet: 384,3, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 390,8. GesamtStickstoff berechnet: 3»65%» gefunden: 3»63%· Chlorhydrat von 5-(2,4-Dichlorophenoxymethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-3-methyl-benz/?7-1,4-oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: Erstes Schmelzen bei 182°C, gefolgt von Kristallisation bei 185°C und zweitem Schmelzen bei 198-20O⁰C (Isopropanol)

Molekulargewicht für ^Gxs^H20°3^nC13 ^^erechnett ^°^%7t

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 406»6.

Gesamtstickstoff berechnet: 3»46%, gefunden: 3»5O%.

Chlorhydrat von 2,3,4,5-Tetrahydro-8-methoxy-5-(4-methoxy-

phenoxy-methyl)-3-methyl-benz/?7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 205-206⁰C (Äthanol) Molekulargewicht für C^gHg^O^NCl berechnet: 365»9»

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 369,0.

Gesamtstickstoff berechnet: 3',83#, gefunden: 3,79%.

Chlorhydrat von 5-(4~Chlorophenäthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-

8-methoxy-2,3-dimethyl-benz/?7-1»4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 2O1-2O3°C (Äthanol) Molekulargewicht für ^G20^H25°2^NC12 "°^{ΘΓΘΟηηΘΪί} 382,3,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 384,9·

Gesamtstickstoff berechnet: 3,66%, gefunden: 3,65%·

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Chlorhydrat von 5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,5,4,5,-tetrahydro-

8-methoxy-3-methyl-benz/?7-1,^zf— oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 235-237°C (Äthanol) Molekulargewicht für CyJgH₂₀O₂NCl₅ berechnet: 388,7,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 392,0.

Gesamtstickstoff berechnet: 3,60%, gefunden: 3»56%.

Chlorhydrat von 2,3,^/S5-Tetrahydro-8-methoxy-3-niethyl-5-(4-methyl-phenäthyl)-benz/?7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 171-174°C (Acetonitril)

Molekulargewicht für C₂₀H₂₆O₂NCl berechnet: 34-7,9»

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 348,5i

Gesamtstickstoff berechnet: 4,05%, gefunden: 3,98%.

Dichlorhydrat von 6,8-Diäthoxy-2,3»4,5-tetrahydro-3-methyl-5-(5-pyridylmethyl)-benz/?7-1»4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt:mit Versetzung: 200-215⁰C Übergang in den polymorphen Zustand bei 175 C (Acetonitril)

Schmelzpunkt des Monochlorhydrat: 218-220⁰C.

Molekulargewicht für ^G2o^H28°3^1T2^G12ⁱ1/2HgO berechnet:

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 423»3·

Chlorhydrat von 2,3,4,5-Tetrahydro-3»5»7,8-tetramethylbenz/f7-1»4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 249-250°C (Äthanol) Molekulargewicht für C₁₅K₂₀ONCl berechnet: 241,8,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 243,6.

Gesamtstickstoff berechnet: 5,79%, gefunden: 5,71%.

Chlorhydrat von 5-(3,4-Dichlorophenäthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-

5,7»8-trimethyl-benz/f7-1»4-oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 243-244°0 (Äthanol) Molekulargewicht für C₂₀H₂^ONCl₅ berechnet: 400,8,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 403,8·

Gesamtstickstoff berechnet: 3,5O#, gefunden: 3

109845/1927

Chlorhydrat von 5-(3,4-Dichlorophenäthyl)-2,3,4,5-

tetrahydro-8-methoxy-2,3-dimethyl-benz/T7-1,4-oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt:*208-210⁰C (Isopropanol)

Molekulargewicht für CgQB^OgNCl* ^Derecnneti 416,8,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 418,5·

Gesamt s tickst off berechnet: 3,36%, gefunden: 3»29%·

Chlorhydrat von 5-(3,4-Dichlorophenäthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-

8,9~dimethoxy-3-iaethyl-benz/r7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 179-181⁰C (Acetonitril)

Molekulargewicht für Cgg¹^⁰*¹*⁰¹* berechnet: 432,8,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 434,6.

Gesamtstickstoff berechnet: 3,24%, gefunden: 3»25%.

Chlorhydrat von 5-(3,4-Dichlorophenäthyl)-2-äthyl-2,3»4,5-

tetrahydro-8-methoxy-3-methyl-benz/?7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 195-197°O (Äthanol)

Molekulargewicht für °21^H26^O2^NC13 ^berechnet: 430,8,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 432,1«

Gesamtstickstoff berechnet: 3,25%, gefunden: 3£3 %·

Chlorhydrat von 2-Benzyl-5-(3,4-Dichlorophenäthyl)-2,3,4,5-

tetrahydro-8-methoxy-3-methyl-benz/?7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 188-192°C (Äthanol)

Molekulargewicht für C₂₆H₂₈O₂NCl₅ berechnet: 492,9,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 494,8.

Gesamtstickstoff berechnet: 2,84%, gefunden: 2,78%.

Chlorhydrat von 5-*(3»4-Dichlorophenäthyl)-2,3_l4,5-tetrahydro-

3,6,8-trimethyl-benz/r7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 235-237°O (Äthanol)

Molekulargewicht für ^C20^H24⁰¹ⁱ⁰¹3 ^l3erecnne*ⁱ ^00,8,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 404,5·

Gesamtstickstoff berechnet: 3,50%, gefunden: 3,49%.

