DE2110488A1 - Mittel zur Induzierung einer fruehzeitigen,langanhaltenden und erhoehten Immunitaet sowie Verfahren zur Induzierung der Antikoerperbildung durch Verwendung dieses Mittels - Google Patents

Mittel zur Induzierung einer fruehzeitigen,langanhaltenden und erhoehten Immunitaet sowie Verfahren zur Induzierung der Antikoerperbildung durch Verwendung dieses Mittels

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DE2110488A1 DE19712110488 DE2110488A DE2110488A1 DE 2110488 A1 DE2110488 A1 DE 2110488A1 DE 19712110488 DE19712110488 DE 19712110488 DE 2110488 A DE2110488 A DE 2110488A DE 2110488 A1 DE2110488 A1 DE 2110488A1
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Description

Mittel zur Induzierung einer frühzeitigen, langanhaltenden und erhöhten Immunität sowie Verfahren zur Induzierung der Antikörperbildung durch Verwendung dieses Mittels
Die Erfindung betrifft Mittel zur Iräu^äerung einer frühzeitigen, langanhaltenden und erhöhten Immunität sowie Verfahren zur Induzierung der Antikörperbildung durch Vervrendung dieses Mittels.
Es ist bereits bekannt, daß natürliche und synthetische Oligo- und Polynucleotide die Immunantwort erhöhen (Braun et al in Nucleic Acids Immunology, O.J. Plescia und W. Braun, Springer Verlag New York, Seite 34-7 (1968)).
Es ist auch bekannt, daß carboxylierte Polyanionen wie Polyacrylsäure in Gegenwart von Antigenen die antikörperbildenden Zellen in der Milz sowie den Antikörpertiter im Serum erhöhen (T. Diamantstein et al, Z. klin. Ghem. u. klin. Biochem. J3, Seite 632 (197O)).
Die durch diese Substanzen bewirkte erhöhte Iminunantwort ist jedoch nicht nur kurzfristig,nonäcrr sie i^t auch vorwiegend auf die Primärantwort beschränkt, das heißt auf eine Immunantwort,
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SCHERING AG -Z-
die nach erstmaliger und einmaliger Gabe des Antip-ens auftritt. Außerdem bleibt die Erhöhung sowohl der primären als.auch der sekundären Immunantwort auf die ÄntikörOer der 19 S-Klasse beschränkt.
Es wurde nun gefunden, daß die Verabreichung von sulfatierten Polyanionen (Sulfatester von Polymeren) zu einem frühzeitigen Anstieg der zirkulierenden Antikörper und zu einem mehrere Wochen anhaltenden erhöhten Antikörpertiter führt. Im Gegensatz zu den carboxylierten und phc^hatierten Polyanionen führt die Verabreichung von sulfatierten Polyanionen nicht nur zur Erhöhung des der 19 S-Klasse angehörenden Antikorpertiters, sondern auch zur Erhöhung des der 7 S-Klässe angehörenden Antikorpertiters. Zudem setzt die Antikörperbildung sowohl der 19 S- als auch der 7 S-Klasse gegenüber den Eontrollen zu einem früheren Zeitpunkt ein.
Im Gegensatz zu den Polynucleotiden erhöhen sulfstierte Polyanionen auch die Sekundärantwort um ein Vielfaches. Dieser Sffel-ct zur Auslösung der Sekundärantwort ist sowohl mit einer niedrigen als auch mit einer optimalen Antigendosis zu erzielen.
Die Antikörperbildung (Immunisierung) durch sulfatierte Polyanionen ist bei Verabreichung von niedrigen Antigendosen als Primär- und als Sekundärinjektion am stärksten ausgeprägt. In einem Dosisbereich, in dem Antigene allein
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SCHEMAS .-,-
weder eine typische Primär- noch eine typische Sekundärantwort bewirken, kommt es "bei gleichzeitiger Verabreichung von sulfatierten Polyanionen zu einer typischen Primär- und typischen Sekundärantvrort, die const nur bei optimalen Antigendosen zu erzielen ist.
