DE1801744A1

DE1801744A1 - OEstrogene Verbindungen

Info

Publication number: DE1801744A1
Application number: DE19681801744
Authority: DE
Inventors: Hidy Phil H; Butler Hodge; Wehrmeister Herbert Louis
Original assignee: Commercial Solvents Corp
Current assignee: Commercial Solvents Corp
Priority date: 1966-06-29
Filing date: 1968-10-08
Publication date: 1969-05-08
Also published as: FR96016E; BE700218A; GB1230219A; IL28004A; IL30811A0; US3373038A; FR1564480A; GB1153366A; NL6708986A; NL6814557A; BE722455A

Description

Priorität Tom 18; Oktober I967 in USA - Serial No. 676 079

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel

R-O

CH.

-C- 0-CH - (CH₂)₃

worin R ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgrupp« oder niedermolekulare aayklische Acylgruppe bedeutet, Z die Gruppe I^ C*0, ^r CHOH oderI^ CHOR ist und X eine der Gruppen

Ο 0 0 R² R²

/\ Ii II I» 2

-CH-CH-, -CH₂C-, -C-CH₂-, oder -CH-CH-,bedeutet, R ein Va·-

•eretoffatom, eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe -N(R^J)₂ bedeutet und R³ ein Vaeaeratoffatom, eine Alkylgruppe mit etwa 1 bis 15 Kohlenetoffat omen, eine monoayklische Arylgruppe und

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Aralkylgriipp© von etwa 1 bis 15 Kohlenetefffatomen in-t _t

wobei trenigisitene ein® Gruppe R ein· Hydroxylgruppe bedeutet} sowie diese Verbindungen in iraeaetumsf ordernden $£©ngen «nth alt ende Ti«rfutt«xoitt·!·

Di® vorliegend® Erfindung betrifft nmu» ¥erbi3ttd»ng®ii₉ und sin Ziel der Erfindung ist es_t Verbindung·η asu. liefern,, die betrogene Aktivität bwaitaen und. die Wa© Ii s turns rat β " b©i Fleisch liefernden Tieren,» wie beispielsweise Rind.= Tiek₉ 'Schafcsn und. Scnweinen, erhöksn«» Bio Terbindunge.n nach, der Erfindung werden d.uroli d.i® allgemein· Formel

R-O

O CH₃

- C-O-CH-(CH₂ )₃

- x(

erläutert, worin R ein Wasserstoffatom, substituierter
oder unsubstituierter Alkylrest _$ wie beispielsweise ein niedermolekularer Alkylrest, wie Methyl? Pentyl usw·,
oder ein Aoylrest, wie beispielsweise ein niadermolekularer gesättigter azyklischer Aoylrest, wie der Acetylrest oder Valerylrest, ist, Z eine der Gruppen [J^ C«0, H^ CHOH •der JZ> CHOR bedeutet und X eine der Gruppen

0 0

-CH-CH-, -C-CH.-, -CH.-C- oder -CH-CH-

2
bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe

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•dor die Gruppe -N(R^J)₂ und R ein Wasserstoffatob, eine . substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Aralkylgruppo, vie beispielsweise eine solche mit etwa 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, speziell eine niedermolekulare Alkylgruppe, vie die Methyl- oder Äthylgruppe, oder die Benzylgruppe, oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, vie beispielsweise die Phenyl- oder Bromphenylgruppe, ist, wobei wenigstens eins Gruppe R eine Hydroxylgruppe ist*

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aus der Verbindung

OH 0 CH₃

-C-O-CH-(CH₂ -CH -CH-(CH₂

die nachfolgend hier als östrogene Gärsubstanz (OGS) bezeichnet wird, dusch Umsetzung mit Ameisensäure in Gegenwart einer katalytisch·η Menge von Per-chlorsäure und Hydrolyse des resultierenden Formiats unter Addition einer Hydroxylgruppe an der äthylenischen Doppelbindung gewon-

co nen werden. ÖGS-Epoxyde gewinnt man durch Umsetzung eines

<£> OGS-Äthers mit Perbeiizoesäure , Monoperp^thalsäure oder Per-

""* essigsäure, und ÖGS-Glycole kann man entweder direkt aus _λ einem ÖGS-Ather mit Wasserstoffperoxyd oder indirekt durch

4^ Hydrolyse eines Epoxyds herstellen. OGS-Epoxyde sind cc , .

