DE2059310B2 - diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2059310B2
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Description

Die Erfindung betrifft neue 6«,16a-Dimethylsteroide der Pregnanreihe der allgemeinen Formel I des Anspruchs 1 und Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Als Säurereste R eignen sich Acylreste physiologisch verträglicher Säuren. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Die Säuren können auch ungesättigt, verzweigt,
2r> mehrbasisch oder in üblicher Weise zum Beispiel durch Hydroxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter
in Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpro-
ii pionsäure, ölsäure. Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylamino-, Piperidino- und Morpholinoessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht.
Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate können substituierte Aminoacylate wie Diäthylamino-, Piperidino- und Morpholinoacetate in die Säureadditionssalze und die schwefelsauren und phosphorsauren Ester in die Alkalimetallsalze überführt werden.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen 6«,16<%-Dimethylsteroide der allgemeinen Formel 1, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise an die
to ^'"'-Doppelbindung eines 6«,16«-Dimethylsteroids der allgemeinen Formel Il
CH2OR
-CH3
CH3
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt und C2 *"■ Ci eine Einfach- oder Doppelbindung
darstellt, Halogen, unterchlorige oder unterbromige Säure addiert, die gebildeten 9«-Chlor- oder 9a-Brom-110-hydroxysteroide der Formel I gewünschtenfalls in die entsprechenden 9,110-Epoxyde überführt und anschließend den Epoxydring mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet, eine gegebenenfalls im Ausgangsmaterial vorhandene —C2^=^ Ci-Einfachbindung durch Fermentation mit einem zur ^'-Dehydrierung gebräuchlichen Mikroorganismus dehydriert, eine 1 l/?-Hydroxygruppe gewünschtenfalls zur Oxogruppe oxydiert und eine veresterte 21-Hydroxygruppe gewünschtenfalls verseift und dann gewünschtenfaHs erneut verestert
Für die Anlagerung von Halogen an die 49C')-Doppelbindung stehen eine ganze Reihe Möglichkeiten zur Auswahl. So kann man z. B. Halogene, wie Chlor oder Brom, oder Verbindungen der Hplogene miteinander, wie z. B. Chlormonofluorid oder Brommonochlorid, oder Halogen aus Polyhalogeniden, wie z. B. Kaliumtrijodid oder Jodbenzoldichlorid, direkt an die Doppelbindung anlagern.
Besonders gut gelingt die Halogenaddition, wenn man gleichzeitig ein positives und ein negatives Halogen auf die Δ%* 'I-Steroide einwirken läßt. Als Reagenzien, die positives Halogen enthalten, kommen beispielsweise in Frage: Halogensuccinimide, Halogenacetamide oder die Halogene selbst; als Reagenzien, die negatives Halogen liefern, kommen z. B. Halogenwasserstoffe und Alkalimetallhalogenide, insbesondere Lithiumhalogenide wie z. B. Lithiumchlorid und Lithiumbromid in Frage.
Die Anlagerung von Halogenen an die ^OO-Doppelbindung des Steroids geschieht stets so, daß sich das positiv geladene Halogen an die 9-Stellung und das negativ geladene Halogen an die 11-Stellung des Moleküls anlagen. Das Atomgewicht des Halogens in 9-Stellung kann wegen der bekannten verschiedenen Elektronegativität der Halogene nie kleiner als das des Halogens in 11 -Stellung sein. Die Halogenanlagerung an die 49C '-Doppelbindung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -750C und +5O0C durchgeführt.
Die Anlagerung von unterchloriger oder unterbromiger Säure an die ^"!-Doppelbindung der Verbindungen erfolgt nach den dafür allgemein bekannten Arbeitsmethoden. Eine bevorzugte Methode ist die Behandlung der ^"'-Doppelbindung mit Reagenzien, die in Gegenwart von Wasser und im sauren Reaktionsmilieu im Verlauf der Umsetzung unterchlorige oder unterbromige Säuren freisetzen, also insbesondere mit Halogenkationen bildenden Reagenzien, wie z. B. Dibrommethylhydantoin, N-Halogenacylamide, insbesondere N-Chlor- oder N-Bromacetamid oder N-Halogenacylimide, insbesondere N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid.