1098A5/1927

Chlorhydrat von 7-Chlor-5-(3,4-dichlorophenäthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-2,3-dimethyl-benz/?7-1,4-ocazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 199-200⁰O (Äthanol) Molekulargewicht für C₂₀H₂₅O₂NCl^, berechnet: 451,2, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 456,6. Gesamtstsickstoff berechnet: 3,10%, gefunden: 3»Ο7%· Chlorhydrat von 5-(4-Chlorophenoxymethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-2,3-dimethyl-benz/^?7-1,4-oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 217-220°C (Isopropanol) Molekulargewicht für C₁QH₂₅O₅NCl₂ berechnet: 3*65%, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 3»58%. Chlorhydcat von 5-(3»4-Dimethoxyphenoxyiiiethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-6,8-dimethoxy-3-methyl-benz/f7-1,4-oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 136-138°C (Acetonitril) Molekulargewicht für C^HggOgNOl berechnet: 425,9» mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 428,8. Gesamtstickstoff berechnet: 3,29?6, gefunden: 3,28% Dichlorhydrat von 2,3,4,5-Tetrahydro-6,8-dimethoxy-3-methyl-5-(piperidinnpropyl)-benz/r7-1,4-oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 148-152°C Molekulargewicht für C₂₀H₅^O₅N₂Gl₂ berechnet: 421,4, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 422,9· Gesamtstickstoff berechnet: 6,68%, gefunden: 6,65%. Chlorhydrat von 2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-3,5-dimethyl-

benz/?7-1,4-oxazepin

— ο

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 230-232 C (Isopropanol)

Molekulargewicht für C₁₂H₁₈O₂NCl berechnet: 243,7,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 243,6.

Gesamtstickstoff berechnet: 5»75^» gefunden: 5»71%· Chlorhydrat von 2,3,4,5-tetrahydro-6,8-dimethoxy-3,5-dimethyl-benz/T7-1»4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 239°C &Isopropanol) Molekulargewicht für C₁₅H₂₀O₅NCl berechnet; 273_t8,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden» 273»1·

Gesamtstickstoff berechnet: 5»12%, gefunden: 5t

109845/1927 ·/·

2116221

Beispiel 2

Ghlorhydraij von 5K3»4-pimethoxyphenyl)-2,3t4,5-tetrahydrQ* 8-methoxy-3-methyl-benz/£|7~1,4-oxazepin Zu einer Lösung von 9_?4 Teilen Ghlorhydrat von 5-(3»4-dime thoxjrphenyl)-2,3-clihydro-8-me thoxy-3-me thyl-benz/f|[-1,4-oxazepin in 250 Teilen Äthanol werden während 0,5 Stunden 10 Teile Natriumtetrahydroborat hinzugefügt! während die Temperatur unter 10⁰O gehalten wird. Anschließend wird die Lösung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur ruhen gelassen und dann für 0,5 Stunden im Wasserbad zum Kochen gebracht· Das Äthanol wird unter Vakuum verdampft, wonach der in Wasser aufgenommene Verdampfungsrückstand mit Äther extrahiert wird. Nach dem Trocknen wird die Ätherphase mit trockener Salzsäure angesäuert. Der sich bildende Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und in Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 7»5 Teile des Chlorhydrats von 5-(3»4-Dimethoxyphenyl)-2,3»4,5-tetrahydro-8-methoxy-3~methyl-benz/f7-1i4-~oxazepin in Form farbloser Kristalle. Schmelzpunkt: 19O-193°G. Molekulargewicht für C^qH^O^NGI berechnet: 365,9» mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 373»1· Gesamtstickstoff berechnet: 3,83%, gefunden: 3,83%.

Beispiel 3

Chlorhydrat von 5-n-Hexyl-2,3»4»5-t;etrahydro-6,8-dimethoxy

3-methyl-benz/?7-1,4-oxazepin

Zu einer Lösung von 9»1 Teilen 5-n-Hexyl-2,3-dihydro-6,8-dimethoxy-3-methyl-benz/?7-1»^/*— oxazepin in 125 Teilen Methanol und 25 Teilen einer η-Lösung von Natriummethylat in Methanol werden während 0,5 Stunden 11,4 Teile Natriumtetrahydroborat hinzugefügt, während die Temperatur der

109845/1927

Reaktionsmischung niedriger als 10⁰G gehalten wird. Die Lösung wird anschließend während 2 Stunden bei Umgebungstemperatur belassen und dann für 0,5 Stunden zum Kochen gebracht. Das Methanol wird unter Vakuum verdampft, wonach der in Wasser aufgenommene Verdampfungsrückstand mit Äther extrahiert wird. Nach dem Trocknen wird die Ätherphase mit wasserfreier Salzsäure angesäuert. Es bildet sich ein Niederschlag, der durch Filtrieren abgetrennt und in Acetonitril umkristallisiert wird. Man erhält 6,7 Teile des Chlorhydrats von 5~n-Hexyl-2,3,4,5-tetrahydro-6,8-dimethoxy-3-methyl-benz/][7-1»4-oxazepin in Form farbloser Kristalle. Schmelzpunkt! 205°C. Molekulargewicht für G^qH^qO^NCI berechnet; 343,9» mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 347»6. Gesamtstickstoff berechnet: 4,07%, gefunden: 4,08%.

