SU440831A1

SU440831A1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6а, 16а-ДИ- МЕТИЛСТЕРОИДОВ1Предлагаетс способ получени новых соединений— 6а, 16а-диметилстероидов, представл ющих собой 9а-галоид-'11р-оксипроиз- водные или 9а-галоид-11-кетопроизводные этого р да стероидов, обладающие высокой физиологической активностью.Известен способ получени галоидгидринов стероидов путем воздействи бромноватистой или хлорноватистой кислотой в присутствии источника катионов брома или хлора, например N-бромацетамида, на А^<"'-стероид. Применив известный снособ к соответствующим Д9

Info

Publication number: SU440831A1
Application number: SU1722723A
Authority: SU
Inventors: Клаус Кизлих; Ульрих Керб; Клаус Менгель; Амадео Доменико
Original assignee: Иностранцы Клаус Кизлих, Ульрих Керб, Клаус Менгель , Амадео Доменико; Иностранна фирма
Publication date: 1974-08-25

Description

осуществл ют известными приемами. Предпочтительно обрабатывать A i-ДБОЙную св зь стероида реагентом, который в присутствии воды в кислой реакционной среде в ходе реакции обмена высвобождает хлорноватистую или бромноватистую кислоту. Наиболее подход щими реагентами дл данной цели вл ютс такие, которые образуют галоген-катионы , например дибромметилгидантоин, Nгалогенациламид , особенно N-хлор- или Nбромацетамид , или N-галогенацилимид, особ ипо N-бромид или N-хлорид нтарной кислоты .

Дл получени 11-кетосоединений общей формулы 1 соответствующие 11р-оксистероиды окисл ют известным образом, например с помощью хромовой кислоты. Омыление 21-ацилоксисоединений можно проводить известными приемами, например алкогол том щелочного металла, растворенного в спирте, или водным раствором гидрата окиси щелочного металла или карбоната щелочного металла.

Этерификацию свободной 21-оксигруппы ведут известным способом, например действием ангидрида кислоты или галоидангидрида кислоты на 31-оксистероид в присутствии основного катализатора, такого как пиридин, лутидин , водный раствор двууглекислого натри .

Исходные соединени общей формулы 2 можно получать путем отщеплени воды от известных Па- или 11;р-окси-21-ацилокси-6а, 16а-диметил-4-прегнадиен-3,20-дионов или их А -соединений.

Пример 1.

А. 6,5 г На, 21-диокси-ба, 16а-диметил-1,4прегнадиен-3 ,20-диона раствор ют в 65 мл диметилформамида, смешивают с 13 мл ангидрида уксусной кислоты и 650 мг ацетата свинца {II) и перемешивают 2 час при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь прибавл ют по капл м при перемешивании к 300 мл 10%-ного раствора ацетата натри , перемешивают 1 час, отсасывают выделившийс в виде осадка продукт, промывают его водой и высушивают в вакууме при 60°С.

Получают 6,5 г 11сс-окси-21-ацетокси-6а, 16сс-диметил-1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде сырого (по степени чистоты) продукта, т. пл. 160-164°С, в результате перекристаллизации из диизопропилового эфира выдел ют 5,1 г чистого продукта, т. пл. 170-171°С.

Б. 5,3 г 11а-окси-21-ацетокси-6а, 16:а-диметил-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона раствор ют в 25 мл сухого пиридина и при перемешивании и охлаждении примерно до 0°С смешивают с 3 мл хлорида метансульфокислоты, добавл емого по капл м. Продолжают перемешивание реакционной смеси 30 мин при 0°С, дополнительно 90 мин при 10-20°С и прибавл ют по капл м смесь 600 мл лед ной воды и 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Перемешивают полученную смесь 1 час, отсасывают выделившийс продукт и высушивают его в вакууме при 40°С.

Получают 6,3 г 11а-мезилокси-21-ацетокси6а , 16а-диметил-1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде сырого (по чистоте) продукта, т. пл. 174-175°С.

5 В. 6,3 г 11а-мезилокси-21-ацетокси-6а, 16адиметил-1 ,4-прегнадиен-3,20 - диона раствор ют в 120 мл лед ной уксусной кислоты, смешивают с 11,5 г безводного уксуснокислого натри и нагревают в атмосфере азота при

0 перемешивании 6 час при температуре кипени . Затем отгон ют в вакууме около 50 мл лед ной уксусной кислоты при температуре бани около 60°С, остаток добавл ют по капл м примерно к 600 мл лед ной воды и смесь

5 перемешивают еще 1 час. Отсасывают продукт , выпавший в виде осадка, промывают его водой до нейтральной среды и высушивают в вакууме при 40°С. Получают 4,9 г 21-ацетокси-6а, 16а-диметил-1,4,9 (11)-пре0 гнатриен-3,20-диона в виде сырого продукта, т. пл. 153-163°С.