Falls die letztlich gewünschten Verfahrensprodukte 9a-Fluorverbindungen sein sollen, wird nach erfolgter Hypohalogenit-Anlagerung an die 9,11-Doppelbindung in ebenfalls bekannter Weise die 9«-Brom-(bzw. Chlor-)110-hydroxy-Gruppierung, z. B. durch Behandlung mit basischen Reagenzien wie NaOH, KOH, K2CO3, Kaliumacetat, Pyridin u. ä. bei vorzugsweise erhöhter Reaktionstemperatur, zum 9,11-Oxidoring geschlossen, der anschließend mittels Fluorwasserstoffsäure in die UjJ-Hydroxy-9«-Fluorgruppierung umgewandelt wird. In gleicher Weise kann man, falls erwünscht, die 9«-Brom-11j9-hydroxysteroide der Formel I in die 9«-Chlor-llß-hvdroxvsteroide überführen.
wenn man den Epoxydring nicht mit Fluorwasserstoff, sondern mit Chlorwasserstoff öffnet
Falls im Ausgangsmaterial eine C2 =■ Ci-Einfachbindung vorhanden ist, ist es erforderlich, diese durch Fermentation mit einem zur /!'-Dehydrierung gebräuchlichen Mikroorganismus zu dehydrieren. Als Mikroorganismus zur Durchführung dieses Verfahrensschrittes eignen sich vorzugsweise Bacillus lentus, insbesondere Bacillus lentus (ATCC 13805) oder Arthrobacter simplex, insbesondere Arthrobacter simplex (ATCC 6946). Die Durchführung der mikrobiologischen Dehydrierung erfolgt nach den bekannten Methoden mittels submerser, aerober Fermentation. Die Umwandlung des als Lösung oder Suspension zugesetzten Substrates wird durch dünnschichtchromatographische Analyse von Probenextrakten verfolgt Nach beendeter Fermentation wird das Verfahrensprodukt mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, aus der Kulturbrühe extrahiert und aus dem Extrakt, zum Beispiel durch Eindampfen und weitere bekannte Aufarbeitungsmethoden wie Umkristallisation und/oder Chromatographie an Silicagel gereinigt.
Zur Herstellung von 11-Keto-Verbindungen der allgemeinen Formel I werden die entsprechenden Π/Ϊ-Hydroxysteroide in an sich bekannter Weise, beispielsweise mittels Chromsäure, oxydiert. Zur Verseifung der 21-Acyloxyverbindungen kann man die bekannten Arbeitsmethoden verwenden, beispielsweise
jo die Verseifung mittels Alkalialkoholaten in Alkohol oder mittels wäßriger Alkalihydroxyd- oder Alkalicarbonatlösung.
Die Veresterung freier 21-Hydroxygruppen erfolgt nach den bekannten Verfahren, beispielsweise durch
J5 Einwirkung von Säureanhydriden oder Säurehalogeniden auf die 21-Hydroxysteroide in Gegenwart basischer Katalysatoren wie Pyridin, Lutidin, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, etc.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il kann man durch Wasserabspaltung aus den bekannten 11«-, oder llj9-Hydroxy-21-acyloxy-6*,16adimethyl-4-pregnadien-3,20-dionen bzw. deren 4'-Verbindungen (deutsches Bundespatent 12 40 860 und deutsche Offenlegungsschrift 1909 152) herstellen. Eine Möglichkeit zur Wasserabspaltung besteht darin, daß man diese ll-Hydroxy-21-acyloxysteroide in an sich bekannter Weise mit einem Säurechlorid wie Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart organischer Basen und Dimethylformamid unter Erhitzen behandelt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 6ac,16<x-Dimethylsteroide der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch eine sehr gute antiphlogistische Wirksamkeit aus. Sie besitzen darüber hinaus noch den Vorteil, daß sie sich, verglichen mit den bekannten Substanzen mit entzündungshemmender Wirkung, durch eine geringe thymolytische Nebenwirkung auszeichnen. Die antiphlogistische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde mittels des üblichen Pfotenödemtestes bestimmt. Für diese Versuche wurden SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g benutzt. Diesen Ratten wurde zur Erzeugung des Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyricum-Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difco) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion wurde das Pfotenvolumen der Ratten gemessen. 24 Stunden nach der Injektion wurde das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend wurden den
Ratten subcutan oder peroral unterschiedliche Mengen der entzündungshemmenden Substanzen verabreicht Nach weiteren 24 Stunden wurde das Pfotenvolumen erneut bestimmt Aus den erhaltenen Ergebnissen wurden die Regressionskurven ermittelt Aus diesen Kurven wurde dann die Dosis (mg pro kg Körpergewicht) ermittelt, bei der eine 5ö%ige Verminderung des Ödems erreicht wurde (ED50- Wert).