Gemäß der in dem vorstehenden Beispiel angegebenen Verfahrensweise wurden beispielsweise noch die folgenden Produkte hergestellt:

Ghlorhydrat von 2,3»4,5-Tetrahydro-5-isobutyl-6,8-dimethoxy-3-methyl-benz/?7-1»4-oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 228,5°G (Acetonitril) Molekulargewicht für G^H^O^NGl berechnet: 315»8, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 315*1· Gesamtstickstoff berechnet: 4,44%, gefunden: 4,39/^· Chlorhydrat von 2,3,4,5-Tetrahydro-3,8-dimethyl-5-n-propylbenz/£7-1»4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 238-239⁰C (Isopropanol) Molekulargewicht für C^H₂₂ONCl berechnet: 255,8, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 257»4. Gesamtstickstoff berechnet: 5»48%» gefunden» 5»39%.

109845/1927

Chlorhydrat von 5-(p-Benzyloxybenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-

6,8-dimethoxy-3-nethyl-benz/r7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt mit Zersetzung 195-198 C (Isopropanol) Molekulargewicht für CggH^gO^NCl berechnet: tyS"ζ* 0 , mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: V<i3-^Gesamtstickstoff ber.s 3.Q7%,gef.3,04%. Chlorhydrat von 5-Athoxymethyl-2,3,4,5-tetrahydro-6,8~ dimethoxy-3-methyl-benz/?7-1»4-oxaz ep in Farblose Kristalle* Schmelzpunkt: 191-193°C (Acetonitril) Molekulargewicht für G^JS₂IiP/^⁰¹ berechnet: 317,8, mit Per-: chlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 317»6. Gesamtstickstoff berechnet: 4-,4-1$, gefunden: 4,459». Chlorhydrat von 5-(3,4-Dichlorophenäthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-6, e-dimethoxy^-methyl-benz/IZ-i ,4-oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 206-208⁰C (Äthanol) Molekulargewicht für C₂₀H₂^O₅NCl₅ berechnet: 452,8, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 433»9· Gesamtstickatoff berechnet: 3,24%, gefunden: 3»12%. Chlorhydrat von 5-(3»^-Dichloroi)henäthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-3-propyl-benz/r7-1 ? 4-oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 191-193°C (Acetonitril) Molekulargewicht für C₂^H₂₆O₂NCl₅ berechnet: 430,8, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 432,2» Gesamtstickstoff berechnet: 3,2%, gefunden: 3»27%. Chlorhydrat von 5-(3^-DiChIorophenäthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-6,8-dimethoxy-2,3-dimethyl-benz/?7-1,4-oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 223-226⁰C (Isopropanol) Molekulargewicht für C₂^H₂₆O₅NCl₅ berechnet: 446,8, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 450,9· Gesamtstickstoff berechnet/ 3,14%, gefunden» 3

109845/1927

Chlorhydrat von 2,3,4,5-Tetrahydro--8-methoxy-3-methyl-5-propyl-benz/f7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 186-187°C (Acetonitril) Molekulargewicht für C^H₂₂O₂NCl berechnet: 27I₁S₁ mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 273»5· Gesamtstickstoff berechnet: 3» 15^i gefunden: 3»10%. Chlorhydrat von 2,3,4,6-Tetrahydro-8-methoxy-3-methyl-2-phenyl~5-n-propyl-benz/?7-1 *4-oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt(mit Zersetzung): 216-220⁰C (Acetonitril)Molekülargewicht für C₂₀H₂₆O₂NCl berechnet: 3^7»9» mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 347,0· Gesamtstickstoff berechnet: 4,03%, gefunden: 4,01%.

Chlorhydrat von 5-(4-Chlor-2-methylphenoxymethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-3-methyl-benz/?7-1,4-oxazepin Farbloee Kristalle, Schmelzpunkt: 17O-173°C (Acetonitril) Molekulargewicht für C^gH₂₅O₅HCl₂ berechnet: 384,3, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 384,9· Gesamtstickstoff berechnet: 3,65%, gefunden: 3*62%. Chlorhydrat von 2-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-3,5-dimethyl-benz/?7-1,4-oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 280-282°C (Acetonitril) Molekulargewicht für C^gH^OgNCl berechnet; 333,9, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 333,5· Gesamtstickstoff berechnet: 4,20%, gefunden 4,19%.

Beispiel 4

Chlorhydrat von 2,3,4,5-Tetrahydro-3,8-dimethyl-5-npropyl-benz/?7-1,4-oxazepin

Eine Mischung von 65 Teilen n-2-m-Methylphenöxy-imethyläthylhexanamid, 700 Teilen Benzol und 130 Teilen Phoephoroxychlorid wird während 24 Stunden unter Rückfluß

109845/1927

gehalten. Danach werden das Benzol und der Überschuß an Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck verdampft. Der Verdampfungsrückstand wird dann in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert· Der Chloroformextrakt wird eingedampft und ergibt 15 Teile eines flüssigen gelben Öles. Dieses ül wird in einer Lösung von 240 Teilen Methanol und 24 Teilen einer n-Lösung von Natriummethylat in Methanol gelöst und es wird diese so erhaltene Lösung gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 mit 15 Teilen Natriumtetrahydroborat behandelt. Nach der Kristallisation in Acetonitril erhält man 5»2 Teile des Chlorhydrats von 2,3,4,5-Tetrahydro-3,8-dimethyl-5-npentyl-benz/?7-1»4-oxazepin in Form farbloser Kristalle. Schmelzpunkt: 175-176°C. Molekulargewicht für C^gl^gONCl berechnet: 283,8, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 285,3· Gesamtstickstoff berechnet: 4,97%, gefunden: 4,94%.

