DE2059355C - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues, choleretisch. ar.tikonvulsiv
und sedativ wirkendes Arzneimittel.
Natriumdehydrocholat ist ein bekanntes Cholere-
likum.
Hauptziel der Erfindung ist es. ein wirksamere-,
Produkt anzugeben. Dies wird dadurch erreicht. daß man 3'-Tnfluormethyl-l-phenyl-2-methyl-!-propanol
der Formel
CF3
OH
— CH -CH -CH, CH,
durch ein Verfahren herstellt, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man eine 3-Halogen-irifiuormeihylbenzol-Grignard-Verbindung
mit Isobutyraldehyd in an sich bekannter Weise kondensiert und das erhaltene
Produkt hydrolysiert.
Das 3-Trifluormeth\ 1-1-phenyl-2-meth>
1-1-propanol ist eine farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt bei 15 Torr von 112 C, das durch seinen Fluorgehalt,
seinen Hydroxylindex und die Absorptionsbanden im Infrarotbereich der Frequenzen 3485. 1383. 1367.
1327. 1163,1125,799 und 702 cm "' identifiziert werden
kann. In dem folgenden Beispiel sind die angegebenen Teile, wenn nichts anderes angegeben ist. auf das Gewicht
bezogen.
Man löst 100 Teile 3-Brom-trifluormethylbcnzol in
300 Volumteilen trockenem Diäthyläther und gibt 11 Teile Magnesiumspäne zu. Man leitet die Reaktion
ein mit Hilfe von zwei Teilen Äthyljodid. Man hält die Reaktionsmisehung 2 Stunden lang bei der Rückfhßtemperatur.
Dann gibt man innerhalb von 45 Minuten nach und nach 37 Teile Isobutyraldehyd so zu. daß
der Rückfluß aufrechterhalten wird, und man eruiirmt
noch 3'/2 Stunden lang nach Beendigung der Zugabe.
Die ätherische Lösung wird anschließend durch Einführung in eine Mischung aus 850 Teilen Eis und
165 Volumteilen konzentrierte Chlorw^sscrstoffsäure
hydrolysiert. Nach der Abtrennung der Ätherphase, dem Waschen mit Wasser und anschließend mit
entspricht.
Toxikologische und phannakologische Eigenschaften
Die erfinduiiesaemäße Verbindung ist sehr wenig
toxisch bei ihreVoraler Verabreichung an Ratten ,n
e?ner Dosis von 9(Xl mg pro Kilogramm korperge« icht
d« Tieres wurde keine Mortalität estgesrat
Ihre hauptsächliche phannakologische Akuutat
he StinihrercholeretischenWirkung emerS.rKuna.
de durch den choleretischen Aktivitatstest be. ^r
Ratte »ezei«n «erden kann. Diese Technik bestem
dann daß man bei einer vorher anästhesierten R,;:e
& prozentuale Zunahme der Bas.scholerese nach aor
Vcrabrcichunc der /u untersuchenden Produkte;vstimmt
Man\eruendet weibliche Sprague-L)a,.}-RaTtcn
diesen 16 Stunden vor dem Versuch nuci^rn
5nd L· verte.lt sie auf Gruppen zu Mieren N^n -.,■.
, Anästhesie mit L'rethan in einer Dosis von 1 g kg i. p.