Zur Bestimmung des thymolytischen Effekts wurden SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 90 g unter Äthernarkose adrenalektomiert 6 Tiere bildeten jeweils eine Gruppe, die über 3 Tage täglich mit unterschiedlichen Mengen Testsubstanz subcutan oder peroral behandelt wurden. Am vierten Tag wurden die Tiere getötet und die Thymus-Gewichte bestimmt Aus den Thymus-Gewichten wurden die Regressionskurven ermittelt und aus diesen wiederum die Dosis (mg pro kg Körpergewicht) bei der eine Verminderung des Thymusgewichtes um 50% beobachtet wurde (ED50-Wert).
Die nachfolgende Tabelle zeigt am Beispiel des FllJdihddi
yp
gnadien-3,20-dion die überlegene pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten Substanzen im Vergleich zu dem bekannten, handelsüblichen Antiphlogistikum 6«-Fluor-ll|J,21-dihydroxy-16txmethyl-1,4-pregnadien-3^0-dion.
Substanz Ödemtest Thymolysetest
ED50 ED50
S.C. P.O. S.C. P.O.
1,64 5,02 0,28 0,50
0,11 0,087 0,04 0,055
I 60-Fluor-ll/?,
21-dihydroxy-16ffmethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
II 9ff-Fluor-ll/?,
21-diliydroxy-6a,
16ff-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
Wie man aus dieser Tabelle erkennt, ist das 9«-Fluor-11 JS,21 -dihydroxy-θα, 16«-dimethyl-1,4-prgnadien-3,20-dion nach peroraler Verabfolgung etwa 58mal stärker antiphlogistisch wirksam, aber nur etwa 9mal stärker thymolytisch wirksam als das bekannte handelsübliche 6a- Fluor-11 ß,21 -dihydroxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.
Da die neuen Verbindungen sich durch eine starke antiphlogistische Wirksamkeit und eine sehr günstige Dissoziation zwischen erwünschter entzündungshemmender Wirkung und unerwünschte.- thymolytischer Nebenwirkung auszeichnen, sind sie in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln gut geeignet zur Behandlung von z. B.
a) lokal:
Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes curaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus:
b) oral:
akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägsrsubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Salben usw. überführt Die Wirkstoffkonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist von der Applikationsform abhängig.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung
des erfindungsgemäßen Verfahrens:
Beispiel 1
a) 6,5 g 11 K.21 -Dihydroxy-6a,l 6Ä-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 65 ml Dimethylformamid gelöst, mit 13 ml Essigsäureanhydrid und 650 mg Blei(II)-acetat versetzt und zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt
Die Reaktionsmischung wird dann unter Rühren in 300 ml 10%iger Natriumacetatlösung eingetropft, anschließend eine Stunde lang gerührt das ausgefällte Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60° C im Vakuum getrocknet Man erhält 6,5 g lia-Hydroxy^l-acetoxy-ea.löa-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion als Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 164°C, welches nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther 5,1 g Reinprodukt vom Schmelzpunkt 170 bis 1710C ergibt.
b) 5,3 g lla-Hydroxy^l-acetoxy-eoclöa-dimethyll,4-pregnadien-3,20-dion werden in 25 ml trockenem Pyridin gelöst und unter Rühren und Kühlen auf ca. O0C mit 3 ml Methansulfonsäurechlorid tropfenweise versetzt. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei 0°C und weitere 90 Minuten lang bei +10 bis +20°C und tropft sie sodann in eine Mischung von 600 ml Eiswasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure ein. Man rührt das Gemisch eine Stunde lang, saugt das abgeschiedene Produkt ab und trocknet es bei 40°C im Vakuum. Man erhält 6,3 g ll«-Mesyloxy-21-acetoxy-6a,16a-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion als Rohprodukt vom Schmelzpunkt 174 bis 175° C.
c) 6,3 g lla-Mesyloxy-Sl-acetoxy-ea.iea-dimethyll,4-pregnadien-3,20-dion werden in 120 ml Eisessig gelöst, mit 11,5g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren sechs Stunden lang zum Sieden erhitzt. Dann werden im Vakuum bei ca. 60°C Badtemperatur ca. 50 ml Eisessig abdestilliert, der Rückstand
w ifi ca. 600 ml Eiswasser eingetropft und das Gemisch noch eine Stunde gerührt. Man saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht es mit Wasser neutral und trocknet es im Vakuum bei 4O0C. Man erhält 4,9 g 21-Acetoxy-6«,lG«-dimethyl-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion als Rohprodukt vom Schmelzpunkt 158 bis 163° C.