Bei Verabreichung sulfatierter Polyanionen mit oder ohne Antigen kommt es ferner zu einer bis zu 3-fachen Erhöhung der y-Globulin-^raktion im Serum.
Gegenstand der Erfindung sind somit Mittel zur Induzierung einer frühzeitigen, langanhaltenden und erhöhten Immunität bestehend aus suboptimalen Antigendosen und Sulfatestern von Polymeren sowie Mittel zur Erhöhung der spezifischen und unspezifischen Abwehr gegen bakterielle und virale Infektionen auf Basis von Sulfatestern von Polymeren.
Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Induzierung der Antikörperbildung in eineEi V/irt oder einer Gewebekultur, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mittel aus suboptimalen Antigendosen und SuIfatestern von Polymeren appliziert sowie Verfahren zur Erhöhung der spezifischen und unspezifischen Abwehr gegen bakterielle und virale Infektionen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mittel auf Basis von Sulfatestern von Polymeren appliziert.
Unter Antigenen sollen pile Stoffe veTtin&en werden, die eine Antikörperbildung in einem V/irt induzieren können.
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Als Sulfatester von Polymeren kommen beispielsweise infrage:
Dextransulfat /OgHgO
mit mittlerem Molekulargewicht von 500 000
Dextransulfat /CrHn0
mit mittlerem Molekulargewicht von 50 000
s —
Polyvinylsulfat /O6H7(OSOJJa)Jn (Serva, Heidelberg),
^ Pentosansulfat
mit einem Molekulargewicht von 2 000 (SP^_), ferner Ls.evansulfat, Heparin, Ghondroitinschwefelsäure, Hyaluronsäure u.a.
Die wirksame Sulfatestermenge ist von Substanz zu Substanz verschieden. Im allgemeinen sind Dosen von 0,05-200 mg/kg Körpergewicht erforderlich.
Antigene und Sulfatester des Polymeren können gleichzeitig oder ρ zu verschiedenen Zeiten gegeben werden. So v/erden noch deutliche Effekte beobachtet, wenn der Sulfatester bis zu 24 Stunden vor oder bis zu 24 Stunden nach der Antip*enzufuhr angewendet wird. Die besten Ergebnisse werden jedoch erhalten, wenn Antigen · und Sulfatester gleichzeitig oder in kurzem Abstand nacheinander appliziert werden. Bei-der Verwendung .von Hammelerythrocyten als Antigene empfiehlt es sich, die Sulfatester etwa 10 Minuten vor oder nach der Antigengabe zu applizieren.
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Die Anwendung bei einem Wamblütler als Wirt kann beispielsweise subkutan, intraperitoneal, intravenös oder perorfil erfolgen. Die Substanzen werden im allgemeinen in gepufferter physiologischer Kochsalzslösung verabreicht;.
Die erfindungsgeiaäßen Mittel sind hervorragend geeignet als Impfstoffe zur Induzierung einer frühzeitigen, langanhaltenden und erhöhten Immunität.
Die Impfstoffe besitzen den Vorteil, Λ^Β die Antigendosis im Verhältnis zu vergleichbaren bekennten Impfstoffen herabgesetzt ist. Damit werden die durch hohe Antigendosen hervorgerufenen Nebenwirkungen vermieden.
Außerdem wird die spezifische und uiispezifische Abwehr, gegen bakterielle xvaä. virale Infekte stark erhöht. Die Sulfatester können sowohl prophylaktisch bei erhöhter Infektionsgefahr als auch bei einer schon stattgefundenen Infektion verabfolgt werden, um dann den Krankheitsablauf günstig zu beeinflussen.
Ferner besitzen die sulfatierten Polyanionen eine Antitumoraktivität. ·
Aus dem Blut von Tieren, die mit dem erfindungsgemäßen Mittel behandelt wurden, können Antiseren gewonnen·werden. Antiseren werden zu immunologischen Bestimmungen von beinpiels-vveise Hormonen benötigt.
