DE2100148A1 - N Hydroxyalkyl amide und Verfahren zu deren Herstellung Ausscheidung aus 1931413 - Google Patents

N Hydroxyalkyl amide und Verfahren zu deren Herstellung Ausscheidung aus 1931413

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DE2100148A1 DE19692100148 DE2100148A DE2100148A1 DE 2100148 A1 DE2100148 A1 DE 2100148A1 DE 19692100148 DE19692100148 DE 19692100148 DE 2100148 A DE2100148 A DE 2100148A DE 2100148 A1 DE2100148 A1 DE 2100148A1
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Description

Patentamvöt»
Or. Inc. V/aRor Abitl
Dr. Dieter F. Morf
Dr. Hans-A. Bräun·
8 München86,
4. Januar 1971 13 325
MERCK & CO., INC. 126 East Lincoln Avenue, Rahway, N.J. 07065, V.St.A.
N-Hydroxyalkyl-amide und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft N-Hydroxyalkyl-amide und Verfahren zu .deren Herstellung. Diese neuen Verbindungen verbessern den Wirkungsgrad der Futterverwertung bei Wiederkäuern.
Die Wiederkäuerfamilie der Säugetiere ist durch einen Verdauungsvorgang gekennzeichnet, bei dem die verschlungenen Futterstoffe einem anfänglichen FermentierungsVorgang im Pansen unterworfen werden, der Produkte, namentlich Fettsäuren, ergibt, die für die Ernährung des Tieres verwendet werden können. Bestimmte Organismen, wie Methanobacterium ruminantium, die normalerweise in dem Pansen vorliegen, erzeugen statt der nützlichen Fettsäuren als ihr Fermentierungshauptprodukt Methan. Das Methan wird vom Tier nicht weiter verwertet, und die durch das Methan vertretenen Kohlenstoffwerte gehen verloren. Dieser Verlust kann an 10 % der Kohlenstoffbeträge des ursprünglichen Futters herankommen. Es ist daher wünschenswert, die Erzeugung von Methan in dem Pansen auf ein Mindestmass zu beschränken und die Erzeugung von wünschenswerten, niedrigen Fettsäuren, wie
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Propion- und Buttersäure, auf ein Hochstmass zu bringen, damit der grösstmögliche Wirkungsgrad aus dem zugeführten Futter erzielt wird. Ein solcher erhöhter Wirkungsgrad führt bei einer gegebenen Futtermenge zu einem grösseren Gewichtsgewinn in dem Tier, und zu herabgesetzten Futterkosten.
Bislang war keine kommerzielle Methode zur Unterdrückung der Methanbildung im Pansen und Verbesserung des Futterwirkungsgrades bekannt.
Die vorliegende Erfindung stell/B eine neue Klasse von halogenierten Verbindungen bereit, die Methanbildung im Pansen unterdrücken.
Gegenstand der Erfindung sind N-Hydroxyalkyl-amide der Formeln
Z 0
X-C-C-NH- CH2CH(OH)CH5 und Z
0
Z,C - C - NH - CH2CH2OH ,
in denen X Wasserstoff, Niedrigalkyl, monocarbocyclisches Aryl, Niedrigcycloalkyl, Chlor oder Brom und Z Chlor oder Brom bedeuten, und ein Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man (a) eine Carbonsäure der Formel
X-C- COOH ,
1
in der die Symbole X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, |oder ein Acylhalogenid, Anhydrid oder einen spaltbaren Ester derselben mit 2-Hydroxypropylamin bzw.
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(b) eine Carbonsäure der Formel Z-zCCOOH, in der das Symbol Z die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein Acylhalogenid, Anhydrid oder einen spaltbaren Ester derselben mit 2-Aminoäthanol umsetzt.
Die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den kohlenstoffhaltigen Gruppen, für welche X stehen kann, ist vorzugsweise kleiner als 10. Eine Niedrigalkylgruppe ist im hier verwendeten Sinne eine Alkylgruppe, die weniger als 10 Kohlenstoffatome enthält. Spezielle Beispiele für geeignete Niedrigalkylgruppen sind: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Trifluormethyl, 2-Chloräthyl, 2,2-Dichloräthyl, 1-Bromäthyl, 2-Chlorpropyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, Benzyl, 2-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl, Nitrobenzyl, Methylbenzyl und in ähnlicher Weise substituierte Reste Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und Nonyl. Zu geeigneten speziellen Cycloalkylresten gehören Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und inert-substituierte Derivate derselben. Vorzugsweise bedeutet X Wasserstoff, Chlor, Brom, unsubstituiertes Niedrigalkyl* Chlor-niedrigalkyl und Bromniedrigalkyl.