Beispiel 5

Chlorhydrat von 5-P-^chl°rophenäthyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-3,4-dimethyl-benz/?7-1,4-oxazepin Zu einer Lösung von 12,3 Teilen 5-P-Cnlorophenäthyl-2,3-dihydro-8-methoxy-3,4-dimethyl-benz/f7-1,4-oxazepiniodid in 60 Teilen Methanol werden während 0,5 Stunden 5 Teile Natriumtetrahydroborat hinzugefügt. Währenddessen wird die Temperatur der Lösung auf etwa 5 0 gehalten. Anschließend wird die Lösung 0,5 Stunden bei Raumtemperatur in Ruhe gelassen und dann mit 12 Teilen einer 10?oigen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid versehen und während 0,5 Stunden auf Siedetemperatur gehalten. Das Methanol wird anschließend verdampft. Die zurückbleibende wässrige

' I

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211G222

Phase wird dann mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen und trocknen wird der Ätherphase im Überschuß wasserfreie Salzsäure hinzugefügt. Es bildet sich ein Niederschlag, der durch Filtrieren abgetrennt wird und nach der Kristallisation in einer Äthanol-Äther-Mischung 6,7 Teile des Ghlorhydrats von 5-p-Chlorophenäthyl-2,3»4,5 tetrahydro-8~methoxy-3»4-dimethyl-benz/?7-1,4- oxazepin in Form farbloser Kristalle ergibt» Schmelzpunkt: 193-195°^G (Übergang in den Polymorphoustand bei 175°C).

Molekulargewicht für Cgo¹^^¹⁰·¹^ ^feerecime1j! 382*3»

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 379»2.

Gesamtstickstoff berechnet: 3»66%, gefunden: 3,68%·

Gemäß dem vorstehenden Beispiel wurden auch noch die folgenden Erzeugnisse hergestellt:

5~n-Butyl-6 _s8-diäthoxy-2,3,4,5-tetrahydro-2,3,4-trimethyl-

benz/f7-1,4-oxazepinpicrat

Gelbe Kristalle, Schmelzpunkt: 155-156°C (Äthanol) Molekulargewicht für Gpo^o^iO^A- berechnet: 564,6,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 566,3·

Chlorhydrat von 2,3»4,5-tetrahydro-6,8-dimethoxy-3,4--dime thyl-5-n-propyl-benz/I7-:1»4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 109-112⁰O (Isopropanol)

Molekulargewicht für C₁₆H₂₆O₅NCl berechnet: 315»8,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 322,4.

Gesamtstickstoff berechnet: 4',37%, gefunden: 4,43%.

Chlorhydrat von 5-(3,4-Dichlorophenäthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-

8-methoxy-3,4-dimethyl-benz/f7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 180-182⁰C (Isopropanol^

Molekulargewicht für ^G20^H24^C)2^N0'^l'2 ^berecime'^bi 416,8,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 415»2.

Gesamtstickstoff berechnet: 3»36%, gefunden: 3»36%.

109845/1927

Chlorhydrat von 2,3,4,5-Tetrahydro-5-isobutyl-6,8-dimethoxy-3,4_Tdimethyl-benz/?7-1, 4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 160-163°C (Äthylacetat)

Molekulargewicht für C₁^H₂₈O₅NCl "berechnet: 329,9»

mit Perchlorat in wasserfreier, Essigsäure gefunden: 333*9·

Gesamtstickstoff berechnet: 4,25%, gefunden: 4,20%.

5-(4-Chlorophenoxymethyl)-2,3 »4,5-tetrahydro-8-methoxy-

3,4-dimethyl-benz/17-1* 4-oxazepin

Farblose Kristalle» Schmelzpunkt: 1O9,5-11O°C (Äthanol)

Molekulargewicht für C^qH^O^NGI berechnet: 347,9»

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 339,4·

Gesamtstickstoff berechnet: 3»32%, gefunden: 3 »36%.

Chlorhydrat von 5-(3,4-Dichlorophenäthyl)-2-äthyl-2,3»4,5-tetrahydro-8-methoxy-3,4-dimethyl-benz/?7-1,4-oxazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: -182-186⁰C Molekulargewicht für C₂₂H₂₈O₂IiCl₅ berechnet: 444,8,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 439»5·

Gesamtstickstoff berechnet: 3,15%» gefunden: 3»15?»·

Chlorhydrat von 2,3,4,5-Tetrahydro-6,8-dimethoxy-3»4,5-

trimethyl-benz/?7-1,4-exazepin

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 182-183°C (Acetonitril)

Molekulargewicht für C₁₂₁H₂₂O₅NCl berechnet: 287,8,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 288,8.