Zwischenprodukte bei der Herstellung von ÖGS-Aminoalkoho-

len, die durch Umsetzung eines Epoxyds mit Ammoniak oder

einem Amin gebildet werden» Xm allgemeinen sind Amine der Formel NH(R^)₂, worin R die obige Bedeutung hat, geeignet.

Ea ist erwünscht, wenn nicht sogar notwendig, die Hydroxylgruppen gegen unerwünschte Nebenreaktienen vor den oben beschriebenen Umsetzungen asu schützen· Dies kann durch Um-Wandlung der Hydroxylgruppen in Estergruppen, wie beispielsweise Acetylgruppen, wie es in der USA-Patentschrift 3 239 beschrieben ist, und nachfolgende Entfernung der Maskierungsgruppen unter Regenerierung der Hydroxylgruppe, erfolgen· Die Hydroxylgruppe kann beispielsweise aus einem Diacetat diach Hydrolyse unter Rückflußkochen in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, die zur Erhöhung der Löslichkeit Äthanol enthält, regeneriert werden· Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin Z die Gruppe CHOH bedeutet, können

als Verbindungen gewonnen werden, die in der USA-Patentschrift 3 239 3^8 beschrieben sind. Die Verbindungen, worin Z die Gruppe Z^ CHOR bedeutet, können aus den in der USA-Patentschrift 3 239 356 beschriebenen Verbindungen gewonnen werden· Venn Z die Gruppe ~^ CHOH oder !I= CHOR bedeutet, ist das Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom.

Die Verbindungen können Tieren nach irgendeiner geeigneten Methode, wie beispielsweise oral oder parenteral, verab-

CD reicht werden. Beispielsweise kann die Verbindung mit gewöhn-ο

co lichem Futtermittel mit Nährwert in einer zur Erzeugung der oo

-*■ erwünschten Wachstum sr ate ausreichenden Menge vermischt und so _,, direkt an die Tiere verfüttert werden, oder die Verbindung kann

j>. In einem geeigneten Injektionssuspensionsmedium, wie Erdnußöl, ^ suspendiert, und parenteral injiziert werden. Die an Tiere ver-

füttert· Menge «imer Verbindung variiert natürlich j· aaefc d«r Tierart, der «rwüneohtea Vaohetumarat· u·«.

V«nn dl· n«u«n Y«rbiadung«n in Tut t «mitteln verabreicht v*rd«m, kaaa «am ·1η· Ti^rltottermittelroaammeaaetBuag b«r«it*n_t Ulm 41· nMhrm%mttmäÜ±M au«f«fliehen·» Μ«β«·β tmi K«ia«krdrat«K, ₁ Titamia·« und Mineralien, »·«■·» alt der maoh der vorliegenden Srflndnaci enthält. Xinice dl**«r ttbli« FutterMitteleleaeat· eiitd Ettmer, wie gemahlene* Kmrm «ad Ki n«b«npredtücte, tierieohe Proteinsubatanseii wie jene, dl· WfA Ia Fiediaehl und Fleieehetückehen findet, pflaÄ«liehe Preteiae, wie Sojabohaenttlaehl ©der »rdnußölmmhl, vitaminhaltige Materlali« vie belepieleweiee Miaehungen roa Titamin A «ad D, Hibeflavla-■ueätse und aadere Yitaala «VKoaplexe eevle Kaeea—letil «ad Kalket ei η «ur Lieferung tob Mineralien. Blae Art herlf 1—1 leaea ruttermittelmateriale für dl· Yervtadua*· bei Rindvieh eataJalt Alfalfah«u und gemahlene Maiekelben, iuiuMn mit ▼itaminhaltlgen Snbatanaen, v«bb di·· «nrttaaiit let. Dl· d«n Β·1·ρ1·1· dienea der weiteren BrIKuterung der Brfindaaf·