Zu den durch die oben angegebenen Strukturen erfassten Verbindungen gehören die N-(2-Hydroxypropyl)-Derivate von Di-# chloracetamid, Dibromacetamid, Trichloracetamid, Tribromacetamid, 2,2-Dichlorpropionamid, 2,2-Dibrompropionamid, 2,2,3-Triclilorpropionamid, 2,2-Dichlorphenylacetamid, 2,2-Dichlor-n-butyramid und die N-(2-Hydroxy-äthyl)-Derivate von Trichloracetamid und Tribromacetamid. Die bevorzugten Mitglieder dieser Klasse sind N-(2-Hydroxypropyl)-dichloracetamid und N-(2rHydroxyäthyl)-trichloracetamid.
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Die neuartigen Verbindungen werden im typischen Falle, wie in den folgenden Gleichungen erläutert, hergestellt:
ZO
(1) X-C-C-Cl + 2HgNCH2CH(OH)CH, >
Z 0
X-C-C- NHCH2CH(OH)CHy-CH3CH(OH)CH2NH2 · HCl Z
Z 0
t ti Säureakzeptor
(2) X - C - C - Cl + H2NCH2CH(OH)CH, >
ZO
X-C-C- NHCHoCH(OH)CH,
•z 3
Z- 0 1 ti
(3) X-C-C- OCH, + H2NCH2CH(OH)CH Z
Z 0
X-C-C- NHCH2CH(OH)CH3 + CH3OH . Z
In ähnlicher Weise werden die N-(2-Hydroxyäthyl)-alphatrihalogenamide wie in den Gleichungen (1), (2) und (3) unter Verwendung von einem Trihalogenacyl-halogenid oder -ester und 2-Aminoäthanol hergestellt. Anstelle von irgendeinem der Acylhalogenide können die freie Säure oder ein Anhydrid derselben verwendet werden. In der Gleichung (3) können andere spaltbare Ester, wie die Äthyl-, Propyl- oder Pheny!ester, Verwendung finden.
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Beispiel 1 N-(2-Hydroxypropyl)-trichloracetamid.
18,2 g Trichloracetyl-chlorid werden in 50 ml Chloroform dispergiert, und die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von 15 g 2<-Aminopropanol in 20 ml Chloroform wird unter Rühren im Verlaufe von etwa 10 Minuten zugesetzt. Zusätzliche 30 ml Chloroform werden zugegeben, und das Gemisch wird etwa 2 1/2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird dann von dem öligen Hydrochlorid abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man er- . hält 6,2 g N-(2-Hydroxypropyl)-trichloracetamid, dessen Schmelz- ™ punkt 66 bis 69 0C beträgt und das 27,63 # C (27,23 % Theorie); 3,66 % H (3,67 % Theorie); 6,20 % N (6,35 % Theorie); und 47,56 % Cl (48,24 $ Theorie) enthält.
Wenn man Trichloracetylchlorid durch Dichloracetylchlorld ersetzt, erhält man N-(-2-Hydroxypropy])-dichloracetamid, dessen Schmelzpunkt 69 bis 70 0C beträgt.
Beispiel 2 N-(2-Hydroxyäthyl)-trichloracetamid.
18,2 g Trichloracetyl-chlorid werden in 50 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird In einem Eisbad gekühlt und unter Rühren im M Verlaufe von etwa 10 Minuten mit einer Lösung von 12,2 g 2-Aminoäthanol in 20 ml Chloroform versetzt. Zusätzliche 30 ml Chloroform werden zugegeben, und das Gemisch wird etwa 2 1/2 Stunden lang gerührt. Das kristalline Hydrochlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 4,25 g N-(2-Hydroxyäthyl)-trichloracetamidy dessen Schmelzpunkt 55 ■ bis 57,5 0C beträgt und das 23,61 % C (23,56 % Theorie); 2,88 % H (2,93 # Theorie); 6,85 % N (6,78 & Theorie); und 50,17 % Cl (51,51 % Theorie) enthält.