Beispiel 6

Chlorhydrat von 5-(3»4·-Dichlorophenäthyl)-2,3»4,5-tetrahydro-8-methoxy-2,3,4-trimethyl-benz/?7-1,4-oxazepin Zu einer Lösung von 7,9 Teilen 5~(3»4-Dichlorophenäthyl)-2,3-dihydro-8-methoxy-2,3-dimethyl-benz/?7-1,4-oxazepin in 145 Teilen Methanol werden 18 Teile einer Lösung von 35 Gew.% Methanal in Wasser hinzugefügt und es wird diese Mischung 28 Stunden bei Umgebungstemperatur belassen· Anschließend werden 15 Teile Raney-Nickel W5 hinzugegeben

109845/1927

und es wird bei Umgebungstemperatur unter einem Druck von 5 ^a"t hydriert. Wenn die Absorption von Wasserstoff aufhört, wird der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die getrocknete Ätherphase wird dann mit einem Überschuß an wasserfreier Salzsäure behandelt. Es fällt ein festes Produkt aus, das durch Filtrieren abgetrennt wird und nach der Kristallisierung in Äthylacetat 7,5 Teile des Ohlorhydrats von 5~(5i4-Dichlorophenäthyl)-2,5,4,5-*etrahydro-8-methoxy-2,5»^-trimethyl-benz/?7-1,4-oxazepin in Form farbloser Kristalle ergibt. Schmelzpunkt: 188-196°C. Molekulargewicht für C^H^O^NCl, berechnet: 450,8, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 4-54,0. Gesamtstickstoff berechnet: 5»25%, gefunden: 5,24%.

Gemäß dem Verfahren des vorhergehenden Beispieles wurden beispielsweise auch noch die folgenden Erzeugnisse hergestellt:

Ghlorhydrat von 2,5_i4,5-Tetrahyäro-5-isobutyl-8-methoxy-514-dimethyl-benz/?7-1»4-oxazepin

" Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 175-178⁰C (ohne Absenkung des Schmelzpunktes durch Mischen mit dem gleichen, nach dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellten Produkt).

Chlorhydrat von 2₁3,4,5-Tetrahydro-8-methoxy-^5i4-dimethyl-

5-(4-methylphenäthyl)-benz/?7-1,4-oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 195-196⁰C (Äthanol) Molekulargewicht für ^G21^H28°2^{NÖ1 berechnet:} 562,0,

mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 561,5·

Gesamtstickstoff berechnet: 5i86%, gefunden: 5,87%·

109845/ 1 927

5-(3»4-Dichlorophenäthyl)-2_t3,4,5-tetrahydro-6,8-dimethoxy-3,4-dimethyl-benz/f7-1,4-oxazepinpicrat Gelbe Kristalle, Schmelzpunktί 157°C (Benzol) Molekulargewicht für C^H^iMTCl,-,,CgH₅O₁JT₅ berechnet: 639,4, ¹^i* Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 645,1.

2,3,4,5-Tetrahydro-8-methoxy-3,4-dimethyl-5-n-pentylbenz/?7-1,4-oxazepinpicrat

Gelbe Kristalle, .Schmelzpunkts 124-125°0 (Äthanol) Molekulargewicht für C^₇H₂₇O₂N₁C₆H₅O₇N₅ berechnet: 506,5, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 510»0«

Beispiel 7

Chlorhydrat von 2,3»4,5-Tetrahydro-8-methoxy--3~Hiethyl~ 5-(4-methylphenäthyl)-benz/?7-1»4-oxazepin Eine Lösung von 18 Teilen 2,3-Dihydro-8-methoxy~3-methyl-5-(4-methylphenäthyl)-benz/?7-1,4-oxazepin in 15Ο Teilen Äthanol mit einem Gehalt an 10% V/asser wird mit 2 Teilen eines Katalysators versehen, der J>/o Palladium auf Aktivkohle enthält und gemäß dem Verfahren von R. Mozingo, in Org. Syntheses, Coll. Vol. Ill, 685 (1955) hergestellt worden ist. Danach wird die Lösung bei Umgebungstemperatur und unter einem Druck von 5 ^a"t während einer Nacht hydriert. Die Reaktion findet ihr Ende, wenn eine äquivalente Menge Wasserstoff absorbiert worden ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und es wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst. Nach dem Waschen und Trocknen wird die Ätherphase im Überschuß mit Salzsäure versehen. Es bildet sich ein Niederschlag,

10 9 8 4 5/1927

der nach dem Abfiltrieren und Kristallisieren in Acetonitril 14 Teile des Chlorhydrats von 2,3,4,5-Tetrahydro-8-methoxy-3-methyl-5-(4-methylphenäthyl)-benz/?7-1,4-oxazepin in Form farbloser Kristalle ergibt. Schmelzpunkt: 171-174⁰C (ohne Absenken des Schmelzpunktes durch eine Mischung mit dem gleichen, gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 gewonnenen Produkt).

Beispiel 8

Chlorhydrat von 2,3,4,5™Tetrahydro-8-methoxy-5-

(4-methoxyphenoxymethyl)-3-methyl-benz/?7-1,4-oxazepin

" Zu einer Lösung von 20" Teilen 2,3-Dihydro-8-methoxy-

5-(4-methQxyphenoxymethyl)-3-methyl-benz/?7-1,4-oxazepin in 120 Teilen wasserfreier Essigsäure wird eine Suspension von 0,7 Teilen vorreduzierten Platinoxids in 60 Teilen wasserfreier Essigsäure hinzugefügt. Die Mischung wird unter einem Druck von 5 at bei Umgebungstemperatur hydriert. Die Absorption von Wasserstoff endet nach 12 Minuten, wenn die theoretische Menge absorbiert worden ist« Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und die Essigsäure im Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die Wasserphase

f wird dann mit Äther extrahiert. Nach dem V/aschen und Trocknen wird zu der Ätherphase im Überschuß wasserfreie Salzsäure hinzugegeben und es wird der sich bildende Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt. Das Kristallisieren dieses Niederschlages in Äthanol ergibt 15 Teile des Chlorhydrats von 2,3,4,5-Tetrahydro-8-methoxy-5-(4-methoxyphenoxymethyl)-3-methyl-benz/I7-1,4-oxazepin in Form farbloser Kristalle. Schmelzpunkt: 205-207⁰G (ohne Absenken der Schmelztemperatur durch Mischen mit dem gleichen, nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellten Produkt).