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Die Erfindung "betrifft demnach auch, ein Verfahren zur Gewinnung von Anti ε; eren mit hohem Titer, dndurch gekennzeichnet, daß_man das erfindungsgemäße Mittel appliziert, nach 5 bis 120 Tagen Blut entnimmt und in üblicher V/eise das Serum "bereitet.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
7 -
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SGHERING AG - 7 -
Beispiel 1
Lösungen zur intraperitonealen bzw. intravenösen Applikation
a) 100 mg Dextransulfat DS^qq (Serva, Heidelberg) werden
in 50 ml 0,15 molarer steriler auf pH=7>2 phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung (PBS) gelöst und in Ampullen zu 0,5 ml abgefüllt.
b) 2·10 Hammelerythrocyten (Behringwerke, Marburg) werden dreimal mit PBS gewaschen und dann in 0,5 ml PBS suspendiert.
Beispiel 2 Lösungen zur subkutanen Applikation
a) 100 mg Dextransulfat DS1-Q (Serva, Heidelberg) werden in 50 ml 0,15 molarer steriler auf pH=7,? phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung (PBS) gelöst und in Ampullen zu
0,5 ml abgefüllt.
b) 2*10 Hammelerythrocyten (Behringwerke, Marburg) werden dreimal mit PBS gewaschen und dann in 0,5 ml PBS suspendiert.
Beispiel 3
20 weiße Mäuse der NMRI-Zucht erhielten intraperitoneal (i.p.) 1 mg Dextransulfat DS1-Q0 (Serva, Heidelberg) in 0,5 ml 0,15 molarer steriler auf pH 752 phosphatgepufferter physiologischer
Kochsalzlösung (PBS).
Nach 10 Minuten wurden die Tiere mit 2*10 Hammelerythrocyten (Behringwerke, Marburg) i.p. immunisiert. Die Hammelerythrocyten wurden zuvor dreimal mit PBS gewaschen und dann in 0,5 ml PBS
suspendiert.
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SCHERING AG - 8 -
20 weitere Mäuse wurden allein mit 2*10 HammelerytiiroGyten in 0,5 ml PBS i.p. immunisiert-
96 Stunden nach Versuchsbeginn wurden Seren durch Herzpunktion gewonnen. Anschließend wurden die Tiere durch Dekapitation getötet und in üblicher Weise in der Kälte Milzzellsuspensionen bereitet.
Im Serum;
Der Anti-Hammelerythrocyten-Hämolysin-Titer wurde nach Sabet et al (Immunology 1969, 16_:4-33) bestimmt. Als Titer wird die höchste Serumverdünnung angegeben, die eine vollständige Hämolyse der zugefügten Erythrocyten bewirkt.
Bei den mit Hammelerythrocyten und DS1-QQ behandelten Tieren wurde ein Antikörpertiter von 256, bei den allein mit Hammelerythrocyten behandelten Kontrollen von -£8 ermittelt.
In der Milz:
Die Anzahl der gegen die Hammelerythrocyten gerichteten 19 S- und 7 S-antikörperbildenden Milzzellen wurde mit der Methode nach Jerne et al (Conference on Cell Bound Antibodies. Editors: B. Amos und H. Koprowski, Seite 109, Wistar Institute Press. Philadelphia (1963)) bestimmt.
Bei den mit Hammelerythrocyten und DSj-qq behandelten Tieren wurden 65 000 4- 10 000 antikörperbildende Zellen/Kilz, bei den
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5CHBRIHG AG
allein mit Hammelerythrocyten behandelten Kontrollen 41 antikörperbildende Zellen/Milz ermittelt.