Beiapiel 1

ö«i-2,%-diaoetat wird alt Ameieeneänre, dl· «la· klein· Memg· Ferehleraäua·· «athält, unter KUekfXuß erhitat, na di· feX««a-

d«a Y«rbiadMBc«B mn
O

I-

(Yerbladmag l) _ \ ^^^

?-^H 909819/1243

BAD ORIGINAL

i J ' J

UBd

C-O

fs Of 74 4

2)

Dl··· v«rd*n duroa RUokflnßkoohen wllir«iid w«nlc«r al· 30 Nimit·!! la a*i#«v*rt ν·η vft*eri««a K*triuahrdr«xyd, •nthält, tuita· Bildvnc der folgend·« T«rbindan«eB

UBd

mj 3)

MO-

€.0

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BAD ORiGIMAL

Beispiel 2

Yerbindunc 3 wird unter milden Bedingungen, d.h. boi 50 C, ■it Vaeeeratoffperoxyd in Baaigaäurelöeung unter Bildung do« Ketederiratea

C»0 (TorbinduB« 5)

oxydiert.

Boiopiol 3

Dor 2>-Dl«*tliyläth«r τοη OCS wird in l«ai(*ätirolB*uttg ¥a*eorotoffporoacyd auf otwa 80⁹C erwärmt, um dio folfondo Torbindane 6 mn erhalten!

OCl

0«0

Boicpiol k

FoTbonaooalUure wird lancaaa an einer Laauag dlaect&t ia ehlerefon bei 0 bia 3*C tpoacyd mn erhalten ι

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P Ό OP ¹G!NAL

C-O-Ol-

-C-O (Verfeinde»« 7)

▼•rbindua« 7 vied dureh Rtt«kflaek«a1i·» wiUir*nd 30 Miaut·» ait «ln«r v*rdtlnBt«n wKesrl««n»

8)

CD O CD OO

Das θα·-«1τ··1 If

I I

OK OS

8 ami" «Im twpirttw «twa» eberkalk Sta«B««ey«ratiur la

BAD ORIGINAL

war« ·!■·· «aur«tt Katalysator·· vl· *·1·ρ1·1·ν·1·« MCI«

▼•rbiadvn* 7 wird «it JUawilak bei 45 ble <O^#C Im Mll- «wt«r BildiUMi d«r T«rbi»dYue«B 9 «a*

C-O

(M MM«

Di··· werden wn**r MttekfluA iriUhr*ad wm±g*r al· 30 Mi*»*·· Mit «iner äth«m«UiAlti««B_f vaeeri«·» Matrivwbi«ut»* UHt«r lildun« d«r T«rbindnn««B 11 and 12 erdr*lyei**t.

(^V ^ο-°·^β

MO

MM₂OM

0.0

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12)

Beispiel 8

Terkindun« 8 wird entsprechend Beicpi«! 7 al« Dinethylamin, XthylouHln, Anilin, n^staaqrlaain, Xthanolaaln, Methylpvopylamin, Sensylonla und unter Blldtum *·«" «ntepr«eh«idea ttttl-iliit«—lk

B«iüpi«l 9

1 bie 3 -oat·«· BilduB« d*r entapreekeWtem OeS->#lyo«l· uaif«««tst.

10

6 fttUk lllnAriek v«r4*n «1* »l»«r

AIfalfaheu in« |μΜ·μ·β Malskelkan sit «1»·« «ebalt vo» bi· 20 Hum der Ter»ladum« 9 Je 100 WtU Futtemltfelratlea gefüttert, vekei Hur· Vaohetuwerate erklkt wird.