109845/1927

Genäß dem Verfahren nach dem vorstehenden Beispiel wurde auch noch die folgende Verbindung hergestellt: Chlorhydrat von 5-(2»4-^Dichlorophenoxymethyl)-2,3»^/*-i5-tetrahydro-8-methoxy-3-methyl-benz/r7-1,4—oxazepin Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: Erste Schmelzung bei 184°C und zweite Schmelzung bei 198-2OO°C (ohne Absenken der Schmelzpunkte durch Mischen mit dem gleichen, nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellten Produkt).

Beispiel 9

Chlorhydrat von 5-(3»4—Dichlorophenäthyl)-2_t3»^-,5-'be"trahydro-3,4,6,8-tetramethyl-benz/r7-1i^— oxasepin Eine Lösung von 18 Teilen 5-(3>4--Dichlorophenäthyl)-2,3i^-»5-'t^e'b^rahydro-3i6,8-trimethyl-benz/f7-1,4—oxazepin in 13 Teilen 90%iger Ameisensäure und 9» ^ Teile einer Lösung von 35 Gew.% Methanal in Wasser werden in ein kochendes Wasserbad gebracht und darin noch 4 Stunden nach dem Ende einer Gasentwicklung belassen· Die abgekühlte Lösung wird mit 2 Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt und dann eingedampft· Der Rückstand wird mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Zur Ätherphase wird nach dem Waschen und Trocknen ein Überschuß an wasserfreier Salzsäure hinzugegeben. Der sich bildende Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und ergibt nach dem Kristallisieren in Acetonitril 12 Teile des Chlorhydrats 5-(3»^~ Dichlor ophenäthyl) -2,3 »4-₁ 5-te tr ahydr o-3,4,6,8-te trame thylbenz/?7-1,4—oxazepin in Form farbloser Kristalle· Schmelzpunkt: 197-2O2°C, Molekulargewicht für ^co^pfP^^G^ berechnet: 414,8, mit Perchlorat in wasserfreier Essigsäure gefunden: 416,5· Gesamtstickstoff berechnet: 3,38%, gefunden: 3,38%.

109845/ 1927

Die Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) zeigen eine auf die Muskeln gerichtete spasmolytische Wirkung. Diese Wirkung wurde durch Versuche unter Verwendung des Ileon der Ratte, das in einem geeigneten Milieu (Tyrode Lösung) am Leben gehalten wurde, nachgewiesen und untersucht. Es wird die Gegenwirkung der Substanzen gegen Kontraktionen gemessen, die durdh Carbachol und durch Histamin verursacht werden, und zwar nach der von Van Rossum beschriebenen Methode der kumulativen Kurven.

Die Toxizität wurde anhand von Mäusen bestimmt, indem die Letaldosis für 50/£ der Tiere (LD™) in einem Zeitraum von 24 Stunden nach der intraperitonealen Injektion verschiedener Dosen der Substanzen berechnet wurde (statistische Berechnung und Angabe der Resultate in mg der Substanz pro kg des Körpergewichtes),

Gewisse dieser synthetischen Substanzen haben eine bedeutende spasmolytische Wirkung, die größer oder gleich derjenigen ist von dem als Vergleichssubstanz gewählten Papaverin. Diese Tatsache ist um so interessanter, als die Toxizität allgemein geringer ist als diejenige von Papaverin unter den gleichen Bedingungen (siehe die folgende Tabelle I über die spasmolytische Wirkung und die Toxizität, das Kontraktionsmittel ist Carbachol) In der Therapie könnten diese Substanzen insbesondere als krampflösende Mittel für den Magen-Darm- und Harnkanal, die Gallenwege, bei Bronchialverengungen sowie bei Krampfzuständen der Coronar- oder Hirngefäße·

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Manche der synthetisierten Substanzen haben außerdem die Wirkung von Antihistaminika, die umso interessanter ist, als ihre Toxizität gering ist (siehe die folgende Tabelle II, bei der als Kontraktionsmittel Histamin verwendet worden ist).

Die synthetisierten Substanzen wurden auch noch weiteren Prüfungen unterzogen, wie beispielsweise der kataleptogenen Wirkung bei der Ratte. Zu diesem Zweck wird der Ratte eine Dosis von 40 mg/kg Körpergewicht intraperitoneal verabreicht und man beobachtet die Wirkungen, die nach einer halben Stunde und dann nach jeweils 5 Stunden eingetreten sind, indem jedes Mal das Tier in eine senkrechte Stellung gebracht wird, in dem ihre Hinterpfoten in geeigneter Höhe aufgestellt wurden. Eine Katalepsie liegt vor, wenn die Ratte diese Stellung länger als 35 Sekunden beibehält (alles,—oder-nichts-Entscheidung). Man beobachtet gleichfalls die Ptosispalpebralis und das Auftreten von Erregung szustanden. Gewisse Substanzen, insbesondere diejenigen nach den Beispielen 1, 4, 13, 23, 25, 28, 35, 39, und 44 haben eine Katalepsie sowie eine leichte bis mittlere Ptosis hervorgerufen, während andere, insbesondere diejenigen nach den Beispielen 16, 17» 22, 24 und 37 eine Erregung hervorgerufen haben. Diese Substanzen zeigen demnach pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem.