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Diese neuen Verbindungen sind sehr wirksam und dabei sehr stabil und wenig flüchtig. Es ist somit möglich, Futtermittel und Vormischungen herzustellen, welche diese Verbindungen enthalten und durch langes Lagern nicht ungünstig beeinflusst werden und nicht an Wirksamkeit durch Verdampfen verlieren. Sie sind auch in den PansenflUssigkeiten in wirksamen Mengen löslich. Die 2-Hydroxypropylamid-Derivate sind bemerkenswert beständiger gegen enzymatische Spaltung im Pansen als die isomeren 3-Hydroxypropyl-Derivate (wie durch Kohlenstoff-14-Spuren-Untersuchungen gezeigt wird). Ausserdem werden diese neuartigen Amid-Derivate, obgleich sie durch die Pansenwand absorbiert werden, mit niedrigerer Geschwindigkeit absorbiert als die Amid-Derivate, die weniger polare Substituenten besitzen. Daher führt die Kombination aus höherer Beständigkeit gegen enzymatische Spaltung und verhältnismässig langsamer Absorption durch die Pansenwand dazu, dass diese Amid-Derivate in den Pansenflüssigkeiten während eines bedeutenden Zeitraums in einem aktiven Zustande verharren. Nachdem die neuartigen Verbindungen' durch den Wiederkäuer umgesetzt worden sind, liefern sie Halogensäuren, die im Harn leicht ausgeschieden werden, und einen Aminoalkohol, von dem bekannt ist, dass er in der Natur vorkommt.
Die Wirksamkeit der beschriebenen Verbindungen bei der Hemmung der Methanbildung, der Erhöhung des Anteils an der -wünschenswerten Propion- und Buttersäure und der allgemeinen Verbesserung des Wirkungsgrades der Futterverwertung in Wiederkäuern kann sowohl durch in vitro- als auch in vivo-Versuchen nachgewiesen werden. Die Prüfung aller Verbindungen durch langdauernde FUtterungstests in repräsentativen Tieren verbietet sich sowohl wegen der benötigten Zeit als auch den verbrauchten Futtermengen und Mengen an zusätzlichen Verbindungen. Es wurde
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gefunden, dass Fermentierungsvorgänge, die denjenigen äquivalent sind, die in dem Pansen ablaufen, unter Laboratoriumsbedingungen durchgeführt werden können, und dass die aus solchen Laboratoriums -Fermentierungen erhaltenen Ergebnisse in guter Übereinstimmung mit den bei tatsächlichen Versuchen mit Wiederkäuern erhaltenen Ergebnissen hinsichtlich der Futterverwertung und insbesondere hinsichtlich der Unterdrückung der Methanbildung, der Erzeugung von Fettsäuren und der Toxizität gegenüber den Pansenorganismen stehen.
Bei den hier durchgeführten, künstlichen Pansenversuchen 1st der Hauptbestandteil des Ferment!erungsmediums Pansenflüssigkeit, die aus Schafen, die nicht gefüttert worden sind, gesammelt und durch mehrfach^ Schichten von steriler, weitmaschiger Gaze geseiht worden ist. Das Medium wird bis auf einen pH-Wert von 6,8 gepuffert und während der Testperiode bei 39 0C gehalten. Das Testgefäss wird zur Entfernung von Sauerstoff vor der Prüfung mit inertem Gas gespült. Die insgesamt erzeugten Gasmengen werden gemessen, und das Gas wird durch Gas-Flüssigphäsen-Chromatographie analysiert. Dort wo das Verfahren anwendbar ist, wird die Zusammensetzung der flüchtigen Fettsäuren durch Analyse eines aliquoten Anteils der Fermentationsflüssigkeit durch Gas-Flüssigkeit-Chromatographie bestimmt.
In der ersten Testreihe wird die Testverbindung dem Fermentierungsmedium in einem Verhältnis von 250 mg der Verbindung je Milliliter zugesetzt. Gasproben werden über einen Zeitraum von 2 1/2 Stunden gesammelt, und das Gas wird auf Methan analysiert* Von den folgenden Verbindungen wurde gefunden, dass sie im wesentlichen lOOJ&ge Unterdrückung der Methanbildung bei der Fermentation während des Testzeitraums ergeben: .