In analoger Weise wurden Mäuse mit Hammelerythrocyten und 1 mg DSt-Q , PYS oder SPn-,. immunisiert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I
Stimulierung der Antikörperbildung durch sulfatierte Polyanionen (Sulfatester von Polymeren)
Sulfatierte SO/|-Gruppe Anzahl der J.lii.±JLJ/ J-VJ
Milzzellen		 Anzahl der
AKBZ/Milz		 Antil cörpertiter
Polyanionen C-Atome 244^50 65 000 ± 10 000
DS50O t
ϊ/31 		210-60 58 000 ± 8 600 '256
DS50 1/3 25,0±6
71*12		 6 500 - 1
15 ooo i 3 		000
000		 ' 128
PVS
SP54 		1/2
1/3		 0,4 41 32
64
Kontrolle - <8
AKBZ=antikörperbildende Zellen
Antikörpertiter=Hammelerythrocyten ^epolvsierender' Antikörpertiter.
-IC-
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SGHERIFG AG - - 10 -
Beispiel 4-
In einem Versuch, analog Beispiel 3 wurde die Dosisabhängigkeit von SP,-j, (Immunisierung mit 2*10 Hammelerythrocyten nach verschiedenen Gaben von SP^1.) untersucht. Die Ergebnisse gehen ous der graphischen Darstellung Abbildung 1 hervor. Bei 4· mg SP54 werden optimale Titer und PPC-Werte ermittelt. (PPC= Plaque forming cells = antikörperbildende Zellen).
Beispiel 5
In einem Versuch analog Beispiel 3 wurde die Dosisabhängigkeit von DSj-QQ (Immunisierung mit 2*10 Hammelerythrocyten nach verschiedenen Gaben von DSn-Q0) untersucht. Die Ergebnisse gehen aus der graphischen Darstellung Abbildung 2 hervor.
Beispiel 6
In einem Versuch analog Beispiel 3 wurde die Primärantwort nach Immunisierung mit 1 mg DSj-qq und verschiedenen Antigendosen untersucht /2· 10 , 2· 10' und 2· 10 Hammelerythrocyten (HE)_/. Die Ergebnisse gehen aus der graphischen Darstellung (Abbildung 3) hervor. Bei 2*10 bis 2*10' Erythrocyte!! tritt der größte Effekt auf.
Beispiel 7
In einem Versuch analog Beispiel 3 würde die Sekundärantwort (2. Immunisierung 30 Tage nach der 1. Immunisierung) nach Verabreichung von 1 mg DS1-Qq und verschiedenen Antigendosen ermittelt. Die Ergebnisse gehen aus den graphischen Darstellungen
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SCHERING AG - _
(Abbildungen 4--6) hervor.
In Abbildung 4- wird der Haimaelerythrocyten hämolysierende Antikörpertiter im Serum bei den Versuchtstieren (nach Behandlung mit Hammelerythrocyten und DSc00) und bei den Kontrolltieron. (nach Behandlung mit "H^r^elerythrocyten) dargestellt.
Abbildung 5 zeigt die Sokundärantwort bei mit DSn-Q0 behandelten Mäusen, die bei der 1. und 2. Injektion 2-10 Hammelerythrocyten erhielten.
Abbildung 6 zeigt die Sekundärantwort bei mit DSj-qq behandelten Mäusen, die als 1. Injektion eine suboptimale Antigendosis (2*10 HE) und als 2. Injektion eine optimale Antigendosis (2.1O8 HE) erhielten.
Beispiel 8
Es wurde das Serum von nicht immunisierten und von nicht immunisierten, jedoch mit 1 mg DSc00 i. p. behandelten.Mäusen elektrophoretisch auf Zelluloseacetatstreifen mit der Methode von Kohn (Shandon Instrument Applications: Zur Technik der Zelluloseacetat-Elektrophorese 1%5, No. 11 (G)) aufgetrennt und quantitativ ausgewertet. Wie Abbildung 7 zeigt, erhöht die γ-Globulin-Fraktion auf dp ε Zweifache.