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109 B-A 5/ 19

BAD OFHQfNAL

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CII2-

(Fortsetzung Spasmolitische

CH2-^CcI .·..- ti Il "

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109845/

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O-0-C1.

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CH3 OCH OCH3 ■ 0CH3

H

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ΐ 367 + 450 i 20° + 450

BAD ORIGINAL

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H

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CH3

CH3

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16222

•

•

Erzeugnis nach Beispiel

TABELLE I

(Fortsetzung) Sp^smolitische Wirkung

Substituent in Stellung

5 6 7 8

,Spasmelitische LD

Wirkung per lcr⁵' M

50

CD CD OO

9 3

CH.

CH.

CH.

CH

CH

CBj-0

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CH

3-

.Cl

n-C.

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,-0-JZf.

S^₃

CH₃-

H OCH.

H OCH ■ - J

H OCH.

H OCH. ν 6

H ' H OCH.

H OCH.

1,2

0,3

+ .317

+

Papaverin

0,5	p. 450
0/8	non det.
.1,5	+ 53°
0,6	•\ + 300
1	+ 157

0 bezeichnet den CD

TABELLE II

Erzeugnis

Beispiel

ο to co

Papaverin

CH.

CH.

CH.

CH.

CH.

Wirkung als Spasmolytikum und Antihistarr.inikurn Wirkung als Spasmolytikum u.Antihistami- - nikum

Substituent in Stellung

CH₃

CH

CH.

Cl

β"

Cl

Cl-

OCH.

__J> perlO"⁵ M

H OCH.

H OCH.

0 bezeichnet den Phenyl

VfQffc H ·

H Pipe"ridinopropyl OCH H ' OCH H

0,95

0,7

1,1

0,1

0,4

■ >45O • +

£

> +

KJ KJ Ki

.- 38 -

Die vorliegende Erfindung hat- gleichfalls pharmazeutische Erzeugnisse zum Gegenstand, die als aktive Bestandteile ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, und zwar entweder allein oder mit anderen aktiven Substanzen gleicher oder anderer Wirkung und in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen träger. Die pharmazeutischen Erzeugnisse können entweder fest sein, wie nackte oder mit einer oder mehreren Schichten umhüllten tabletten, Kapseln, geleeartige Präparate, dispergierbare oder lösliche Pulver und Zäpfchen, sie können aber auch weich sein, wie Pomaden und Creias, oder flüssig, wie Suspensionen, Emulsionen, Sirups und zur parenteralen Verabreichung bestimmte Zubereitungen, einschließlich über den Bronchial- und Lungenweg, wie beispielsweise in Form eines Aerosols.

Die zur oralen Verwendung bestimmten festen Kompositionen können hergestellt v/erden, indem ein oder mehrere Substanzen nach der Erfindung beispielsweise mit Hilchzucker, Puderzucker, Stärke, Talkum oder mit Produkten gemischt werden, die dazu bestimmt sind, die T/irkung der Stoffe zu verzögern oder zu verlängern, wie beispielsweise Celluloseacetophtalat, Glycerylstearate und Ionenaustauscherherze.

Zur Herstellung von Zäpfchen können ein oder mehrere Substanzen nach der Erfindung beispielsweise in Kakaobutter öder eine andere geeignete Substanz eingebracht werden, wie beispielsweise die Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren.

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Pomaden und Grems können hergestellt werden, indem ein oder mehrere Substanzen nach der Erfindung beispielsweise in mineralische, pflanzliche, tierische oder sythetische Fette oder die eingebracht werden, und zwar entweder in Abwesenheit von Wasser oder aber im Gegenteil in Form von Emulsionen von Wasser in öl oder von Ül in V/asser.

Flüssige Kompositionen können beispielsweise dadurch hergestellt v/erden, daß entv/eder im Augenblick der Herstellung oder unmittelbar vor der Verabreichung ein oder mehrere Substanzen nach der Erfindung in destilliertem V/asser oder in anderen geeigneten hydroxylierten Flüssigkeiten wie Äthanol, Glycerin, gewisse Glycole oder Mischungen solcher Lösungsmittel oder geeigneten pharmazeutischen Ölen aufgelöst oder in Suspension oder Emulsion gebracht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können außerdem weitere Stoffe enthalten, deren Vorliegen als wünschenswert oder notwendig angesehen wird, wie beispielsweise Konservierungsmittel wie Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoate, eindickende Mittel und Emulsionsbildner wie cellulose Derivate und die Ester von Polyoxyäthylensorbitan, Süß- und Geschmacksstoffe wie Zucker, Saccharin, Sorbitol sowie natürliche und synthetische Essenzen, isotonisierende Mittel wie Natriumchlorid oder Puffer wie Natriumphosphate»

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Claims (1)

1. - 40 Patentansprüche

   oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten aufweist,

   Rp Y/asserstoff, einen niederen, linearen oder nichtlinearen Alkylrest oder einen in der Alkylkette verzweigten oder nichtverzweigten Aralkylrest,

   E-,, E^, Ej- und Eg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, substituierten oder nichtsubstituierten niederen Alkylrest, einen linearen oder verzweigten niederen Alkenylrest, einen linearen oder verzweigten niederen Aikinylrest, einen substituier

   ten oder nichtsubstituierten Arylrest oder einen in der Alkylkette verzweigten oder nichtverzweigten und am aromatischen Kern substituierten oder nichtsubstituierten Aralkyl-, Aryloxyalkyl- oder Arylthioalkylrest, und