-7 -
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1. N-(2-Hydroxyäthyl)-2,2-dichlorpropionamid,
2. N-(2-Hydroxypropyl)-trichloracetamid und 3..N-(2-Hydroxyäthyl)-trichloracetamid.
In einer zweiten1Testreihe wird die Testverbindung dem normalisierten, künstlichen Pansen-Fermentierungsmedium bei verschiedenen Dosierungsniveaus zugesetzt, und das geimpfte Fermentierungsmedium wird bei j59 0C 24 Stunden lang gegen ein Kontroll-Fermentierungsmedium, das keine Testverbindung enthält, bebrütet. Während dieses ganzen Zeitraums wird periodisch bewegt. Am Schluss des Versuches werden Gasproben gesammelt, und analysiert. Die prozentuale Herabsetzung der gebildeten Methanmenge wird im Vergleich zu dem Kontrolltest gegen die Konzentration der Testverbindung aufgetragen; und das Dosierungsniveau, das benötigt wird, um eine 5O#ige Herabsetzung der Methanerzeugung hervorzurufen, wird .berechnet. Diese Werte sind zum Vergleich der relativen Aktivitäten der Testverbindungen nützlich. Die in dieser Weise erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle angegeben, in der die Testverbindungen zahlenmässig nach der vorstehend gebrachten Aufzählung identifiziert werden:
Verbindung-Nr. Für eine 5O#Lge Herabsetzung
benötigte Menge (ug je ml)
1. 9
2. 11 -
3- 3
Um eine Untersuchung der Wirkungen der Testverbindungen auf die Pansenfermentation über einen längeren Zeitraum zu ermöglichen, wurden kontinuierliche Kulturen der von Slyter et al in Applied Microbiology, Bd. 12, (1964) Seiten JJk - 377 und Rufener et al
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in Applied Microbiology, Bd. 11 (I963), Seiten I96 - 201 beschriebenen Art angesetzt und mit Testverbindungen versetzt. Der Vergleich der behandelten Fermentierungsmedien mit den Kontrollmedien ergibt ein Mass für die Wirksamkeit der Testverbindungen bei der Beseitigung von Methan und der Herabsetzung des Verhältnisses von Essigsäure zu der Gesamtmenge von Propion-, Butter- und Valeriansäure (wie oben berechnet) in langdauernden, kontinuierlichen Pansenfermentierungen. Die Ergebnisse dieser Testreihe werden in der folgenden Tabelle gezeigt. Sämtliche Testverbindungen ergaben im wesentlichen vollständige Hemmung der Methan-Erzeugung bei den verwendeten niedrigen Niveaus. '=
Verbindung Konzentration ' Verhältnis
(ug/ml) Kontrolle behandelt
N-(2-Hydroxypropyl)-di- 15 0,70 0,58
chloracetamid
N-2-Hydroxyäthyl-dichlor- 15 0,68 0,50
acetamid
N-3-Hydroxypropyl-dichlor- 15 0,65 0,46
acetamid
Die vorstehenden Werte beweisen die Wirksamkeit der offenbarten Verbirtdungsklassen bei der Verminderung der Methanbildung und der Herabsetzung des Verhältnisses von Essigsäure zu Propion-, Butter- und Valeriansäure in der Pansenfermentierung. Bei bevorzugten Ausführungsformen wird eine im wesentlichen vollständige Hemmung der Methanbildung zusammen mit einer bedeutenden Verbesserung hinsichtlich Mengenanteile an höher flüchtigen Fettsäuren erzielt. Es wird auch eine Zunahme des Gesamtenergieinhaites an Fetteäureprodukten erzielt.