Г. 6,2 г 21-ацетокси-6а, 16а-диметил1 ,4,9 (11) -прегнатриен-3,20-диона раствор ют в 120 мл чистого тетрагидрофурана и в ат5 мо сфере азота при температуре около 20°С смешивают с 50 мл 1 н. раствора хлорной кислоты. Затем добавл ют отдельными порци ми 9,1 г N-имида бром нтарной кислоты, перемешивают смесь дополнительно 30 мин

0 при 20°С и смешивают затем по част м с раствором 8,6 г сульфата натри в 1,1 л лед ной уксусной кислоты. Перемешивают смесь 1 час, отсасывают выделившийс продукт, смешивают его с водой и раствор ют в

5 мл хлороформа. Хлороформную фазу дважды промывают водой, высушивают над сернокислым натрием и перемешивают с активированным углем при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем уголь отфильтровывают и упаривают хлороформную фазу в вакууме при 30°С. Остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа с диизопропиловым эфиром и получают 5,8 г 9а-бром-11рокси-21-ацетокси-6а , 16а-диметил-1,4-прегна5 диен-3,20-диона, имеющего температуру разложени 163-164°С.

Пример 2. 2,2 г 21-ацетокси-6а, 16а-диметил-1 ,4,9 (11) -прегнатриен-3,20-диона смешивают с 60 мл тетрагидрофурана, 4,5 г N0 имида хлор нтарной кислоты и 25 мл 1 н. раствора хлорной кислоты и выдерживают 3,6 час при 30°С. Затем выливают реакционную смесь в лед ную воду, отсасывают выпавший осадок и раствор ют его в метиленхло5 риде. Полученный раствор промывают до нейтральной реакции и упариваю г в вакууме досуха . Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном и получают 9а- хлор11|3-окСИ-21-ацетокси-6а , 6сх-диметил-1,4-пре0 гнадиен-3,20-дион, имеющий температуру разложени 219-22 ГС.

Пример 3. 1,9 г 9а-хлор-11р-окси-21ацетокси-ба , 1 ба-диметил-1,4-прегнадиен-3,20она суспендируют в 20 мл метиленхлорида и

5 20 мл метанола, смесь охлаждают примерно

до 0°С, смешивают с раствором 120 мг гидрата окиси кали в 4 мл метанола и перемешивают 10 мин. Массу затем нейтрализуют уксусной кислотой, разбавл ют хлороформом, промывают хлороформную фазу водой и упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном и получают 9-хлор-11|р-21-диокси-ба, 16а-диметил-;1 ,4-прегнадиен-:3,20-дион, имеющий температуру разложени 232-234°С.

Пример 4. 800 мг 9а-хлор-111р-21-диокси6а , 16а-диметил - 1,4-прегнадиен-3,2{)-диона раствор ют в 8 мл пиридина, охлаждают смесь до -10°С, смешивают по капл м с 0,96 мл хлорангидрида изомасл ной кислоты

и выдерживают 60 час при температуре око-ло 0°С. Зате.м выливают реакционную массу в лед ную воду, отсасывают выпавший продукт , промывают его водой и высушивают в вакууме при 40°С. Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном и получают 9а-хлор-11р-окси21-изобутирилокси - 6а, 16а-диметил-1,4-прегнадиен-3 ,20-дион, т. пл. 207-209°С.

Предмет изобретени

1. Способ получени производных 6а, 1ба, 15 диметилстероидов общей формулы 1

где R означает атом водорода или ацильную грулпу; X - атом хлора или брома;

где R имеет указанное значение, подвергают воздействию хлорноватистой или бромноватистой кислоты, образующийс 9а-хлор- или 9а-бром-1 lip-оксистероид формулы 1 или выдел ют, или 11р-оксигруппу окис--СН .

л ют до оксогруппы, этерифицированную 21-оксигруппу при желании омыл ют и после этого при необходимости вновь этерифицируют , после чего выдел ют известными приемами. Y - оксиметиленова или карбонильна группа, что 6а, отличающийс тем, чти и 16а-диметилстероид общей формулы