   R_x, und Rr₇, die gleich oder verschieden sein können,

   jeweils Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, substituierten oder nichtsubstituierten niederen Alkylrest, einen linearen oder verzweigten niederen

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   BAD OFJGiNAL

   Alkenylrest, einen linearen räder verzweigten niederen Alkinylrest, einen substituierten oder nichtsubstituierten Arylrest außer Phenyl, substituiertes oder nichtsubstituiertes Phenyl, sofern wenigstens einer der Reste Rp bis R^- von Wasserstoff verschieden und/oder der aromatische Kern A wenigstens zweifach substituiert ist, oder einen in der Alkylkette verzweigten oder nichtverzweigten und am aromatischen Kern substi-

   tuierten oder nichtsubstituierten Aralkyl-, Aryloxyalky] oder Arylthioalkylrest bedeuten und' R,, und/oder Rr₇ außerdem ein Pyridyl- oder Pyrimidylrest sein können, der unmittelbar oder unter-Zwischenschaltung einer 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylkette an das sich in der 5-Stellung des Ringes befindende Kohlenstoffatom gebunden ist, und endlich

   R-, und Rj- ein alkylierte cyclische Kette mit 5» oder 7 Kohlenstoffatomen bilden können, sowie die durch Addition organischer oder anorganischer Säuren gewonnenen Salze»

   2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dann, wenn R^, R^, R^, Er, R,- und Rr, am aromatischen Kern substituierte Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl- oder Arylthioalkylreste sind, die Substituenten am aromatischen Kern, die gleich oder verschieden sein können, lineare oder nichtlineare niedere Alkylreste, lineare oder nichtlineare Alkoxyreste, Halogenatome oder primäre, sekundäre oder tertiäre aliphatische oder aromatische Aminoreste sind oder auch von der Hydroxylgruppe, der Hitrogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Arylamidogruppe oder einer Aralkylamidogruppe gebildet werden.

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   ~ 42 -

   Derivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß dann, v/enn R^, R,, R/,, ^c» ^c und. Rn ein- oder mehrfach substituierte niedere Alkylreste sind, die Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, ein Aminrest, ein linearer oder nichtlinearer niederer Alkylrest oder die Hydroxylgruppe sind.

   Verfahren zur Herstellung von substituierten Derivaten von 2,3,^/K5-Tetrahydrobenz/I7-1»^/i--"Oxazepinen der allgemeinen Formel (I), in der ^ ^¹^· ^-n Wasserstoff sind, dadurch gekennzeichnet, daß ein Derivat der allgemeinen Formel

   in der R^, R^, R^, Rc, R^- und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, reduziert wird.

   5. Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,5-ietrahydrobens/r7-" 1,4-oxazepinen der allgemeinen Formel (I), in der H^ Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein Derivat der allgemeinen Formel

   (III)

   ^fc2

   in der R^ bis R^- und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z ^ ein ein- oder mehratomiges Anion ist, reduziert wird.

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   BAD QRlGJMAL

   6. Verfahren zur Herstellung von substituierten Derivaten von 2,3,4,5-Tetrahydrobenz/r7-1,4~oxazepinen der allgemeinen Formel (I), in der IL ein Alkyl- oder ein Aralkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein Derivat der allgemeinen Formel (I), in der Rr₇ ein Wasserstoff ist, mit einer Verbindung des Typs RpZ umgesetzt wird, in der Ep der bereits definierte Alkyl- oder Aralkylrest und Z ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod, ein ..Alkansulf onyloxy-, ein Arylsulfonyloxy- oder ein Schwefelsäurerest ist.

   7. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 2,3,4,5r-Tetrahydrobenz/?7-1,4- oxazepinen der allgemeinen Formel (I), in der R₂ ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amin der Formel ' ^5 ^4.

   C-C-C- NHp , (IV)

   in der R bis Rg die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Keton der Formel

   R₁ - CO - R₇ , (V)

   umgesetzt wird, in der R. und R₇ die oben angegebene Bedeutung haben, um ein Imin oder eine Schiffsche Base der Formel

   zu bilden, und daß dieses Imin mit Hilfe eines sauren Kondensationnnittels cyclisiert wird«,

   1098A5/1927 ^o/o

   8. Verfahren zur Herstellung von substituierten Derivaten von 2,3,4,5-Tetrahydrobenz/|7-1,4-oxazepinen der allgemeinen Formel (I), in der Ro ^ei-ⁿ ^etnyirest ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Rp ein Wasserstoff ist, einer reduzierenden Methylierung unterworfen wird.

   9. Verfahren zur Herstellung der Salze der substituierten Derivate von 2,3,4,5-Tetrahydrobenz/I7-1,4-oxazepinen, dadurch gekennzeichnet, daß ein substituiertes Derivat von 2,3,4,5--etrahydrobenz/?7-

   " 1,4-oxazepin nach der allgemeinen Formel (I) mit eine: organischen oder anorganischen Säure ungesetzt wird.,

   10. Verwendung von substituierten Derivaten von 2,3,4,5-Tetrahydrobenz/f7-1,4-oxazepinen und deren Salze als therapeutische Mittel, und zwar allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln gleich- oder andersartiger Wirkung.

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