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A*
Erfindungsgemäss werden die beschriebenen Verbindungen Wiederkäuern entweder getrennt oder, dem Putter zugemischt, oral verabreicht. Die Einverleibung der Verbindung in dem Tierfutter ist die bevorzugte Verabreichungsweise, well sie bequem ist und auch gewährleistet, dass die Verbindung und das Futtermaterial gleichzeitig im Pansen vorhanden sind. Die genauen Dosierungen variieren in Abhängigkeit von einer Anzahl von Paktoren, z.B. der relativen Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, des verwendeten Futtermaterials, des Alters der Tiere usw. Im allgemeinen erweisen sich Konzentrationen der aktiven Verbindung in der· Grössenordnung von etwa 0,005 % bis etwa 0,05 %t bezogen auf das gesamte Futtermittel, als zufriedenstellend. Durch Einstellung der Dosierung auf die Konzentration in dem Futter ,wird die tägliche Dosierung im Hinblick auf das Körpergewicht und Alter durch den Appetit des Tieres automatisch reguliert. Das Futtermittel enthält natürlich auch mindestens einen Bestandteil der Wiederkäuerkost, wobei das bzw. die vorhandenen Elemente dasjenige ist bzw. diejenigen sind, von denen bekannt ist, dass sie für den speziellen Wiederkäuer geeignet sind. Zu typischen, nützlichen Futterbestandteilen ge'hören Getreide, wie Gerste, Milo-Mais und Mais; Bestandteile von unverdaulichen Cellulosestoffen, wie Heu, Alfalfa, Stroh oder Tierkreidekleie; pflanzliche und tierische öle, wie Fischöl oder Sojabohnenölj Nahrungsergänzungsstoffe, wie Vitaminpräparate, mineralische und stickstoffhaltige Präparate, Baumwollsamenmehl und Sojabohnenmehl; und Stabilisatoren, wie Konservierungsmittel oder Antioxidantien. j?ie genau gewählten Bestandteile hängen auch von lokalen Gegebenheiten ab, wie der Verfügbarkeit bestimmter Futterstoffe zu angemessenen Preisen, der Weide und dergleichen. Ein spezielles Beispiel für geeignetes Rindviehfutter kann enthalten} \
\ -10 -
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50 % geschälten Mais (schelled corn) 35 % Alfalfa-Mehl
10 % Sojabohnenmehl (44 % Protein)
5 % Melasse
0,24 % N-(2-Hydroxypropyl)-dichloracetamid.
Im allgemeinen ist es am zweckmässigsten, die Verbindungen in Form einer konzentrierten Vormischung zu verwenden, die mindestens einen Bestandteil der Wiederkäuerkost und die wirksame Verbindung in einer Menge in der Grössenordnung von etwa 0,05 bis etwa 1,0 Gew.#, bezogen auf die gesamte Vormischung, enthält. Die Vormischung kann auch solche Futterzusatzstoffe oder -ergänzungsstoffe, wie Vitaminergänzungen, Wachsturnsförderer und dergleichen, enthalten. Endfuttermittel werden hergestellt, indem geeignete Mengen der Vormischung und"anderer Futterbestandteile, z. B. 1 Teil der ersteren auf 9 Teile der letzteren, vermischt werden.
-U-
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Claims (7)

13 325 **· Januar 1971 Al Pa tentansprüche
1./N-Hydroxyalkyl-amide der Formeln
Z 0
X-C-C-NH- CH2CH(OH)CH3 und Z
0
Z,C - C - NH - CH2CH2OH ,
in denen X Wasserstoff, Niedrigalkyl, monocarbocyclisches Aryl, Niedrigeycloalkyl, Chlor oder Brom und Z Chlor oder Brom bedeuten^
2. N-(2-Hydroxypropyl)-dichloracetamid.
3. N-(2-Hydroxypropyl)-dibromacetamid.
4. N-(2-Hydroxypropyl)-trlchloracetamid.
5. N-(2-Hydroxypropyl)-2,2-dichlorpropionamid.
6. N-(2-Hydroxyäthyl)-trichloracetamid.
7. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) eine Carbonsäure der Formel
X-C- COOH , Z
- 12 -
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■ : 2100HC
in der die Symbole X und Z die in Anspruch l angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Acylhalogenid, Anhydrid oder einen spaltbaren Ester derselben mit 2-Hydroxypropylamin bzw.
(b) eine Carbonsäure der Formel Z^CCOOH, in der das Symbol Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder ein Acylhalogenid, Anhydrid oder einen spaltbaren Ester derselben mit 2-Aminoäthanol umsetzt.
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