d) 6,2 g 21-Acetoxy-6«,16«-dimethyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion werden in 120 ml reinem Tetrahydrofuran gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre bei ca. 20° C tropfenweise mit 50 ml 1 n-Perchlorsäure versetzt. Anschließend gibt man portionsweise 9,1 g N-Bromsuccinimid zu, rührt die Mischung noch 30 Minuten lang bei 2O0C und versetzt sie dann anteilweise mit einer Lösung von
t>5 8,6 g Natriumsulfit in 1,1 1 Eiswasser. Man rührt das Gemisch noch eine Stunde, saugt das abgeschiedene Produkt ab, versetzt es mit Wasser und löst es in 120 ml Chloroform. Die ChloroformDhase wird
zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann filtriert man die Kohle ab und engt die Chloroformphase im Vakuum bei 300C ein. Der Rückstand wird aus Chloroform-Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 5,8 g 9«-Brom-ll/?-hydroxy-21-acetoxy-6a,16«-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion mit einem Zersetzungspunkt von 163 bis 164° C.
Beispiel 2
a) 5,8g 9<x-Brom-ll/Miydroxy-21-acetoxy-6«,16a-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 10,6 g wasserfreiem Kaliumacetat und 50 ml Äthanol versetzt und in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren 90 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach beendigter Reaktion kühlt man das Gemisch auf Raumtemperatur ab, gießt es in 600 ml Eiswasser und rührt eine Stunde lang. Das ausgeschiedene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend bei 400C im Vakuum getrocknet. Man erhält 4,4 g 21-Acetoxy-9,ll/?-epoxy-6a,16otdimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion als Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 173° C.
b) 4,4 g 21-Acetoxy-9,11/?-epoxy-6«,16«-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden portionsweise unter Rühren in eine auf 2O0C gekühlte Mischung aus 15 ml flüssigem Fluorwasserstoff und 15 ml Dimethylformamid eingetragen. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung 48 Stunden lang bei 0°C und tropft sie dann unter Rühren in ein Gemisch von 600 ml Eiswasser und 60 ml konzentriertem Ammoniak. Man rührt das Gemisch eine Stunde lang, saugt das abgeschiedene Produkt ab, wäscht es mit Wasser neutral und trocknet es bei 400C im Vakuum. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Methylenchlorid-Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 4,5 g 9λ-Fluor- llß-hydroxy-21-acetoxy-6«,16<x-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 213 bis 216° C.
Beispiel 3
2,2 g 9a-Fluor-l l)S-hydroxy-21-acetoxy-6a,16a-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 120 ml wasserfreiem Methanol gelöst, unter Rühren mit 610 mg Natriummethylat versetzt und in einer Stickstoffatmosphäre 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann versetzt man das Gemisch mit 0,6 ml Wasser, rührt weitere fünf Minuten, neutralisiert mit Eisessig und engt es im Vakuum bei 40° C ein. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, die Essigesterphase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 400C eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Aceton-Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 1,6 g 9a-Fluor-l 10,21-dihydroxy-6», 16«-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 214 bis 216° C.
Beispiel 4
g 9«-Fluor-ll^l-dihydroxy-6«,16«-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 2 ml Pyridin und 0,5 ml Capronsäureanhydrid versetzt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mittels Aceton-Hexan-Gradient über eine Kieselgelsäule chromatographiert und man erhält 420 mg 9«-Fluor-l Ij3-hy-
droxy-21 -hexanoyloxy-6«,l 6«-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion als Sirup.
- Beispiel5
0,3 g 9a-Fluor-1 l|3,21-dihydroxy-6a,16«-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 2 ml Pyridin und 0,5 ml Benzoylchlorid versetzt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung des ι« Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 4 beschrieben, erhält man 0,23 g ga-Fluor-ll/Miydroxy^l-benzoyloxy-6«,16a-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion als Sirup.
Beispiel 6
r> 2,2 g 21-Acetoxy-6«.16<x-dimethyl-1.4.9(ll)-pregnatrien-3,20-dion werden mit 60 ml Tetrahydrofuran, 4,5 g N-Chlorsuccinimid und 25 ml ln-Perchlorsäure versetzt und 3,5 Stunden lang bei 300C gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und löst ihn in Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird neutral gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und ergibt 9«-Chlor-l Ij3-hydroxy-21-acetoxy-6«,16«-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Zersetzungspunkt 219bis221°C.