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Beispiel 9
Als Beispiel für die Wirkung eines polymeren Sulfatesters auf die Antikörperbildung für ein anderes Antigen (Rinderserumalbumin=RSA) und "bei subkutaner Applikation ist die Wirkung von DS^qq mit der Wirkung von FREUNDsehern kompletten Adjuvans (FCA) verglichen worden.
2-2,5 kg schwere Kaninchen sind mit IO mg/kg RSA (Behring-Werke, Marburg) subkutan in die Nackenregion injiziert worden. Eine andere Gruppe von Kaninchen wurde in der gleichen Weise, aber mit einer Mischung von 10 mg/kg RSA mit 1 ml FCA/kg injiziert. Eine dritte Gruppe von Kaninchen erhielt 10 mg/kg RSA gemischt mit 33 mg/kg DSc0Q in der oben beschriebenen Weise appliziert. RSA und DS,-qq wurden jeweils in 1 ml phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung (PBS) pH=7»2 gelöst. Als zusätzliche Kontrolle dienten Tiere, die 2 ml PBS erhielten. Die Antikörpertiter im Serum der Tiere sind nach verschiedenen 'Zeiten radioimmunologisch in Anlehnung an GATT wie folgt bestimmt worden: 1:1000 mit Bicarbonatpuffer (pH=9,6; 0,05 molar) verdünntes Serum wurde an PoIystyrolröhrchen adsorbiert und die spezifische Bindung von
1"5I
J -markiertem ESA an die mit Antiserum beschichteten PoIystyrolröhrchen gemessen. Die gebundene Radioaktivität ist mit einemj^-Zähler (PACKARD) gemessen worden und wird im folgenden als Antikörpertiter bezeichnet. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse eines solchen Versuches. Während die Seren von den Tieren, die nur mit RSA injiziert wurden, keine meßbare Erhöhung des Antikörpertiters gegenüber nicht-immunisierten Tieren aufwiesen,
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zeigten die Tiere, die mit einer Mischung von ESA und !PCA injiziert wurden, am 15. Tag nach Immunisierung einen Titer von 200, am 30. Tag einen Titer.; von 370· Die mit einer Mischung von ESA und ES1-QQ "behandelten Tiere zeigten am 15. Tag einen Titer von 380 und am 30. Tag einen Titer von 43O.
- IM- -
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Tabelle
Tag der Titer- mit PBS 10 mg RSA/kg 10 mg RSA/kg 10 mg RSA/kg
bestimmung nach behandelt in 2 ml PBS in 1 ml PBS f 55 mg/kg DS
Behandlung (2 ml) f X ml PCA/kg in 2 ml PBS
15. ,0 0 200
50. 0 0 570

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.) Mittel zur Induzierung einer frühzeitigen, langanhaltenden und erhöhten Immunität, bestehend aus suboptimalen Antigendosen und Sulfatestern von Polymeren.
    2.) Mittel nach Anspruch 1, bestehend aus suboptimalen Antigendosen und Dextransulfat, Polyvinylsulfat, Pentosansulfat, Laevansulfat, Heparin, Chondroitinschwefelsäure oder Hyaluronsäure als Sulfatester von Polymeren.
    3.) Mittel nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0,05 "bis 200 mg/kg Körpergewicht an Sulfatestern von Polymeren.
    A.) Mittel zur Erhöhung der spezifischen und unspezifischen Abwehr gegen bakterielle und virale, Infektionen auf Basis von Sulfatestern von Polymeren.
    5.) Mittel nach Anspruch 4·, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0,5 "bis 200 mg/kg Körpergewicht an Sulfat-
    «ti
    estern von Polymeren.
    6.) Verfahren zur Induzierung der Antikörperbildung in einem Wirt oder einer Gewebekultur, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mittel nach Ansprüchen 1-3 appliziert.
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    8.) Verfahren zur Gewinnung von Antiseren mit hohem Titer, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mittel gemäß Anspruch. appliziert, nach 5 "bis 120 Tagen Blut entnimmt und in üblicher Weise das Serum bereitet.
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