Beispiel 11

6 Stüek ftladviefc «erden Mit eiaer tlfllekMi F««««n»%iea m Alfalfanem and cettakle**K Mfiiskelben al« eine« «ekelt vm eis 20 ViMi de* Terkiadum« < Je 100 WtU F«tte«altt«lre.%lea

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BAD OR)GiNAL

Beispiel 12

6 Stück Rindvieh werden sit einer täglichen Futterrat ion ▼•a Alfalfafe«u und geaahlenen Maiskolfeen «it eine« Gehalt ▼OA 5 fei· 20 Uns·η der Verfeindung 12 je tOO Pfund Futter-BcLtt·! gefüttert, webei ihr· Wachstiaas rate gesteigert wird*

Bei»piel 13
Di· Verbindung

CH₃-O.

CH.

CH-

!I I ³

.C^O-CH-(CH ) 2'

-CHaCH-(CH ) 2 '3

(Verbindung 13)

CHOCH.

wird gealie den Verfahren der Beispiele 1 und 3 uegesetet, ut die entsprechenden GIycole zu erhalten·

Beispiel Ik
Die Verbindung

HO

CH.

-C-O-CH-(CH₂)₃

-CH=CH-

(Verbindung Ik)

CROR

wird gemfcfi dem Verfahren der Beispiele 1 und 3 umgesetzt, um die entsprechenden Glycole au ergeben»

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- 11 -

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Beispiel 15

Verbindung 13 wird gemäß dem Verfahren von Beispiel k umgesetzt, um das entsprechende Epoiid zu ergeben.

Beispiel 16

Verbindung Ik wird gemäß dem Verfahren von Beispiel k umgesetzt, um das entsprechende Epoxid zu ergeben.

Beispiel 17

Verbindung 13 wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 umgesetzt« um das entsprechende Ketoderivat zu ergeben·

Beispiel 18

Verbindung Ik wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 umgesetzt, um das entsprechende Ketoderivat zu ergeben.

Beispiel 19

Die gemäß Beispiel 15 gewonnene Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 8 mit «Ausnahme der Hydrolyse umgesetzt, um das entsprechende Aminoalkoholderivat zu gewinnen.

Beispiel 20

Die gemäß Beispiel 16 gewonnene Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 8 mit Ausnahme der Hydrolyse umgesetzt , um das entsprechende Aminoalkoholderivat zu gewinnen,

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Die folgenden Beispiele betreffen Tierfuttermittelzuaammensetzungen nach der Erfindung, die für die Steigerung der Wachsturnerate und Futterwirkearnkeit bei jungen Tieren bis zu deren Marktgewicht geeignet sind,

Beispiel 21

Jungen Rindern, d.h. einjährigen Kälbern, fortlaufend bis zu einem Alter von ivei Jahren, wurden 5 bis 20 mg je Tag der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung, innig vermischt mit etwa 18 bis 22 Pfund/Kopf je Tag einer vollständigen gekörnten Futterration während etwa 180 Tagen gegeben. Die vollständige gekörnte Futterration besteht außer der Verbindung gemäß Beispiel 2 aus den folgenden Bestandteilen]

Gerste	4o	-43 %
Melasse, getrockneter Rübenbrei	34,5	-37,5£
Alfalfa-Pellets	8,0 %
Talg	2,5 %
Caloiumoarbonat	0,30 %
Harnstoff	0,30 %
Phosphorquelle	0,40 %
SaIx	0,50 %
Melasse	10,00 %
Spurenmineralien	0,5 °h
Vitamin A	2-4 MMIE/Tonne

(Anstelle von Gerste kann beispielsweise auch MiIo oder Mais verwendet werden)·

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Die Verbindung gemäß Beispiel 2 wird mit den obigen Bestand teilen in einem feststehenden Mischer oder in einem Futter» misehlastiragen in den folgenden Mengen in Gramm je Tonne vermischt, um ein geeignetes -vollständiges granuliertes Futtermittel mit einer Dosierung im Bereich τοη 5 bis 90 mg pro Kopf je Tag zu lie fern·