Beispiel 7
1,9 g 9a-Chlor-110-hydroxy-21 -acetoxy-6«,l6«-dijo methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Methanol suspendiert, das Gemisch auf etwa 00C gekühlt, mit einer Lösung von 120 mg Kaliumhydroxyd in 4 ml Methanol versetzt und
10 Minuten lang gerührt. Dann neutralisiert man das J5 Gemisch mit Essigsäure, verdünnt es mit Chloroform.
wäscht die Chloroformphase mit Wasser und dampft sie im Vakuum zum Trocknen ein. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 9-Chlor-
11 ß,21 -dihydroxy-6«,l 6a-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Zersetzungspunkt 232 bis 234°C.
Beispiel 8
800 mg g
l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 8 ml Pyridin gelöst, die Mischung auf -100C gekühlt, tropfenweise mit 0,96 ml Isobuttersäurechlorid versetzt und 60 Stunden lang bei ca. 00C aufbewahrt. Danach gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es im
so Vakuum bei 4O0C. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält das 9*-Chlor-1 1 ßhydroxy-21-isobutyryloxy-6«,16«-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 207 bis 2080C.
Beispiel 9
03 g 21-Acetoxy-6«,16a-dimethyl-l,4,9(l l)-pregnatrien-3,20-dion werden in 20 ml Eisessig gelöst, mit 2 g Lithiumchlorid versetzt und auf etwa 0° C gekühlt Dann gibt man zu dieser Mischung eine Lösung von 198 mg N-Chlorsuccinimid und 52 mg Chlorwasserstoff in 0,5 ml Tetrahydrofuran und rührt 4,5 Stunden lang bei Raumtemperatur. Anschließend wird das Produkt mit Eiswasser ausgefällt, abgesaugt und in Methylenchlorid gelöst Die Methylenchloridphase wird mit Wasser neutral gewaschen, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Äther-Pentan umkristallisiert Man erhält das
l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 180 bis 1810C.
Beispiel 10
mg ga.ll^-Dichlor^i-acetoxy-ea.iea-dimethyll,4-pregnadien-3,20-dion werden, wie in Beispiel 7 beschrieben, verseift. Man erhält das 9*,1lß-Dichlor-21 hydroxy-6«,16a-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Zersetzungspunkt 205° C.
Beispiel 11
a) Eine Mischung aus 5,6 g U/J-Hydroxy^l-acetoxy-6«,16«-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion, 28 ml Dimethylformamid, 5,5 ml Pyridin und 2,6 ml Methansulfonsäurechlorid wird 80 Minuten lang unter Stickstoff auf dem Dampfbad gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch in Wasser eingegossen, das ausgefällte Produkt abgesaugt und mittels Aceton-Hexan-Gradient über einer Kieselgelsäule Chromatographien.
Man erhält 3,1 g 21-Acetoxy-6<x,16a-dimethyl-4,9(1 l)-pregnadien-3,20-dion, welches in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst wird. Zu dieser Lösung tropft man bei Raumtemperatur 25 ml ln-Perchlorsäure und setzt anschließend 4,55 g N-Bromsuccinimid zu. Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt, dann in eine Lösung von 4,3 g Natriumsulfit und 500 ml Eiswasser eingegossen und eine weitere Stunde lang gerührt. Das abgeschiedene Produkt wird abgesaugt und bei 300C im Vakuum getrocknet.
Man erhält 3,0 g 9«-Brom-110-hydroxy-21-acetoxy-6ix.l6«-dimethyl-4-pregnen-3.20-dion, welches man in 25 ml Äthanol suspendiert und mit 5 g wasserfreiem Kaliumacetat versetzt. Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren 1,5 Stunden lang zum Sieden, läßt sie erkalten und gießt sie in 300 ml Eiswasser. Man rührt das Gemisch eine Stunde lang, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es bei 400C im Vakuum.
Das erhaltene 21-Acetoxy-9,110-epoxy-6a,16«-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion (2,2 g) wird portionsweise in eine auf -200C gekühlte Mischung von 7,5 ml flüssigem Fluorwasserstoff und 15 ml Dimethylformamid eingetragen. Das Gemisch wird zwei Tage lang bei 0°C gerührt und anschließend in eine Lösung von 30 ml konzentriertem Ammoniak in Eiswasser eingetragen. Man saugt das abgeschiedene Produkt ab, wäscht es mit Wasser, kristallisiert das erhaltene Rohprodukt aus Methylenchlorid-Diisopropyläther um und erhält 2,1 g 9«-Fluor-l 1/3-hydroxy-21 -acetoxy-ΟΛ,16<x-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 198 bis 2000C. b) Ein 2 1-Erlenmeyerkolben — mit 500 ml sterilem, wäßrigen Medium, enthaltend 1,5% Pepton, 1,2% Cornsteep liquor, 0,2% MgSO4, gefüllt — wird mit einer Lyophilkultur von Bacillus lentus (ATCC 13 805) beimpft und 48 Stunden lang bei 3O0C mit 145 U/Min, geschüttelt.