und einer Testlaparotomie kathetensiert man ο -η
(iallcnaanü mil einer f-incn PoKath>lenkanule der,;,
freies finde in einen aul 1 10 graduierten 10 ml-.^!i-7vhnder
eintaucht. ,
s ' Die Cholerese wird während eines Beobachtun^-
' Zeitraums bei dem Versuchstier A von 2 Stunuen j.ie
30 Minuten angeregt, dann verabreicht man ,m-Produkt
in drei verschiedenen Dosen, wobei kmo
Dosis 5 Ratten verabreicht wird. Man milil ;.nschließend
während der beider, ersten Stunden (.,·:.-ode
B) dann während der beiden folgenden Stunden (Periode C) alle 30 Minuten die Menge der abgeänderten
Galle. Man stellt pro behandelter Gruppe ν-mi
fünf Tieren den Prozentsatz der Vermehrung odei .:er
Verrinacrune der mittleren Cholerese B und ι im
YWhülmis zu der mittleren Cholerese des Vergleichs Λ
Verhältnis zu der mittlere
LSDie Aktivität des Produkts auf die Cholerese der
Ratte wird ausgedruckt in Prozent der Änderung der mittleren Menge der abgesonderten Galle einerseits
wänrend der auf die Verabreichung folgenden beulen
Stunden < Periode B). andererseits während der darauffolgenden
beiden Stunden (Periode C) im Verhältnis zünder minleren abgesonderten Menge wahrend der
beiden Vergleichsstunden (Periode A). Diese Anderun-Pen
des Gallenflusses im Verhältnis zu der Penode A werden durch die folgenden Formeln ausgedruckt:
Periode B:
B-A
Änderung des Gallenflusses in %: ———— ■ K)O
Periode C:
C-A
Änderung des Gullenflusscs in %: ———- ■ 100
Wenn man die erfindungsgemäße Verbindung Raiten auf oralem Wege verabreicht, so wird dadurch in
dem beschriebenen Test die Cholerese in den folgenden Verhältnissen vermehrt:
Dosen mg Kg
Penode B
Penode C
100
200
400
400
25%
51°o
56%
51°o
56%
0%
11%
19%
11%
19%
Diese choleretische Wirkung liegt deutlich höher als diejenige, die beispielsweise bei Natriumdehydrocholat
festgestellt wurde, das als Vergleichsprodukt herangezogen wurde. In dem gleichen Test erhöht
dieses Produkt den Gallenfluß beispielsweise bei einer Dosis von 400 mg'Tcg in der Periode B nur um 21%
und in der Periode C um 0%.
Darüber hinaus weist das erfindungsgemäße Produkt eine Antikonvulsionswirkung auf. die beispielsweise
durch den Supramaximal-Elektroschock-Test oder durch denjenigen der Konvulsionen gezeigt
werden kann, die durch Pentetrazol hervorgerufen werden.
' Anwendung in der Humantherapie
' Anwendung in der Humantherapie
Das j'-Trifluorrnethyl-l-phenylO-methyl-l-propa-
nol kann in der Humantherapie beispielsweise in Form
von Kapseln, dosiert zu 100 bis 500 mg. als Cholereti-
j kum und Antispasmcdikum verwendet werden, wobei
die übliche Dosis drei bis vier Kapseln pro Tag beträgt.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Trifiuormethyl -1 - phenyl - 2 - methyl - 1 - propanol. dadurch gekennzeichnet, daß mar. eine
3-Halogentrifluormethylbenzol-Grignard-Verbindung
mit Isobutyraldehyd in an sich bekannter Weise kondensiert und das erhaltene Produkt
hydrolysiert.
2. Arzneimittel, das choleretiseh. antikomulsiv
und sedativ wirkt, dadurch gekennzeichnet, daß es aus 3'-Trifluormethyl-1 -phem 1-2-methy 1-1 -propanol
besteht oder diese Verbindung enthält.
und schließlich dem
TrS-S;w1r^S^pt: Der Rückstand
• Ti"-Hlliert und die Fraktion mit einem Siedepunkt
bV![ itTo z-schen 108 und 112'C wird in einer
w hnne rektifiziert, die mit einem kopt mit
VlgrfUS» ΐ Rückfluß versehen ist. Die Fraktion
regulierbarem ^«"5 15Torrvon 112X besteht
mlt e'SfÄmV-Tnfluormethyl-l-phenyl-2-meaus
praktisch runtm. farbiose Fliksiekeit. die
Ää ^Xenöl jedoch mischbar ,st.
der Bruttoformel C11H11F3O
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