Gramm/Tonne	mg/Kopf/Taft
0,5	5
1,0	10
2,0	20
4,0	40
8,0	80

Diese Gramm-Mengen werden beispielsweise mit 10 Pfund Sojabohnenhülsen vorgemischt, bevor sie mit den anderen Bestandteilen vermengt werden·

Beispiel 22

Jungen Schweinen, d.h» 6 Wochen alten Schweinen, bis etwa 100 Pfund schweren Schweinen, gibt man 5 bis 20 mg/Tag der Verbindung gemäß Beispiel 3, innig vermischt mit etwa 1 1/2

bis 5 1/2 Pfund/Kopf je Tag einer Züchterration, bis sie ein co
ο Gewicht von etwa 100 Pfund erreichen» Wenn das Schwelnegewicht zwischen 90 usiei 125 Pfund, liegt, wird das Futter ge- ^ wechselt, wobei jedes Tier 20 bis 50 mg/Tag der Verbindung N> gemäß Beispiel J₉ innig vermischt mit etwa 5 1/2 bis 10 Pfd/ ^ω Kopf je Tag einer Abschlußration ein alt, bis es Marktgewic^t von etwa 220 Pfund erreicht. Die Züchter- und Abschlußrationen

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enthalten außer der Verbindung gemäß Beispiel 3 die folgenden Bestandteile t

Züchterration	Gemahlener gelber Mais	77 %	%	Abschlußration
Sojabohnenmehl (44 % Protein)	16 %	%	86,7 %
Fleisch- und Knochenstückchen (50 % Protein)	2,5	%	6,5 %
Entwässertes Alfalfamehl (17%)	2,5	%	2,5 %
Mit Dampf behandeltes Knochen mehl	0,5	%	2,5 %
Gemahlener Kalkstein	0,5	0,5 %
Jodhaltiges SaIs	0,5	0,3 %
	0,5 %

Vermischung τοπ Vitamin, Antibioticum und Spurenelementen 0,59» °»5

Die Verbindung gemäß Beispiel 3 wird mit den obigen Bestandteilen in einem Mischer in den folgenden Mengen in mg/Pfd vermischt, um ein geeignetes Futtermittel mit einer Dosierung im Bereich von 6 bis 9 6 mg/Kopf je Tag zu ergeben·

ms/Pfund	ms/Kopf/TaR
2	6
4	12
8	Zk
16	48
32	96

O CO CX)

f- Beispiel

4 bis 10 Monate alte Lämmer mit einem Gewicht von 50 bis 70 Pfund erhalten je 1 bis 15 mg/Tag der Verbindung gemäß

Beispiel 5» innig vermischt mit etwa 3 bis 6 Pfund/Kopf je Tag einer vollständigen Futterration während 30 bis Tagen· Die vollständige Futterration umfaßt außer der Verbindung gemäß Beispiel 5 die folgenden Bestandteile ι

Fein vermahlene Maiskolben 630 Teile Ve ratable ner Maie 6 OG « Entwässert©· Alialfamehl 300 * Getrocknete Melasse 120 ⁿ Sojabohnenmehl (kk % Protein) 300 ^M

Dicalciumphosphat lh ^M

Spurenmineralealz 17 " Vermischung von Vitamin« Mineralien und Antibioticum 19 ^N

Die Verbindung gemä0 Beispiel 5 wird mit den obigen Bestandteilen in einem Mischer in den folgenden Mengen in mg/Pfd vermischt, um ein geeignetes vollständiges Futtermittel mit einer Dosierung im Bereich von 1 bis 15 mg/Kopf je Tag zu ergeben·

me/Pfund	mfi/Kopf/Ta«
0,5	2
1,0	k
1,5	6
2,0	8
2»5 "»	10
3,75	15
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Beispiel 24