ι« Mit 250 ml dieser Bakteriensuspension wird ein 20 ml Glasfermenter — beschickt mit 14,751 sterilisierter Nährlösung bestehend aus 0,1% Hefeextrakt, 0,5% Cornsteep liquor und 0,005% Stärkezucker inokuliert und 24 h bei 29° C mit einer
π Belüftung von 151 Luft/Min, und einer Rührgeschwindigkeit von 220 U/Min, germiniert. Aus dieser Vorfermentation werden 0,51 in einen 20 1 Glasfermenter überführt, der mit 81 sterilisierten Mediums gleicher Zusammensetzung beschickt ist. Zur Hauptfermentation werden die gleichen technischen Bedingungen wie bei der Vorfermentation angewendet. Nach 6 h Anwachsphase werden 2 g 9-Fluor-ll^-hydroxy-21-acetoxy-6«,16«-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion in 40 ml Dimethylformamid zugegeben und fermentiert Nach etwa 24 h wird die Kulturbrühe zunächst mit 41 und weitere zweimal mit je 31 Methylisobutylketon ausgerührt. Die vereinigten Extrakte werden in einem Umlaufverdampfer im Vakuum bei 30 bis 35°C konzen-
ju triert und im Rotationsverdampfer bei maximal 400C Badtemperatur im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig kaltem Hexan von Antischaummittel Hexan freigewaschen und aus Essigester umkristallisiert.
y, Man erhält das 9<%-Fluor-l 10,21 -dihydroxy-6a,16«- dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 213 bis 215-C.
Beispiel 12
200 mg 9«-Fluor-ll/Miydroxy-21-acetoxy-6«,16a-dimethy!-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 12 m! 96%igem Aceton gelöst, mit 137 mg N-Bromacetamid versetzt und 3,5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann gießt man die Reaktionsmischung in 60 ml Wasser und extrahiert sie mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Man kristallisiert das erhaltene Rohprodukt mehrfach aus Essigester-Diisopropyläther um und erhält das 9a-Fluor-21-acetoxy-6<x,16oc-dimethyl-l,4-pregnadien-3,ll,20-trion vom Schmelzpunkt 202 bis 204° C.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 6«,i6a-Diniethylsteroide der allgemeinen Formel I
CH2OR
C = O
-CH3
(D
CH3
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, X ein Halogenatom und Y eine /3-HaIogenmethylengruppe, deren Halogenatom ein gleichgroßes oder kleineres Atomgewicht als X besitzt, eine /?-Hydroxymethylengruppe oder eine Carbonylgruppe bedeuten.
2. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung von 6«,16«-Dimethylsteroiden der allgemeinen Formel I
CH2OR
C = O
-CH,
(I)
CH3
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, X ein Halogenatom und Y eine 0-Halogenmethylengruppe, deren Halogenatom ein gleichgroßes oder kleineres Atomgewicht als X besitzt, eine 0-Hydroxymethylengruppe oder eine Carbonylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise an die ^"'-Doppelbindung eines 6«,16«-Dimethylsteroids der allgemeinen Formel Il
-CH3
(H)
CH3
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt und -C2^Ci- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, Halogen, unterchlorige oder unterbromige Säure addiert, die gebildeten 9oc-Chlor- oder 9λ-Brom-11 ^-hydroxysteroide der Formel I gewünschtenfalls in die entsprechenden 9,1 l/?-Epoxyde überführt und anschließend den Epoxydring mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet, eine gegebenenfalls im Ausgangsmaterial vorhandene -C2 -Ci—Einfachbindung durch Fermentation mit einem zur Δ '-Dehydrierung gebräuchlichen Mikroorganismus dehydriert, eine 1 Ij3-Hydroxygruppe gewünschtenfalls zur Oxogruppe oxydiert und eine veresterte 21-Hydroxygruppe gewünschtenfalls verseift und dann gewünschtenfalls erneut verestert
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