Für Brathühnchen, d.h. Hühnchen mit einem Alter τοη 1 Tag bis zu 4 Wochen, wird ein Züchterfutter bereitet, um die Hühnchen während der ersten 4 Wochen damit zu füttern, und sodann wird, ein Abschlußfutter bereitet, um die 4 Wochen alten Hühnchen während der letzten 5 Wochen daralt zu füttern, bis sie ein Marktgewicht τοη 2 1/2 bis 3 Pfd. erreicht haben· Je Pfund Gewichtszunahme fressen die Hühnchen etwa 1,5 Pfd Futter· Während der ersten 4 Wochen tresmmn sie demnach etwa 1,5 Pfund Futter und etwa 5 Pfund Futter während der nächsten 5 Wochen· Während des Verlaufs dieses Fütterungsplanes sollte jeder Vogel eine Gesamtmenge τοη etwa 12 bis 36 mg der Verbindung gemäß Beispiel 7 in dem Züchterfutter und dem Abschlußfutter erhalten, die beide außer der Verbindung gemäß Beispiel 7 die folgenden Bestandteile enthalten!

Gemahlener gelber Mais Sojabohnenmehl (kk % Protein) Fischmehl (60 % Protein) Alfalfamehl

Fleisch- und Knochenstückchen Tierisches Fett
Dicalciumphosphat Jodhaltiges Salz

Vermischung τοη Vitaminen, Spurenmineralien und _Antibiotica

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Züchterfutter	Abs chlußfut t er
1000 Teile	1200 Teile
700 ^H	500 "
100 "	60 »
50 ^H	50 «
0 ^H	30 »
80 "	80 »
35 η	4o »
10 "	mm

10

Claims

Patentansprüche

1. Verbindung der allgemeinen Formel

R-O

worin R ein Wasserstoff «.torn oder eine niedermolekulare gesättigte Alkylgruppe oder niedermolekulare gesättigte azyklische Acylgruppe bedeutet, Z eine der Gruppen ^^:-Ö^ ^CHOH oder X^CHOR bedeutet und X eine der Gruppen

QOO _R2 _R2

I i

/\ I Il

DH-CH-, -CH₀-C-, -C-(

-CH-CH-, -CH₂-C-, -C-CH₂- oder -CH-CH-

2
ist, R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder die

3 3

Gruppe -N(R ) bedeutet und R ein Wasserstoffatom, eine

Alkylgruppe mit etwa 1 bis 15 Kohlenstoffatomen,- eine monocyclisch« Arylgruppe oder Aralkylgruppe mit etwa 1 bis 15

Kohlenstoffatomen ist, wobei wenigstens eine Gruppe R eine

Hydroxylgruppe bedeutet und» wenn X die Gruppe -CO-CH--oder-CHg-CO-bedeutet, R ein Wasserstoffatom ist.

^ 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß _i R ein Wasserstoff atom und Z die Gruppe ^C«0 bedeutet.

^r%° J. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ⁰^ X die Gruppe -CH₂-⁰⁰- oder -CO-CH₂- bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 2» dadurch gekennzeichnet, daß

2 X die Gruppe -CH-CH- und beide Gruppen R Hydroxylgruppen be-

Io »2
R R
deuten»

5· Verbindung nach Anspruch Z, dadurch gekennzeichnet» daß

2 X die Gruppe -CH-CH- und eine der Gruppen R ein Wasserstoff-

•2 «2

atom bedeutet.^{R R}

6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

2 X die Gruppe -CH-CH- und eine der Gruppen R die Gruppe

i² έ²

-N(R^J)₂ bedeutet.

7· Verbindung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß

3
R ein Wasserstoffatoa oder eine Alkylgruppe bedeutet·

8. Tierfuttermittel, gekennzeichnet durch einen Gehelt einer das Wachstum fördernden Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 .

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